BECLOMETASONA (DCI) / FORMOTEROL (DCI) Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO

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1 BECLOMETASONA (DCI) / FORMOTEROL (DCI) Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: abril Nueva asociación Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Foster (Chiesi España S.A.) Formodual (Pfizer S.A) Presentación: inhalador presurizado con solución de partículas extrafinas (técnica Modulite ). 100/6 mcg/pulsación, aerosol 120 pulsaciones Fecha autorización (procedimiento): mayo 2007 (reconocimiento mutuo) Fecha comercialización: junio 2008 Grupo Terapéutico: R03AK. Adrenérgicos y otros fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Coste tratamiento/día comparativo Principios activos ( a )...Coste diario en euros Beclometasona / formoterol 1,72 ( b ) Beclometasona + formoterol.1,36 Fluticasona / salmeterol.1,96 Budesonida / formoterol 2,14 ( a ) Preparados para inhalación ( b ) DDD= 4 UD (WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology) Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax

2 Resumen - La combinación de beclometasona dipropionato/ formoterol fumarato en inhalación con la técnica Modulite (BDP-HFA/FF), ha sido autorizada para el tratamiento del asma en determinados casos. - Eventualmente, esta formulación le confiere al medicamento mayor biodisponibilidad y facilita su penetración en los bronquiolos. No obstante, la significación clínica de este hecho no ha sido establecida hasta el momento. - Se dispone de algunos ensayos clínicos a corto plazo, en los quela asociación BDP-HFA/FF no ha mostrado diferencias significativas -en cuanto a eficacia, seguridad o pauta- frente a otras asociaciones de glucocorticoides y β2-agonistas (inhalados), previamente disponibles, con los que se ha comparado. No se dispone de información sobre su eficacia y seguridad a largo plazo. - El ajuste de la dosis de BDP-HFA/FF podría presentar ciertos inconvenientes, cuando se cambie el tratamiento con beclometasona en monoterapia, o al contrario. La beclometasona no se encuentra disponible en España con la técnica Modulite, por lo que, además tener en cuenta la equivalencia de dosis en ambos preparados, habría que modificar la técnica de inhalación. - A la vista de las evidencias disponibles, podría concluirse la no pertinencia de la combinación BDP/FF-HFA en las indicaciones autorizadas en España, por lo cual, su comercialización no presenta ventajas significativas frente a otras asociaciones previamente disponibles para el tratamiento del asma de las que se dispone de mayor experiencia clínica. Indicaciones Tratamiento habitual del asma en: - pacientes mal controlados con corticoesteroides inhalados (administrado como tratamiento de fondo) y agonistas β2 de acción corta administrados "a demanda". - pacientes bien controlados con corticoesteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada (1,2). No está indicado en el tratamiento inicial del asma, ya que previamente, la dosis de los dos componentes debe individualizarse y ajustarse a cada paciente. Tampoco debe utilizarse como medicación de rescate en los ataques agudos de asma, para tratar los síntomas o como tratamiento del broncoespasmo (1,2). Posología / Administración La formulación de beclometasona dipropionato / formoterol fumarato se presenta como una solución de partículas extrafinas en forma de inhalador presurizado de dosis medidas (técnica Modulite ), con hidrofluoroalcano 134a como propelente (BDP-HFA/FF). Eventualmente, esta formulación confiere al medicamento mayor biodisponibilidad y facilita su penetración en los bronquiolos (1,2). La dosis recomendada en adultos a partir de los 18 años es de 1 2 inhalaciones de BDP- HFA/FF (100/6 mcg), dos veces al día; siendo la dosis diaria máxima de 4 inhalaciones al día. La dosis utilizada en los ensayos clínicos realizados con el medicamento ha sido de dos inhalaciones dos veces al día. La asociación BDP-HFA/FF no debe utilizarse con cámara de inhalación (1,2). Se recomienda realizar una evaluación periódica de los pacientes tratados con BDP- HFA/FF para comprobar que la dosis administrada sea la óptima y ésta sólo debe modificarse por prescripción médica. La dosis debe ajustarse a la mínima necesaria para mantener un control eficaz de los síntomas; y cuando dicho control se mantenga con la

3 dosis mínima recomendada, podría valorarse el paso a un corticoesteroide inhalado en monoterapia (1,2). Las características de la formulación de beclometasona con la técnica Modulite (BDP- HFA), permiten alcanzar en las vías pulmonares concentraciones superiores a las obtenidas con la beclometasona clorofluorocarbono tradicional (BDP-CFC); lo que hace que 100 mcg de BDP-HFA sean equivalentes a 250 mcg de BDP-CFC (1,2). Este hecho debe ser tenido en cuenta cuando se considere pasar de un tratamiento con beclometasona en monoterapia a uno con BDP/FF-HFA o al contrario, ya que en España sólo está comercializada la BDP-CFC en cartucho presurizado y no se dispone de BDP-HFA en monoterapia (3). Mecanismo de acción Cada uno de los fármacos de la asociación BDP-HFA/FF presenta un mecanismo de acción diferente y actúa sobre distintos aspectos del proceso inflamatorio: la beclometasona presenta actividad antiinflamatoria e inmunosupresora y, administrada por vía inhalatoria, actúa localmente y provoca una reducción de la inflamación y de la hiperreactividad bronquial; mientras que el formoterol, agonista selectivo β2- adrenérgico, relaja el músculo liso bronquial en pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias. Este efecto broncodilatador tiene un inicio de acción rápido (1 3 minutos tras la inhalación) y se mantiene hasta 12 horas después de la inhalación de una sola dosis (1,2). Farmacocinética Beclometasona: el profármaco inhalado es absorbido rápidamente por los pulmones, si bien previamente, se produce una amplia conversión al metabolito activo beclometasona-17-monopropionato por acción de las enzimas esterasas que se encuentran en la mayoría de los tejidos. La biodisponibilidad absoluta tras la inhalación es de aproximadamente 2% y 62% de la dosis nominal, para dipropionato de beclometasona inalterado y beclometasona-17-monopropionato, respectivamente. Al aumentar la dosis inhalada, se produce un aumento aproximadamente lineal en la exposición sistémica. La vía preferente de eliminación es por excreción fecal, siendo insignificante la excreción renal. Las semividas de eliminación final son 0,5 h y 2,7 h para el dipropionato de beclometasona y el metabolito activo, respectivamente (1,2). Formoterol: se absorbe de forma rápida y lineal, alcanzando la concentración máxima a los 5 minutos de la inhalación. Se metaboliza en el hígado por glucuronidación directa, seguida por O-desmetilación mediada por los isoenzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9 del citocromo P-450. El formoterol no inhibe las enzimas CYP450 a concentraciones terapéuticas. La semivida de eliminación establecida después de la administración oral es de 2 3 horas, excretándose en la orina (principalmente en forma de metabolitos) un 67% de una dosis oral de formoterol (1,2). Alternativas terapéuticas Los objetivos del tratamiento farmacológico del asma son: el control de la sintomatología (incluidos los síntomas nocturnos y los del asma inducida por el ejercicio), la prevención de las crisis y la mejora de la función pulmonar; utilizando la mínima medicación efectiva y ocasionando los menores efectos adversos posibles (4-6). Se recomienda un tratamiento escalonado, con la adición progresiva de medicamentos, que debe establecerse en función de la gravedad. Iniciándose en el escalón que se

4 considere más apropiado para cada paciente y pasando al siguiente cuando se el control sea inadecuado, o retrocediendo al anterior, cuando se alcance un control de forma estable (al menos 6-12 semanas) (4-6). Diversas revisiones y guías de práctica clínica recomiendan que, en aquellos pacientes con asma moderada, en los que los síntomas persistan tras recibir tratamiento con una dosis estándar de un corticoesteroide inhalado, la adición de un β2 agonista de acción prolongada inhalado, puede mejorar el control del asma nocturno, los síntomas, la función pulmonar y las agudizaciones de la enfermedad (4-7). La utilización de combinaciones a dosis fijas de estos medicamentos no se recomienda como terapia inicial, aunque podrían ser útiles en pacientes con asma estable, siempre que el inhalador combinado se ajuste a las necesidades de dosificación de cada medicamento (4,5,7,8). Los posibles inconvenientes asociados al uso de de estas combinaciones radican en la dificultad y nula flexibilidad para ajustar la dosificación, lo que puede resultar especialmente complicado al pasar de un escalón de tratamiento a otro, o al considerar la supresión de alguno de los medicamentos; existiendo el riesgo de que los pacientes reciban más medicación de la estrictamente necesaria (4,5,7,8). Previamente a la autorización de la asociación BDP-HFA/FF, en España se encontraban disponibles otras combinaciones de corticoesteroides con β2-agonistas a dosis fijas, en forma de inhaladores presurizados o polvo seco, como: salmeterol/fluticasona y budesonida/formoterol (3). Comparadores: beclometasona + formoterol (en preparados diferentes); salmeterol/fluticasona; budesonida/formoterol. Eficacia En un estudio realizado utilizando radiomarcadores, se observó que los depósitos de BDP- HFA en las vías aéreas pulmonares eran mayores que los obtenidos con la BDP-CFC (55-60% con BDP-HFA frente a 4-7% con BDP-CFC) (9). Otro estudio posterior presentó resultados similares (10). Teóricamente, la mayor cantidad de beclometasona depositada en los pulmones con la formulación BDP-HFA permitiría reducir la cantidad administrada, obteniendo una eficacia similar (11). Sin embargo, la significación clínica de este hecho no ha sido establecida. Con la asociación de BDP-HFA/FF, se han llevado a cabo tres ensayos clínicos controlados a doble ciego: - En el primero de ellos (12), de 12 semanas de duración y realizado en pacientes con asma moderada-grave, se evaluó la no inferioridad de la administración de BDP-HFA (400 mcg) /FF (24 mcg) frente a la asociación budesonida (800 mcg) / FF (24 mcg) en dispositivo de polvo seco Turbuhaler (BUD/FF). La variable principal de eficacia fue la variación en el flujo espiratorio máximo (PEF) matutino, no observándose diferencias significativas al final del estudio: 0,49 L/min; IC 95% -11,97:12,95; tampoco se apreciaron diferencias significativas para el resto de las variables secundarias analizadas. - Un segundo ensayo clínico (13) evaluó la no inferioridad de la asociación de BDP-HFA (400 mcg)/ff (24 mcg) frente a la asociación de fluticasona propionato (500 mcg) / salmeterol xinafoato (100 mcg) presurizado (FP/S). La duración del estudio y la variable principal fueron las mismas que en el ensayo clínico anterior. La diferencia de las medias

5 entre los dos grupos al final del estudio fue de 3,32 L/min (IC 95% -17,9:11,3), alcanzándose los criterios de no inferioridad. En este estudio, tampoco se observaron diferencias en las variables de medida secundarias, exceptuando la capacidad vital forzada (FVC) (p =0,04). - El tercer ensayo (14) aleatorizado fue diseñado con tres brazos. En uno de ellos se evaluó la no inferioridad de la asociación de BDP-HFA (400 mcg)/ff (24 mcg) en combinación a dosis fija, frente a BDP-CFC (1000 mcg) presurizado + FF 24 mcg en capsula de inhalación Aerolizer administrados por separado. En el otro grupo se evaluó la nueva asociación frente a BDP-CFC; realizando un análisis de superioridad de BDP-HFA (400 mcg) / FF (24 mcg) en cominación a dosis fija, frente al tratamiento con BDP-CFC (1000 mcg). Respecto al análisis de no inferioridad, se demostró que no había diferencias entre ambos tratamientos (medias de PEF matutino: 7,3; IC95% -6,29:20,82). En cuanto a la comparación de superioridad de BDP-HFA/FF frente a BDP-CFC, se observó un PEF matutino significativamente más favorable para BDP-HFA/FF, con una diferencia de medias de 30,3 (IC95% 16,22:44,23), igual que con el valor del volumen espiratorio forzado (FEV), que presentó una diferencia de medias de 0,11 (IC95% 0,02: 0,21). Los porcentajes de días y/o noches y/o días completos libres de síntomas, y el de los días con control del asma, fueron significativamente mayores para la combinación a dosis fija respecto a la administración de dos inhaladores por separado (p<0.05) o beclometasona en monoterapia (p<0.01). Un análisis post-hoc confirmó un porcentaje significativamente mayor de días con asma controlada en el grupo tratado con la combinación a dosis fija respecto a la administración de monofármacos por separado (p<0.005) o la monoterapia (p<0.0001). En resumen, la combinación a dosis fija presentaría ciertas ventajas respecto a la administración de monofármacos (BDP-CFC y beclometasona sola), pero no frente a otras combinaciones a dosis fijas (fluticasona / salmeterol, budesonida / formoterol), ni frente a la administración de los dos inhaladores por separado. Los ensayos publicados concluyen que, tanto la eficacia como la tolerabilidad, fueron similares a otras asociaciones. Seguridad En los ensayos clínicos llevados a cabo con la asociación BDP-HFA/FF se registraron los efectos adversos durante todo el periodo de estudio. También se realizó una monitorización de la frecuencia cardiaca y la presión arterial y, al término de los ensayos, se midió el intervalo QT (1,2). No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el número de pacientes que refirieron efectos adversos, ni en el número de abandonos por este motivo. Las reacciones adversas asociadas a BDP-HFA/FF son semejantes a las observadas con cada uno de sus componentes por separado. De las reacciones adversas observadas, se atribuyen a formoterol: hipopotasemia, cefalea, temblores, palpitaciones, tos, espasmos musculares y prolongación del intervalo QTc. Mientras que las habitualmente asociadas a la administración de beclometasona son: infecciones fúngicas orales, candidiasis oral, disfonía e irritación de garganta (1,2). Los corticoesteroides inhalados pueden producir efectos sistémicos sobre todo si se administran a dosis altas (> 1000 mcg/día de BDP-CFC) y durante periodos de tiempo prolongados. Entre los efectos sistémicos, se pueden incluir: supresión de la función

6 suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma. También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como: exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo. Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, podría aparecer broncoespasmo paradójico, con aumento de las sibilancias y disnea inmediatamente después de la inhalación (1,2). Ya se ha señalado que, eventualmente, la inhalación del medicamento con la técnica Modulite conllevaría una mejor distribución y penetración del mismo en las vías aéreas pulmonares; sin embargo, la corta duración de los estudios realizados no permite saber si con el tratamiento continuado, a largo plazo, este hecho podría condicionar que se alcanzasen mayores concentración sistémicas del corticoesteroide (11). Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales No se dispone de experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de BDP-HFA/FF en los mismos. Tampoco se dispone de información sobre su uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se considera necesario ajustar la dosis en ancianos. Su uso está contraindicado en caso de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco (1,2). Debido a los efectos estimulantes sobre el corazón de los agonistas ß2-adrenérgicos, BDP- HFA/FF debe utilizarse con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave, especialmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, vasculopatías oclusivas, especialmente arterioesclerosis, hipertensión arterial y aneurisma (1,2). También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc (>0,44 segundos) conocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos; toda vez que el propio formoterol, puede inducir la prolongación del mismo (1,2). La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia, por lo que se requiere precaución en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada (1,2). Interacciones Aunque los niveles plasmáticos alcanzados con los corticoesteroides inhalados son muy bajos, no se pueden descartar posibles interacciones con fármacos inhibidores del enzima CYP3A4. El efecto del formoterol puede disminuir por el uso concomitante de betabloqueantes (incluidos los colirios) (1,2). El tratamiento concomitante con quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, antihistamínicos, inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos puede prolongar el intervalo QTc y aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. La L-dopa, la L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardiaca a los fármacos β 2 -agonistas. La administración simultánea de inhibidores de la MAO, incluidos los agentes con propiedades similares como la furazolidona y la procarbazina, puede provocar reacciones de hipertensión (1,2). Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que sean anestesiados con hidrocarburos halogenados. El tratamiento concomitante con derivados de xantina, esteroides o diuréticos

7 puede potenciar un posible efecto hipopotasémico de los β2-agonistas, lo cual podría aumentar el riesgo de arritmias en pacientes tratados con glucósidos digitálicos. Por su contenido en etanol, existe riesgo potencial de interacción en pacientes especialmente sensibles que tomen disulfiram o metronidazol (1,2). Análisis comparativo Eficacia. La asociación BDP-HFA/FF ha demostrado ser no inferior a las asociaciones con las que se ha comparado: salmeterol/fluticasona y budesonida/formoterol. También ha mostrado la no inferioridad frente a la administración de cada componente por separado en dos inhaladores, con técnicas inhalatorias distintas. Conclusión: eficacia similar a otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2- agonistas de acción prolongada. Seguridad. No se han observado diferencias en la frecuencia de los efectos adversos descritos, ni en el número de abandonos como consecuencia de éstas, en relación a sus comparadores. Conclusión: seguridad similar a la de otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2-agonistas de acción prolongada. Pauta. En los ensayos clínicos realizados la nueva asociación se admnistró con dos inhalaciones dos veces al día, aunque la dosis recomendada en la ficha técnica es de una o dos inhalaciones dos veces al día. Con la pauta empleada en los estudios llevados a cabo, no se observaron diferencias en cuanto a comodidad posológica frente a las asociaciones con las que se comparó. Conclusión: similar a otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2-agonistas de acción prolongada. Coste. Ligeramente inferior al de otras asociaciones de glucocorticoides inhalados y β2- agonistas de acción prolongada. Lugar en terapéutica En los ensayos clínicos comparativos realizados, la asociación BDP-HFA/FF no ha mostrado diferencias significativas en relación a su eficacia, seguridad o pauta, frente a otras asociaciones de glucocorticoides y β2-agonistas (inhalados) previamente disponibles en España. Si bien, al ser los ensayos disponibles de corta duración (3-6 meses), se precisa disponer de información sobre su eficacia y seguridad a largo plazo. Al tratarse de dos fármacos previamente disponibles en monoterapia, se considera procedente analizar la pertinencia de la combinación de ambos a dosis fija, para poder establecer su lugar en la terapéutica del asma frente a otras alternativas previamente disponibles. En principio, se ha postulado que el menor tamaño de las partículas liberadas de la formulación con la técnica Modulite, conllevaría una mejor distribución y penetración del medicamento en las vías aéreas pequeñas. Sin embargo, la significación clínica de este hecho debería confirmarse con estudios específicamente diseñados, toda vez que la corta duración de los estudios realizados hasta el momento, no permite saber si a largo lazo, se podría llegar a alcanzar una concentración sistémica superior del medicamento. También se necesitaría más información sobre el manejo del dispositivo de

8 administración de la cominación BDP-HFA/FF, especialmente en relación a la adherencia de los pacientes al tratamiento. Por otra parte, cabe señalar que en España no se encuentra disponible la beclometasona en monoterapia con la técnica Modulite, lo cual supondría un inconveniente en caso de pasar dentro del tratamiento escalonado del asma- de beclometasona en monoterapia a la combinación BDP-HFA/FF o al contrario; ya que requeriría, no sólo ajustar la dosis de budesonida teniendo en cuenta la equivalencia en ambos preparados, sino modificar la técnica inhalatoria. A la vista de las evidencias disponibles y, aunque su coste es ligeramente inferior al de otras asociaciones de corticoesteroides inhalados con β 2 -agonistas, podría concluirse que la nueva combinación a dosis fijas BDP/FF-HFA no sería pertinente en la indicación autorizada en España; y por tanto, no supondría un avance terapéutico frente a otras alternativas terapéuticas previamente disponibles para el tratamiento del asma. BIBLIOGRAFÍA 1.- Ficha Técnica de Foster (Lab. Chiesi España S.A.). Abril, Ficha Técnica de Formodual (Lab. Pfizer S.A.). Abril, BOT Plus - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2010 mayo. 4.- Guia de Práctica Clínica sobre Asma. Osakidetza / Servicio Vasco de Salud. Disponible en URL: [consultado ] 5.- Global Strategy for Asthma Management and preventionn. National Institutes of Health. National Herat, lung and Blood Institut. Revised Disponible en URL: [consultado ] 6.- GEMA Guía española para el manejo del asma (GEMA). Madrid: Área de Asma de SEPAR, Appropiate use of inhaled corticosteroids and long-acting beta 2 agonists in asthma and COPD. NPS Prescribing Practice R 2008; (42). 8.- Inhaled corticosteroids and long-acting beta 2 agonists in asthma and COPD. NPS Newsletter 2008; (58). 9.- Leach CL et al. Improved airway targeting with the CFC-free HFA-beclomethasone metered dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur Respir J 1998; 12: Leach CL et al. Lung Deposition of Hydrofluoroalkane-134a Beclomethasone Is Greater Than That of Chlorofluorocarbon Fluticasone and Chlorofluorocarbon Beclomethasone. Chest 2002; 122:

9 11.- Bousquet J et al. Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/formoterol fixed combination. Clin Pharmacokinet 2009; 00 (0): Papi A et al. Beclomethasone/formoterol versus Budosenide/Formoterol combination therapy in asthma. Eur Respir 2007; 29: Papi A et al. Beclomethasone/formoterol vers Fluticasone/salmeterol inhaled in moderate to severe asthma. Allergy 2007; 62: Huchon G et al. Lung function and asthma control with beclomethasone and formoterol in a single inhaler. Respir Med 2009; 106: (*)CALIFICACIÓN No valorable: información insuficiente No supone un avance terapéutico Aporta en situaciones concretas Modesta mejora terapéutica Importante mejora terapéutica DEFINICIÓN La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

10 Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos V 2070, Granada España Telf , Fax INFORME DE BECLOMETASONA/FORMOTEROL (inhalador): TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Referencia (Autor, publicación) Tipo de estudio y objetivo Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) Pauta de tratamiento Variables de medida (endpoint) Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Papi A et al. Eur Respir 2007; 29: EC multicéntrico, doble ciego, dos grupos paralelos. Se aleatorizaron 219 pacientes Objetivo: Evaluar la no inferioridad de BDP-HFA/FF en relación a BUD/FF Periodo de preinclusión: 2 semanas Duración: 12 semanas Criterios inclusión: años Asma moderada grave - FEV 1 entre 50-80% Tratados con una dosis 1000 mcg de BUD o equivalente y seguían sintomáticos Criterios de exclusión: EPOC; fumadores o exfumadores (>10 paquetes año); exacerbaciones graves o infecciones sintomáticas en las 8 semanas anteriores; más de 3 ciclos de tratamiento con corticoides orales u hospitalización en los 6 n= 109 BDP-HFA/FF (200mcg/12mcg) dos veces al día n= 110 BUD/FF (400mcg/12 mcg) dos veces al día Salbutamol como medicación de rescate en ambos grupos Abandonos: BDP-HMA/FF (n=6) BUD/FF (n=13) Variable principal: Pre-dosis PEF matutino en las dos últimas semanas de tto. Límite de no inferioridad prefijado: 20 L/min Variables secundarias: Cambios observados a las 12 semanas en relación al basal en la población por ITT BDP/FF (L/min) BUD/FF (L/min) Dif de medias IC 95% (L/min) Total: 4 puntos 338,3 337,8 0,49 L/min -11,9 : 12,9 Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 El límite inferior de unilateralidad del IC del Pérdidas: 1 97,5% predeterminado fue de 11,9 L/min Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1 BDP/FF BUD/FF - PEF (L/min) 56,04 (72,9) 53,16 (77,3) 0,806 - FEV 1 (L) 0,28 (0,47) 0,33 (0,44) 0,354 - FVC (L) 0,26 (0,52) 0,21 (0,52) 0,557 P (entre grupos a las 12 semanas)

11 Papi A et al. Allergy 2007; 62: EC multicéntrico, doble ciego, dos grupos paralelos. Se aleatorizaron 228 pacientes Evaluar la no inferioridad de BDP-HFA/FF en relación a FP/S Periodo de preinclusión: 2 semanas Duración: 12 meses anteriores; tratamiento con beta-2- agonistas de acción prolongada, anticolinérgicos o antihistamínicos en las dos semanas previas, o corticoides intranasales o tópicos, antileucotrienos, o cambios en la dosis de corticoides inhalados en las cuatro semanas previas; los pacientes que en el periodo de preinclusión sufrieron alguna exacerbación y aquellos que con la dosis de 1000 mcg de BUD mejoraban el PEF>15% Criterios inclusión: años Asma moderada grave - FEV 1 entre 50-80% Tratados con una dosis 1000 mcg de BUD o equivalente y seguían sintomáticos Criterios de exclusión: EPOC; fumadores o exfumadores (>10 paquetes año); exacerbaciones graves o infecciones sintomáticas en las 8 semanas anteriores; más de 3 ciclos de tratamiento con n= 115 BDP-HFA /FF (200mcg/12mcg) dos veces al dia n= 113 FP/S (250mcg/50mcg) dos veces al dia Se dieron dos inhaladores para garantizar el doble ciego Variable principal: Pre- dosis PEF matutino en las dos últimas semanas de tto. Lmite de no inferioridad prefijado: 20 L/min Variables secundarias: Cambios observados a las 12 semanas en relación al basal en la población por ITT Síntomas: Los dos grupos disminuyeron los síntomas diurnos y nocturnos desde el inicio en relación al final. El valor ( Diurnos: - 0,93 (0,78) BDP/FF vs 0,86 (0,86) BUD/FF Nocturnos: -0,73(0,75) BDP/FF vs 0,66 (0,84) BUD/FF El uso de salbutamol disminuyó en los dos grupos no observándose diferencias significativas entre ambos Tolerabilidad: No se observaron diferencias significativas en el número de efectos adversos ni en la tasa de abandonos. Ninguno de los grupos mostró alteraciones del ECG o de la prolongación del intervalo QT BDP/FF (L/min) FP/S (L/min) Dif de medias IC 95% (L/min) 329,6 330,0-3,32 L/min -17,9 : 11,3 El límite inferior de unilateralidad del IC del 97,5% predeterminado fue de 17,92 L/min BDP-HFA/FF FP/S P (entre grupos) Salbutamol como medicación de - PEF (L/min) 48,91 (56,1) 52,76 (65,9) 0,654 Total: 4 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 0 Ciego apropiado: 1

12 semanas corticoides orales u hospitalización en los 6 meses anteriores; tratamiento con beta-2- agonistas de acción prolongada, anticolinérgicos o antihistamínicos en las dos semanas previas o corticoides intranasales o tópicos, antileucotrienos, o cambios en la dosis de corticoides inhalados en las cuatro semanas previas; los pacientes que en el periodo de preinclusión sufrieron alguna exacerbación y aquellos que con la dosis de 1000 mcg de BUD mejoraban el PEF> 15% rescate en ambos grupos Abandonos: BDP-HMA/FF (n=1) FP/S (n=2) (matutino) - PEF (L/min) (vespertino) - FEV 1 (L) 47,13 (57,8) 47,17 (63,2) 0,928 0,43 (0,48) 0,36 (0,38) 0,295 - FVC (L) 0,46 (0,51) 0,34 (0,44) 0,040 BDP-HMA/FF FP/S P (entre grupos Síntomas basal final basal final diurnos 1,71 0,57 1,80 0,55 0,382 (0,56) (0,70) (0,65) (0,70) nocturnos 1,21 0,44 1,20 0,48 0,834 (0,68) (0,64) (0,76) (0,63) Días sin síntomas (%) 0,25 (1,88) 55,52 (38,89) 0,84 (6,55) 54,25 (38,35) 0,706 Tolerabilidad: No se observaron diferencias significativas en el número de efectos adversos ni en la tasa de abandonos. Ninguno de los grupos mostró alteraciones del ECG o de la prolongación del intervalo QT Huchon G et al. Resp Med 2009; 106: EC multicéntrico, doble ciego, tres grupos paralelos. Se aleatorizaron 645 pacients Evaluar la no inferioridad de BDP-HFA/F en relación a BDP- CFC + FF polvo seco (por separado) Criterios inclusión: años Asma moderada grave - FEV 1 entre 40-80% del valor esperado Pacientes tratados con mcg de BDP- CFC o su equivalente solo o asociado a un beta-2- agonista de acción prolongada durante dos meses como mínimo Utilización diaria de salbutamol n = 212 BDP-HMA /FF (200mcg/12mcg) dos veces al dia n = 220 BDP-CFC + FF (500mcg+12mcg) dos veces al día n = 213 BDP-CFC (500mcg) dos veces al día Analisis de no inferioridad en la población por intención de tratar Variable principal: PEF matutino 1 Variable secundaria: - FEV 1 (L) 2 BDP-HFA /F Media ± (DE) 339,6 (5,099) 2,24 (0,036) BDP-CFC +FF 332,7 (5,005) 2,22 (0,035) Media ± EEM de la difer. IC 95% de la difer. 7,3 (6,891) -6,29 : 20,82 0,016 (0,047) -0,08 : 0,109 Total: 5 puntos Aleatorización: 1 Doble Ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1

13 Evaluar la superioridad de BDP-HFA/FF en relación a BDP- CFC Habían presentado síntomas en más de tres ocasiones la semana anterior de entrar en el estudio Criterios de exclusión: Fumadores o ex fumadores (> 20 cigarrillos día) durante 10 años Cada participante recibió tres inhaladores para mantener el ciego Abandonos: BDP-HMA /FF (n= 13) BDP-CFC + FF (n= 16) BDP-CFC (n=20) Analisis de superioridad en la población por intención de tratar Variable principal: PEF matutino 1 Variable secundaria: - FEV 1 (L) 2 BDP-HFA /FF Media ± (DE) 339,6 (5,099) 2,24 (0,036) BDP-CFC +FF 309,41 (5,386) 2,13 (0,036) Media ± EEM de la difer. 30,2 (7,120) 0,11 (0,048) IC 95% de la difer. 16,22: 44,23 0,02 : 0,021 El resto de variables secundarias medidas por el paciente y en la visita clínica (PEF matutino y nocturno; FEV 1 ; FVC) se incluyen en un anexo en la web de forma descriptiva y sin un análisis estadístico. Control del asma: En los días libres de síntomas tanto diurnos como nocturnos no hubo diferencias al final del tratamiento en relación al basal con la BDP-CFC. En cambio aumentaron en los otros dos grupos, en un análisis post-hoc Exacerbaciones: Se redujeron significativamente con BDP-HFA/FF en relación a BDP-CFC pero no frente a los dos componentes por separado, en un análisis post-hoc. Problemas metodológicos: El análisis estadístico no se ha realizado ajustado por las múltiples comparaciones efectuadas. BDP-HFA/FF: Asociación a dosis fijas de beclometasona dipropionato / formoterol fumarato (técnica inhalatoria Modulite ); BUD/FF: Asociación a dosis fija de budesonida / formoterol (técnica inhalatoria Turbuhaler ); FP/S: Asociación a dosis fija de fluticasona propionato / salmeterol (cartucho presurizado Seretide ); BDP-CFC: beclometasona tradicional (cartucho presurizado); FF: formoterol fumarato (Aerolizer ); PEF: flujo espiratorio máximo ( 1 PEF matutino antes de administrar la dosis medido en la consulta. El límite de no inferioridad prefijado es de -20 ml/l); FEV: volumen espiratorio forzado ( 2 FEV 1 (L) medido en la consulta. Límite de no inferioridad prefijado: -0,200 ml/l); FVC: capacidad vital forzada. (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3