11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/16. k 72 Inventor/es: Aoki, K. Roger; k 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

Transcripción

1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/16 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Uso de toxina botuĺınica para tratar la cefalea tensional. Prioridad: US Titular/es: Allergan Sales, Inc. 22 Dupont Drive Irvine, CA 92612, US 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Aoi, K. Roger; Grayston, Michael W.; Carlson, Steven R. y Leon, Judith M. 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Uso de toxina botulínica para tratar la cefalea tensional. Área de la invención La presente invención proporciona un nuevo uso para las toxinas botulínicas. Antecedentes de la invención 1 Previamente, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo. Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de EE.UU. N de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A. Boghen et al., en Eur. Neurol. 1993, 33:199-3, describe el uso de la toxina botulínica en el tratamiento de la tortícolis espasmódica El documento de patente WO-A-94/1.629, que se publicó tras la fecha de prioridad de esta solicitud, describe el uso de la toxina botulínica en el tratamiento del síndrome de dolor miofacial. Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Ophthalmology, 198, 69, y Para el tratamiento del Blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 () en las páginas Para el tratamiento de la bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Janovic, et al, Neurology, 1987, 37, La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 198, 94, La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 0, Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina botulínica tipo A. La expresión toxina botulínica es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbicaclostridium botulinum y, hasta la fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Janovic y Brin, The New England Journal of Medicine, N. 17, 1990, pp , y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, las descripciones de los cuales se incorporan aquí por la referencia. El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente ilodaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 0 D que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 0 D que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica. Las cadenas corta y larga están unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el métododelapresente invención). En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos 2

3 capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridial (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi tipo C 1 o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas. Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritas en la memoria de Patente Europea Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina. La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas. La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial DYSPORT, y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX R. Sumario de la invención La presente invención aporta el uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la cefalea tensional. El tratamiento comprende administrar al paciente que sufre del trastorno o estado una cantidad terapéuticamente eficaz de toxina botulínica seleccionada del grupo que consiste en las toxinas botulínicas de tipos B, C, D, E, F y G. Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá lostiposb,c,d,e,fog. Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el receptor de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo. En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante inyección local. Descripción detallada Las toxinas botulínicas utilizadas de acuerdo con la presente invención son las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F y G. Se prefiere la toxina botulínica tipo A. Losgruposfisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I. 0 3

4 TABLA I Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum Grupo Serotipo Bioquímica Digestión Fermentación Lipasa Fagos y Clostridium de la láctea en glucosa plásmidos relacionados toxina fenotípicamente (no toxigénicas) I A, B, F Proteolítica C. sporogenes II B, E, F No proteolítica psicotrófica III C, D No ± C. novyi proteolítica IV G Proteolítica C. subterminale no Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicasde los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sóloproducenneurotoxinatipog.laproducción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A,B,C,D,E,F y G está descrita en el Capítulo I de Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxinn, citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se pueden obtener de varias especies de clostridia. Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han sido aislados organismos que producen toxinas botulínicas a partir de epidemias de botulismo en humanos (tipos A, B, E y F) y en animales (tipos C y D). Sus identidades fueron descritas a través del uso de antitoxinas (anticuerpos) específicas, desarrolladas contra unas primeras toxinas. La toxina tipo G fue encontrada en el suelo y tiene baja toxigenicidad. Sin embargo, aunque ha sido aislada de muestras de autopsia, todavía no se ha encontrado evidencia adecuada de que el botulismo tipo G se haya producido en seres humanos. Preferentemente, la toxina se administra por medio de inyección intramuscular, directamente en una zona local tal como el músculo espástico, preferentemente en la región de unión neuromuscular, aunque puedan ser empleadas cuando se considere apropiado, formas alternativas de administración (por ejemplo, inyección subcutánea), que pueden transportar la toxina directamente a la región afectada. La toxina puede ser presentada como una solución o dispersión acuosa estéril apirética, y como polvo estéril para reconstitución en una solución o dispersión estéril. Si se desea, pueden ser añadidos agentes ajustadores de la tonicidad tal como cloruro sódico, glicerol y distintos azúcares. Pueden también ser incluidos estabilizadores tales como albúmina sérica humana. La formulación se puede conservar por medio de un conservante adecuado, farmacéuticamente conveniente, tal como un parabeno, aunque es preferible que no tenga conservantes. Es preferible que la toxina se formule en una única dosis; por ejemplo, se puede proporcionar en forma de una solución estéril en un vial o como un vial o sobres que contengan polvo liofilizado para reconstituir 4

5 con un vehículo adecuado tal como solución salina para inyección En una realización, la toxina botulínica se formula en una solución que contiene albúmina sérica humana pasteurizada y solución salina, que estabiliza la toxina y minimiza las pérdidas mediante adsorciones no específicas. La solución se filtra en condiciones estériles (filtro de 0,2 micrómetros), se carga en viales individuales y se seca al vacío, para dar un polvo liofilizado estéril. Para su uso, el polvo puede ser reconstituido mediante la adición de suero salino normal estéril sin conservantes (cloruro sódico al 0,9 % para inyección). La dosis de toxina administrada al paciente dependerá de la gravedad de los estados; de la edad y talla del paciente y de la potencia de la toxina. La potencia de la toxina se expresa como múltiplo del valor DL 0 para el ratón, definiéndose una unidad (U) de la toxina como la cantidad de toxina equivalente que provoca la muerte al 0 % de un grupo de 18 a ratones Swiss-Webster hembras, que pesan aproximadamente gramos cada uno. Las dosis utilizadas en aplicaciones terapéuticas humanas son aproximadamente proporcionales a la masa del músculo que se inyecta. Típicamente, la dosis administrada al paciente puede ser desde 0,01 hasta unidades; por ejemplo, hasta 00 unidades, y preferiblemente en un intervalo desde 80 hasta 4 unidades por paciente y por tratamiento, aunque dosis menores y mayores pueden ser administradas en circunstancias apropiadas, tales como hasta 0 unidades para el alivio de la cefalea tensional. Conforme los médicos se familiaricen con el uso de este producto, la dosis puede cambiarse. En la toxina botulínica tipo A, disponible por Porton, DYSPORT, 1 nanogramo (ng) contiene unidades. 1 ng de toxina botulínica tipo A, disponible por Allergan, Inc., es decir, BOTOX R, contiene 4 unidades. La potencia de la toxina botulínica y su largo tiempo de acción, hacen que las dosis tiendan a ser administradas de forma poco frecuente. Finalmente, sin embargo, tanto la cantidad de toxina administrada como la frecuencia en su administración será responsabilidad del médico encargado del tratamiento y estará de acuerdo con las cuestiones de seguridad y los efectos producidos por la toxina. El invento será ilustrado ahora con referencia al siguiente ejemplo no limitante. En el ejemplo, las zonas apropiadas de cada paciente son inyectadas con una solución estéril que contiene la confirmación de la toxina botulínica. Las dosis totales del paciente varían desde aproximadamente 0,01 unidades hasta 4 unidades. Antes de inyectar en un grupo de músculos, se considera cuidadosamente la anatomía del grupo de músculos, con el propósito de inyectar, si se conoce, en la zona con la mayor concentración de uniones neuromusculares. Antes de inyectar en el músculo, la posición de la aguja en el músculo se confirma poniendo el músculo en toda su gama de movimientos, y observando el movimiento resultante del extremo de la aguja. La anestesia general, la anestesia local y la sedación se usan de acuerdo con la edad del paciente, el número de puntos que serán inyectados, y las necesidades particulares de cada paciente. Puede ser necesaria más de una inyección y/o puntos de inyección para alcanzar el resultado deseado. Además, algunas inyecciones, dependiendo del músculo inyectado, pueden requerir el uso de agujas finas, huecas y revestidas con teflón, guiadas por electromiografía. Tras la inyección, cabe destacar que no hay efectos secundarios sistémicos ni locales y en ninguno de los pacientes se ha visto que desarrollase hipotonicidad local extensiva. La mayoría de los pacientes muestra una mejora en la función tanto subjetivamente y, cuando se mide, también objetivamente. Ejemplo 1 0 Uso de las toxinas botulínicas de tipos A - G en el tratamiento de pacientes con cefalea tensional Un paciente con cefalea tensional causada por espasmos excesivos de los músculos de la garganta fue inyectado con alrededor de 1 a alrededor de 0 unidades de toxina botulínica en músculos de la cabeza y cuello superior. El alivio en la cefalea tensional aparece en alrededor de 1 a alrededor de 7 días.

6 REIVINDICACIONES 1. El uso de una toxina botulínicaparalafabricación de un medicamento para el tratamiento de la cefalea tensional. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cefalea tensional está causada por espasmos excesivos de músculos de la garganta. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la toxina botulínica es toxina botulínica tipo A. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la toxina botulínica es toxina botulínica tipo A, B, C, D, E, F o G NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6