DENGUE. Una amenaza reemergente. Bqca. Mariana Marzello Bqco. Leonardo Papantoniou Bqca. Natalia Prieto

Transcripción

1 DENGUE Una amenaza reemergente Bqca. Mariana Marzello Bqco. Leonardo Papantoniou Bqca. Natalia Prieto

2 ANTECEDENTES Dinastía Chin ( DC): veneno acúatico 1789: Breackbone fever 1827: Ki denga pepo ( Tipo de espasmo doloroso producido por espíritus malignos ) (Swahili)

3 Infección viral aguda DENGUE Transmisión: picadura de hembra de Aedes aegypti fundamentalmente 50 millones de casos Crecimiento exponencial: PRIORIDAD en Salud Pública Impacto comparable a malaria, TBC, enf infantiles, hepatitis, ITS incluyendo HIV No hay vacuna disponible ANUALMENTE Más de 100 países endémicos millones viven en zona endémica casos DHF muertes El arbovirus más importante para el hombre

4 AR ARTHROPOD THROPOD BO VIRUS VIRUS TRANSMITIDO POR ARTROPODOS BORN CONCEPTO EPIDEMIOLÓGICO, NO TAXONÓMICO

5 TAXONOMÍA Familia Flaviviridae, género Flavivirus : envueltos ARN sc (+) DEN-1 al DEN-4: serotipos / especies Inmunidad homotípica duradera. Heterotípica transitoria Reacciones cruzadas Heterogeneidad genética: genotipos

6 PARTÍCULA VIRAL

7 GENOMA Funciones básicas de las principales proteínas virales C Empaquetamiento vrna prm Prevención fusión prematura E Unión a receptor, fusión NS3 Serín proteasa NS5 ARN polimerasa ARN dependiente

8 TARGET in vivo: ESTIRPE MONOCÍTICO MACROFÁGICA ALTA y BAJA afinidad Heparán sulfato Hsp 70 CD 14 DC - SIGN RECEPTORES Humano Otros primates

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13 H + H + H + H +

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19 Genoma ARN sc (+). Función: ARNm

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22 Genoma ARN sc (+). Función: GENOMA Intermediaria ARN sc (-)

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34 PERÍODO GONADOTRÓFICO d 2 5 d 2 3 d 8 12 d

35 CICLO DE TRANSMISIÓN

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53 CICLO DE TRANSMISIÓN EPIDEMIA: Intervalo d entre casos

54 TRANSMISIÓN NO DE PERSONA A PERSONA HUMANO NO VECTORIAL VECTORIAL CICLO MONO MOSQ. MONO (reservorio zoonótico) Vertical Transp. médula MOSQUITO CICLO HUMANO MOSQ. HUMANO PICADURA DE IND. VIRÉMICO Pinchazos TRANSOVÁRICA RICA Salpicaduras en (Persistencia viral) mucosas

55 VECTOR FUNDAMENTAL: Aedes aegypti

56 PORQUÉ ES UN BUEN VECTOR? Susceptible Diurno No molesto (zumbido & picadura) Más de una extracción / ciclo gonadotrópico Inquieto Convivencia con humanos Ambientes domiciliarios / peridomiciliarios Sangre humana Lugares oscuros Recipientes artificiales con agua limpia (ovipostura)

57 EXISTEN OTROS VECTORES? Rol en brotes: ausencia de Aedes aegypti en la zona Importancia secundaria A. polynesiensis A. scutellaris A. niveus A. furcifer A. albifasciatus A. mediovittatus A. albopictus

58 Aedes albopictus Más agresivo Sangre de mamíferos Competente para 22 arbovirus y Dirofilaria immitis Domiciliario y extradomiciliario Indígeno SE Asia, Océano Índico, Pacífico occidental. TRANSMITE DENGUE Rural: mantenimiento Brotes en ciudades (2rio) Expansión a Europa y América: NO TRANSMITE DENGUE Reemplazando a A. aegypti RIESGO DE REINTRODUCCIÓN DE FIEBRE AMARILLA al ciclo urbano

59 EL VEREDICTO 10?

60 MOSQUITO FACTORES QUE MODIFICAN LA TRANSMISIÓN HUMANO VIRÉMICO FACTORES MODIFICADORES

61 BIOLÓGICOS FACTORES QUE MODIFICAN LA TRANSMISIÓN CULTURALES

62 COMPORTAMIENTO ENDEMOEPIDÉMICO MICO

63 TºC TPO. INC. DUR. HUMEDAD & PRECIPITACIONES EXTRÍNSECA PER.GONADOTRÓFICO días 6,1 días 28 11,8 días 3,5 días TEMPERATURA FACTORES BIOLÓGICOS 32 8,4 días 3,4 días VIREMIA SOBREVIDA INCUBACIÓN EXTRÍNSECA Tº INTRODUCCIÓN DE SEROTIPOS INMUNIDAD DE MASAS PERÍODO GONADOTRÓFICO

64 FACTORES CULTURALES VIAJES URBANIZACIÓN DESCONTROLADA GRANDES AGLOMERACIONES TIPOS DE VIVIENDA PROGRAMAS DE CONTROL ABANDONADOS O INADECUADOS DETERIORO DE SALUD PÚBLICA

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66 ESCENARIOS S. XVII med. XX Med. XX - hoy Epidemias esporádicas DF Transporte marítimo Ciudades portuarias Gran incremento de población + F. culturales Gran circulación de serotipos Aparición & expansión DHF Incremento de incidencia y severidad de brotes DHF: pediatría vs adultos

67 ESCENARIOS

68 CRECIMIENTO EXPONENCIAL

69 STATUS AL 2006 Áreas infestadas con Aedes aegypti Áreas infestadas con Aedes aegypti y actividad epidémica de DEN

70 VOLVERÉ Y SERÉ MILLONES 1930s : Casos DF/DHF 2001: > Casos DF/DHF PAHO/WHO 2002

71 1995 DHF: PANORAMA Países: 60 Casos EN AMÉRICA Países: >125,000 Casos

72 PANORAMA EN ARGENTINA : No transmisión indígena 1998 hoy: Gran riesgo NOA & NEA (Bolivia, Paraguay) NOA: DEN-1, DEN-2 & DEN-3. Zona endémica. NO DHF NEA: Casos importados y autóctonos; ausencia de brotes importantes Capital Federal y Conurbano: bajo riesgo (existe Aedes aegypti)

73 PANORAMA EN ARGENTINA CABA Bs As Chaco Córdoba Corrientes Entre ríosr Formosa Jujuy La Pampa Misiones Neuquén Río o negro Salta Santa Fé Tucumán

74 CICLO DE TRANSMISIÓN

75 FORMAS CLINICAS ASINTOMATICO FIEBRE INDIFERENCIADA DENGUE CLASICO DENGUE HEMORRAGICO (con o sin shock)

78 FIEBRE INDIFERENCIADA Escasa sintomatología : malestar general, a veces sólo fiebre de 24 hs Sospechar infección por Dengue en personas provenientes de área endémica Autolimitado y de rápida recuperación Es difícil determinar la incidencia ya que está subdiagnosticado

80 DENGUE CLASICO Período de incubación: 3 a 14 días Fase aguda : 3 a 7 días Manifestaciones clínicas: - Fiebre - Mialgias intensas - Artralgias - Cefalea, dolor retro-ocular - Exantema (50 %) - Manifestaciones hemorrágicas leves (20%) Período de convalecencia: 2 a 3 semanas

81 Sindrome gripal sin compromiso de vía aérea superior, que se presenta con mialgias, artralgias y dolor retro-ocular

83 DENGUE HEMORRAGICO Infección secundaria con otro serotipo viral Solo en el 3% de los pacientes DEN 2 > DEN 3 > DEN 4 > DEN 1 Mecanismos inmunológicos : Potenciación o Estimulación mediada por Ac (ADE: Antibody Dependent Enhancement )

84 Potenciación n o Estimulación mediada por Ac Ac no neutralizantes originados durante la primoinfección facilitan la entrada del virus y su replicación dentro del macrófago El macrófago activado libera citoquinas pro-inflamatorias como IL-1 y TNFα : - permeabilidad vascular por contracción de las células endoteliales - producción de factor tisular y disminución de la expresión de trombomodulina CID

85 Fiebre Criterios que definen DH (OMS) Manifestaciones hemorrágicas Trombocitopenia ( /mm³) Evidencia del aumento de la permeabilidad vascular - Hematocrito elevado ( >20 % ) - Hipoproteinemia - Derrames serosos

86 Signos de alarma (que anteceden al shock) Cambio abrupto de fiebre a hipotermia Dolor abdominal intenso y mantenido Vómitos persistentes Alteración del nivel de conciencia

87 Dengue Hemorrágico El shock es una urgencia médica La mayoría de los pacientes que entran en shock lo hacen entre el 3 y 6 día después de la aparición de los síntomas En caso de presentarse, el shock es de corta duración El objetivo del tratamiento es evitar el shock hipovolémico Mortalidad <1% con tratamiento adecuado

88 Clasificación n de la severidad de DH (OMS) Grado Manifestaciones Clínicas Laboratorio Hemorragias Espontáneas I 20% Fiebre, síntomas inespecíficos NO ( prueba del lazo + ) II Grado I SI 50% + Hemorragias espontáneas Hto Plaquetopenia III Grado II SI 30% + Insuficiencia circulatoria IV Grado III SI Casos aislados + Shock

89 Diagnóstico diferencial Rubéola Sarampión Leptospirosis Sepsis bacteriana Meningococcemia Otras fiebres hemorrágicas virales

90 DENGUE Criterio clínico epidemiológico Buscar Sangrado espontáneo Prueba del lazo Signos de Alarma NO Tratamiento ambulatorio Información al paciente NO

91 DENGUE Criterio clínico epidemiológico Buscar Sangrado espontáneo Prueba del lazo Signos de Alarma SI Hematocrito Recuento plaquetario Normales Paciente en observación Hto Plaquetopenia SI ( uno o más ) Internación Monitoreo Tratamiento sintomático

92 Clasificación n de casos Presunto: caso compatible con la descripción clínica Probable: caso compatible con la descripción clínica con una o más de las siguientes características: - Serología de apoyo - Aparición en el mismo lugar y al mismo tiempo que otros casos confirmados de Dengue Confirmado: caso compatible con la descripción clínica que se confirma en laboratorio

93 Diagnóstico Importancia del diagnóstico de laboratorio Dx Clínico epidemiológico Sospecha Dx de Laboratorio Certeza Dx específico Control de brotes

94 Diagnóstico - Clasificación Dx directo: Aislamiento viral Detección de Ags Detección de ARN Dx Indirecto: Respuesta inmune - Acs

95 Inicio Síntomas Diagnóstico 0 5 días Aislamiento viral Detección Ag RT-PCR Serología - Acs Suero Plasma Cels. Circulantes Tejidos Suero Fase aguda y convalecencia

96 Aislamiento Viral Gold Standard vs RT-PCR (> S, < tpo) Calidad de mtra y conservación Inoculación intracerebral ratones lactantes Cultivo líneas celulares de mamíferos LLC MK2, Vero, BHK 21

97 Aislamiento viral Inoculación intratorácica de mosquitos Mayor Sensibilidad. Único capaz de confirmar casos fatales. Altos títulos en 4-5 días Aedes aegypti, A. albopictus, Toxorhynchites amboinensis, T. splendens Ambos sexos Detección: IFD, IFI o RT-PCR en gld salivales o cerebro Engorroso. Insectario. Riesgo infección.

98 Aislamiento Viral Cultivo en líneas celulares de mosquito AP-61, Tra-284, C6/36, AP-64, CLA-1 (S ) Rápido, económico, sensible De elección para vigilancia de rutina Detección: IFD, IFI, Efº citopático, RT-PCR

99 Diagnóstico Molecular RT-PCR Múltiples protocolos (nested, multiplex) Detección y serotipificación Región gen core-premembrana Rápido, simple, Alta sensibilidad (10º día) No afectado por mala conservación de la mtra. NASBA Real Time RT-PCR Mayor S, E y rapidez Detección y tipificación Cuantificación Minimiza contaminación

100 Detección n de Ag ELISA, Dot Blot, Inmunohistoqca Ag E/M, NS1. Con o sin disociación inmunocomplejos. Detección hasta el 9º día.

101 Detección n de Acs Problemática Áreas endémicas Infx múltiples y secuenciales por los serotipos y otros flavivirus Acs preexistentes Pecado original antigénico Acs IgG con alto grado de Rvidad Cruzada contra Ags de flavivirus homólogos o heterólogos Dx de certeza: seroconversión o 4 veces el título en muestras pareadas.

102 Detección n de Acs Métodos todos Inhibición hemaglutinación (HI) Test de Neutralización (NT) IFI ELISA Fijación de complemento (FC) Dot Blot Western Blot Tests rápidos inmunocromatográficos

103 Detección n de Acs ELISA de Captura IgM MAC-ELISA ELISA IgG Inhibición Hemaglutinación

104 Detección n de Acs Seroconversión 4x Título Relación IgM/IgG Título fase convalecencia

105 Serotipificación Aislamiento viral + IFI con Acs específicos RT-PCR Test de Neutralización DEN-1 DEN-2 DEN-3 DEN-4

106 Qué estudios pedir y cuando? Elección método Dx Estado del paciente Gravedad del cuadro Momento de consulta Tcas disponibles RT- PCR SEROLOGÍA Suero 4ºC 24 hs/-20ºc >tpo Mtra fase aguda y 2ª mtra dentro de los 14 días AISLAMIENTO VIRAL Mtra antes del 5º día Conservación -70ºC Suero/Tejidos

107 Tratamiento Medidas de sostén Forma Clínica Dengue Clásico Dengue Hemorrágico/ Shock Antipiréticos Paracetamol Evitar salicilatos Sales de rehidratación oral

108 Tratamiento Reposición IV de fluidos SF 5% glucosa Sc Ringer s lactato Plasma Sc Dextran 40 o Albúmina 5% Monitorear: Hto, signos vitales, vol urinario Evitar sobrehidratación. Edema pulmonar.

109 Tratamiento Corrección Eq. Hidroelectrolítico Transfusión Hto sin mejora del estado general CID Sgre entera, plasma, plaquetas.

110 Prevención Vigilancia activa de la enfermedad Dx Clínico. Centinelas. Dx. de Laboratorio. Vacuna?? Control del vector Protección personal Viajeros Repelentes Mosquiteros Aire acondicionado

111 Prevención Control del Vector Monitoreo de la población Indice domiciliario Indice de Breteau Manejo ambiental Mejoramiento abastecimiento y almacenamiento de agua Manejo residuos sólidos Destrucción, alteración, eliminación o reciclado de contenedores y habitats naturales de larvas que producen > nº de mosquitos adultos.

112 Control químico Piretroides Aplicación Prevención Control del Vector Larvicida Perifocal Fumigación de espacios libres en brotes Control biológico Experimental Peces larvívoros Bacillus thuringiensis H14

113 Para recordar El diagnóstico presuntivo de la entidad es clínico epidemiológico, utilizándose los resultados serológicos para confirmar la infección por virus de dengue. El tratamiento del dengue dependerá de la forma de presentación de la entidad, indicándose medidas sintomáticas en el caso del dengue clásico y medidas generales de control hemodinámico en el dengue hemorrágico y síndrome de shock por dengue.

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115 Muchas Gracias!!!!