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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 38/ //(A61K 38/ A61K 31:0) 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud:..93 k 4 Título: Composición que contiene L-carnitina o acil-l-carnitina en combinación con un inhibidor de ACE para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. kprioridad: IT RM k Titular/es: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Viale Shakespeare, Roma, IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Cavazza, Claudio k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composición que contiene L-carnitina o acil L- carnitina en combinación con un inhibidor ACE para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para administrar oralmente, parenteralmente, rectalmente o transdermicamente, adecuadas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, las cuales comprenden como ingredientes activos, la L-carnitina, una acil L- carnitina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y un activador del ACE. Losanterioresusosterapéuticos de la L-carnitina son ya conocidos. Por ejemplo, la L-carnitina ha sido usada en el campo cardiovascular en el tratamiento de la isquemia miocárdica aguda y crónica, angina pectoris, arritmias cardíacas e insuficiencia cardíaca. En nefrología, la L-carnitina se ha administrado a pacientes urémicos crónicos que están sometidos a un tratamiento regular de hemodiálisis con el propósito de contrarrestar la astenia muscular y el ataque de calambres musculares. Otros usos terapéuticos son el restablecimiento del ratio HDL/LDL+VLDL al valor normal y en la nutrición parenteral. El uso de la L-carnitina para el tratamiento de ciertas miopatías y distrofias musculares es también conocido. Los inhibidores del ACE forman una clase de medicamentos que han sido recientemente introducidos y son capaces de evitar la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, con el consiguiente efecto anti-hipertensivo. Los inhibidores típicos del ACE incluyen: el captocril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril, zofenopril, pivopril, rentiapril, quinapril, indolapril, spirapril, pentopril, benazeprilo, libenzapril, cilazapril, delapril y perindopril. Las principales indicaciones para las que se utilizan los inhibidores del ACE, son la hipertensión esencial y la hipertensión renovascular. Recientemente se han propuesto preparaciones de una combinación de inhibidores del ACE con varios tipos de otros medicamentos, para el tratamiento de diversas condiciones patológicas. Ejemplos de dichas preparaciones de combinaciones y las indicaciones terapéuticas correspondientes figuran en la tabla 1. TABLA 1 Preparaciones de combinaciones conocidas de inhibidores del ACE con otros medicamentos Medicamentos Indicaciones Referencia Captopril +diltiazem hipertensión USA Inhibidores del ACE pérdida de EP antagonistas del funciones calcio cogniscivas, Alzheimer, demencia senil Inhibidores del ACE disfunción EP trombolíticos postisquémica miocárdica Inhibidor del ACE + depresión US litio (Continuación) Medicamentos Indicaciones Referencia Inhibidores del ACE + adicción a EP antagonistas del calcio medicamentos Inhibidores del ACE + supresión del EP antagonistas del calcio apetito Inhibidor del ACE + cardiopatías WO 90/44 flosequinam infarto de miocardio Las combinaciones que figuran en la tabla, particularmente si se emplean en el campo cardiovascular, no parece que vayan a ser plenamente satisfactorias pues es previsible que la mayor actividadterapéutica vaya acompañada por lo menos de la suma de efectos secundarios de los propios inhibidores del ACE por un lado y los efectos secundarios de los medicamentos combinados con ellos, por el otro lado. En particular, en el caso de las composiciones que contienen antagonistas del calcio, son de esperar los efectos secundarios producidos por una vasodilatación periférica excesiva con los consiguientes efectos reflejos taquicárdicos. Con respecto al empleo de las acil carnitinas en combinación con otros medicamentos, la patente USA describe unas combinaciones de acil carnitinas (en las cuales el grupo acilo puede ser el grupo acilo saturado de 2 a átomos de carbono, acilo de 2 a átomos de carbono con 1-6 dobles enlaces, hidroxiacilo de 2 a átomos de carbono con 1-3 grupos hidroxilo, cetoacilo de 4 a átomos de carbono, hidroxiacilo insaturado de a átomos de carbonoocarbalcoxiacilodeaátomos de carbono) y sus sales farmacologicamente aceptables en combinación con varias clases de medicamentos tales como antibióticos de beta-lactamasa, antibióticos aminoglicosídicos, agentes antivíricos, aminoácidos, agentes relajantes de la musculatura de fibra lisa, polipéptidos, agentes antiinflamatorios y diuréticos. El único ejemplo suministrado en la patente US-A de combinación entre una acil carnitina y un medicamento con acción cardiovascular antihipertensiva es una combinación de cloruro de palmitoil carnitina y metil dopa. El efecto previsible en la patente US- A consiste en una mejor absorción gastrointestinal (inducida por la presencia de la acil carnitina) de un medicamento que se absorbe pobremente cuando se administra por si mismo por una ruta oral o rectal. Está claro que aquí nohay una correlación entre el empleo de las acil carnitinas descritas en la patente USA n y lo que constituye el objeto de la presente invención. Así por lo tanto, permanece la necesidad de composiciones farmacéuticas de utilidad para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. En consecuencia, es un objeto de la presente invención el proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Otro objeto de la presente invención es el de proporcionar composiciones farmacéuticas que posean una baja tendencia a causar efectos secundarios. 2

3 3 ES T3 4 Estos y otros objetos, que serán evidentes en el transcurso de la siguiente descripción detallada, han sido alcanzados por el descubrimiento del inventor de que la combinación de (a) L-carnitina, una acil-carnitina, o una sal farmacologicamente aceptable de las mismas con (b) un inhibidor del ACE, posee unas ventajas importantes sobre los medicamentos anteriormente disponibles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como la isquemia, infarto, angina, hipertensión, e insuficiencia cardíaca congestiva. Así, en una primera versión, la presente invención proporciona unas composiciones farmacéuticas que comprenden (a) L-carnitina, una acil L-carnitina, o un sal farmacologicamente aceptable de la misma, y (b) un inhibidor del ACE como ingredientes activos, y un soporte o excipiente farmacologicamente aceptable. Estas composiciones son adecuadas para la administración oral, parenteral, rectal o tópica (transdérmica). Las acil L-carnitinas de utilidad para las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención son aquellas en las que el grupo acilo es un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a6átomos de carbono. Particularmente preferidos son el acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo L-carnitinas. Las sales famacéuticamente aceptables de la L-carnitina incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables que se preparan por adición de un ácido a la L-carnitina, y que no causan un aumento de los indeseables efectos tóxicos o secundarios. La formación de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables es bien conocida en la tecnología farmacéutica. Ejemplos de sales adecuadas incluyen el cloruro, bromuro, oretato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato, fumarato ácido, lactato, maleato, maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, glucosa, fosfato, tartrato y sales ácidas de tartrato. Otras sales adecuadamente aceptables que no son tóxicas y proporcionan resultados substancialmente similares a la administración de L-carnitina y las sales farmacéuticas mencionadas más arriba, serán fácilmente evidentes a un experto en la especialidad, y se consideran equivalentes a las sales mencionadas más arriba. Para una mayor simplicidad y claridad, a partir de ahora nos referiremos solamente a la L- carnitina, entendiéndose sin embargo que todo aquello que se describa en conexión con la L-carnitina, es igualmente aplicable a la acil L-carnitina identificada más arriba y también a las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los inhibidores adecuados del ACE incluyen el captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril, zofenopril, pivopril, rentiapril, quinapril, indolapril, spirapril, pentopril, benazeprilo, libenzapril, cilazapril, delapril y perindopril. Las composiciones de la invención adecuadas, contienen del 1 al 90 % en peso, de preferencia del 2 al 7 % en peso, basado sobre el peso total de la composición, de un inhibidor del ACE y del 1 al 90 % en peso, de preferencia del 2 al 7 % en peso, basado en el peso total de la composición, de L-carnitina. Las formas de la unidad de dosificación contienen de preferencia de 0, g a2gdel-carnitina,mientrasquelacantidadde inhibidor del ACE depende de las características de este componente. Por ejemplo, con referencia específica a los inhibidores del ACE ya aprobados para el uso clínico, el ramipril puede estar presente en cantidades de 1 a mg, el enapril de a 0 mg, el captopril de a 0 mg, y el lisinopril de a 0 mg. La composición de la presente invención puede encontrarse también en forma de unidades de dosificación separadas para emplear simultánea, separada o secuencialmente. En particular, se prefieren las composiciones que comprenden aproximadamente 1 g de L- carnitina y de a mg de lisinopril, para la administración una vez al día. Empleando otros inhibidores del ACE con diferentes características farmacológicas (como p. ej. el captopril), las composiciones de la invención se administrarán de preferencia dos o más veces al día, hasta una dosificación diaria de 2-3 g de L-carnitina y -0 mg de inhibidor del ACE. Las formas adecuadas de administración incluyen las cápsulas, comprimidos, jarabes, gránulos, ampollas o viales, supositorios o soluciones acuosas o oleosas. Las composiciones de la invención pueden prepararse empleando procesos y excipientes convencionales tales como los descritos en el Remington s Pharmaceutical Sciences Handbook ( Manual de Ciencias Farmacéuticas Remington ), Mack Pub. Co., Nueva York, USA, XVIII Ed., Como se ha mencionado más arriba, los trastornos cardiovasculares que pueden ser tratados mediante el presente método incluyen la isquemia, infarto, angina, hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. La presente composición puede emplearse mediante administración por vía oral, parenteral, rectal o transdérmica. La administración oral es la obviamente más preferida para patologías crónicas, mientras que la ruta parenteral puede ser preferida para patologías agudas, por ejemplo en el caso de un infarto. Aunque los márgenes exactos de dosificación de (a) L-carnitina, acil L-carnitina, o la sal farmacológicamente aceptable de las mismas y (b) el inhibidor del ACE, variarán de acuerdo con la condición exacta a tratar y el estado del paciente a tratar, típicamente, la composición comprenderá de0,a3g,depreferencia1a2g,delcarnitina (o una cantidad equimolecular de acil L-carnitina o de la sal de la misma) diariamente, y de 1 a 00 mg, de preferencia de a 0 mg del inhibidor del ACE, diariamente. Como se ha descrito más arriba, el margen de dosificación del inhibidor del ACE puede ajustarse en base a la exacta identidad del inhibidor del ACE. Ejemplos A continuación se exponen los resultados de ciertas pruebas clínicas que demuestran las ventajas obtenidas por la presente invención: Pruebas clínicas 2 pacientes aquejados de insuficiencia cardíaca congestiva como resultado de patologías coronarias o de isquemia del miocardio, que ya habían sido tratados sin una respuesta terapéutica apreciable con diuréticos y un inhibidor del ACE (captocril) durante períodos mayores de días, 3

4 ES T3 6 se trataron con lisinopril (4 mg) y L-carnitina (1 g) durante 1 días. Al final del tratamiento, 23 pacientes tenían un perfil hemodinámico claramente mejor, caracterizado por una reducción de la resistencia vascular sistémica, un aumento de la contractilidad y gasto cardíaco no acompañado por un aumento de la frecuencia cardíaca, y una reducción de la presión venosa. Solamente dos pacientes no mostraron una mejora significativa pero los datos preliminares indicaron que la extensión del período de tratamiento hubiera producido efectos beneficiosos incluso en estos pacientes sin respuesta. En ninguno de los pacientes se apreciaron efectos tóxicos o efectos secundarios que pudieran atribuirse al tratamiento farmacológico. Los resultados expuestos más arriba muestran claramente que la L-carnitina es capaz de contribuir marcadamente al tratamiento con inhibidores del ACE de pacientes sin respuesta, sin necesidad de aumentar la dosificación. Composiciones Los siguientes ejemplos ilustran algunas composiciones típicas de la presente invención. Ejemplo 1: Comprimidos Lisinopril : mg L-carnitina : 0 mg Celulosa microcristalina : mg Estearato de magnesio : mg Lactosa : 0 mg 1 2 Ejemplo 2: Ejemplo 3: Ejemplo 4: Cápsulas Analapril : mg L-carnitina : 70 mg Lactosa : mg Cápsulas Captopril : 0 mg L-carnitina : 00 mg Lactosa : 00 mg Comprimidos Ramipril : 0 mg L-carnitina : mg Almidón : mg Gelatina : mg Celulosa microcristalina : mg Estearato de magnesio : mg Obviamente son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención, a la vista de las enseñanzas anteriores

5 7 ES T3 8 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que consta de: (a) L-carnitina, una acil L-carnitina (en donde el grupo acilo es un grupo alcanoilo lineal oramificado,de2-8átomos de carbono), o una sal farmacologicamente aceptable de las mismas; (b) un inhibidor del ACE; y (c) un excipiente farmacologicamente aceptable. 2. La composición de la reivindicación 1, en la cual dicho grupo acilo es un grupo alcanoilo de 2-6 átomos de carbono. 3. La composición de la reivindicación 1, en la cual dicho grupo acilo se selecciona del grupo formado por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo. 4. La composición de la reivindicación 1, en 1 2 la cual dicho inhibidor del ACE se selecciona del grupo formado por captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril, zofenopril, pivopril, rentiapril, quinapril, indolapril, spirapril, pentopril, benazepril, libenzapril, cilazapril, delapril y perindopril.. La composición de la reivindicación 1, la cual consta en la forma de la unidad de dosificación de: (a) de 0, a 2 g de L-carnitina o una cantidad equimolar de acil L-carnitina o de la sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y (b) de 1 a 0 mg del inhibidor de ACE. 6. La composición de la reivindicación 1, la cual está en una forma adecuada para la administración oral, parenteral, rectal o transdérmica. 7. El empleo de la L-carnitina y una acil L-carnitina en donde el grupo acilo es un alcanoilo lineal o ramificado de 2-8, de preferencia 2-6, átomos de carbono o una sal farmacologicamente aceptable de las mismas, en combinación con un inhibidor del ACE para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cardiovasculares NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.