FRECUENCIA DE ANTÍGENO LEUCOCITARIOS DEL HUMANO (HLA) EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE EN EL HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO

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1 INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA DEBIOTECNOLOGÍA FRECUENCIA DE ANTÍGENO LEUCOCITARIOS DEL HUMANO (HLA) EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE EN EL HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO PROTOCOLO DE TRABAJO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA MODALIDAD DE: PROYECTO DE INVESTIGACIÓN PARA OBTENER EL TITULO DE: INGENIERO FARMACEUTICO PRESENTA: JULIA SÁNCHEZ ORTÍZ DIRECTOR INTERNO: M. en C Dolores Delgado Ochoa. DIRECTOR EXTERNO: M. en C. Antonio Mondragón Herrera. EVALUADORA: M. en C. Paola Berenice Zárate Segura. México, D. F. Mayo 2008

2 INDICE. Contenido 1. RESUMEN INTRODUCCIÓN ESTIRPE MIELOIDE ESTIRPE LINFOIDE EL SISTEMA INMUNE Respuesta inmune inespecífica Respuesta inmune específica Linfocitos B Linfocitos T El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que contiene el antígeno leucocitario del humano (HLA) HLA Clase I. Estructura y función HLA Clase II. Estructura y función Complemento Presentación de un antígeno El significado biológico de los Antígenos HLA ANTECEDENTES HLA y la Autoinmunidad Artritis Reumatoide (AR) Factores genéticos y ambientales relacionados con la Artritis Reumatoide Ambiente Relación del HLA y artritis Frecuencia de alelos Clasificación clínica de Artritis Reumatoide JUSTIFICACIÓN Hipótesis... 26

3 5. OBJETIVOS Objetivo general Objetivos específicos DISEÑO DEL ESTUDIO Selección de la muestra Criterios de inclusión Criterios de exclusión Material biológico Reactivos y material Desarrollo Experimental Metodología Procesamiento de las muestras ESTADÍSTICO Tipo de estudio RESULTADOS Frecuencia de edad (casos) Frecuencia de edad (grupo control) Evaluación de alelos HLA clase I y II Evaluación estadística de casos y controles DISCUSIÓN CONCLUSIONES PERSPECTIVAS Anexos REFERNCIAS

4 1. RESUMEN. Frecuencia de Antígenos Leucocitarios del humano (HLA) en pacientes con artritis reumatoide en el Hospital Juárez de México Julia Sánchez Ortíz Introducción. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad de desarrollo crónico y de carácter incapacitante, que presenta la etapa aguda de la enfermedad, en la tercera etapa de vida (5).La AR presenta en nuestro país cada vez más. Es en la segunda y cuarta década de la vida, en que se manifiesta el cuadro crónico de la enfermedad. (1) (2) Las mujeres son el grupo más afectado por la AR, a diferencia de los hombres (8:2), se ha observado que el deterioro de las articulaciones y del estado general de los pacientes con AR es mayor en las mujeres. (2)(4) El complejo mayor de histocompatibilidad / Antígenos leucocitarios del humano (CMH / HLA) es una región conservada del genoma que se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 en el humano, su localización específica es en 6p21.3, tiene un tamaño de aproximadamente 4100 kilo bases y contiene más de 200 loci. La nomenclatura oficial para el HLA denomina a tres clases principales: HLA I, HLA II y HLAIII. (6) Se han asociado dos mecanismos importantes con las moléculas del CMH en los procesos autoinmunes: El primero es la asociación genética llamado marcador de predisposición o riesgo y el segundo se refiere a las alteraciones en la regulación de la expresión en las moléculas de histocompatibilidad. (7) Objetivo: Determinar la frecuencia de alelos HLA clase I y II en pacientes con diagnóstico de AR en la población mexicana que acude al Hospital Juárez de México. Material y métodos: Se realizo un estudio de casos y controles que incluyó pacientes (hombres y mujeres) con diagnostico de AR (casos) diagnosticados por el servicio de reumatología del HJM, y donadores renales sanos (controles), referidos por el servicio de transplantes del HJM. Se obtuvo de persona (caso y control), una muestra de sangre periférica, para su tipificación de HLA por serología, estas muestras se estratificaron por gradiente de Ficoll-Hypaque; Posteriormente se aislaron las subpoblaciones de linfocitos T y B se incubaron con antisueros-hla clase I y II específicos, para determinar las reacciones positivas y negativas por medio de la técnica de microlinfotoxicidad de Terasaki modificada, se evaluó la viabilidad celular. Análisis de resultados: Las muestras obtenidas fueron 130; De las cuales 30 fueron casos y 100 controles, de los cuales 52.3% son hombres y 47.7% son mujeres, entre un rango de los 2 a los 60 años. Relación de antígenos HLA en caos con AR comparados con controles HLA Controles n=100 Casos n=30 RR IC 95% P B (0,4-17,03) 0.05 B (0,47-10,13) 0.03 B (0,53-6,90) 0.04 DR (0,66-3,54) DR (0,53-6,94) DQ (0,66-3,14) Análisis de resultados: El HLA-B8 es un alelo común en la población con AR. HLA B18 esta involucrado en procesos inflamatorios. HLA-B27 se reporta ampliamente por su relación con enfermedades autoinmunes inflamatorias así como HLA-DR17 DR1 y DQ2. Conclusiones Por lo que se establece que en las enfermedades autoinmunes como la AR en el humano tiene una amplia asociación entre los alelos HLA clase I y clase II con la susceptibilidad a desarrollar dichas enfermedades. Bibliografía 1. López-Montillo, MD; González, R; Pérez, V; González, J; Alelos del antígeno HLA clase II, en pacientes con artritis psoriásica HLA B27 negativo Rev. Esp. Reumatol. 2002, 29: Velasco, M; Zamorano, J.L.; Alemania, C; Ferreira, J; Artritis idiomática juvenil, diagnóstico y clasificación.an.. Pediátricos Contin., 2004; 2: Sánchez-Atrio, A.I.; Pérez-Gómez, A;Turrión-Nieves, A.J.; Albarrán, Autoinmunidad, Concepto, factores etiopatogénicos, mecanismos y clasificación Medicine, 2005; 09: Gumá, M; López-Botet, M; Receptores específicos para moléculas HLA clase I en artritis Sem. Fund. Esp. de Reumatología, 2005, 06: Rodey, G; HLA beyond tears: Introduction to human histocompatibility Second edition; De Novo Inc : Regueiro-González, J.R. ;López-Larrea,C; González- Rodríguez,S.; Martínez-Naves,E; Inmunología, biología y patología del sistema inmune Panamericana,2002:

5 2. INTRODUCCIÓN. La hematopoyesis es el proceso biológico por medio del cual se forman y desarrollan las células sanguíneas a partir de una célula llamada célula madre pluripotencial, también llamada célula madre hematopoyética (CMH). Estas células tienen su origen en la médula ósea, formando parte de la médula roja, para después migrar a la perifería. 1 (figura 1) A través del proceso de diferenciación, las CMH dan origen a todas las células sanguíneas estableciéndose dos estirpes principales: (Figura 3) Linfoide Mieloide Figura 1 Sistema linfoide. Tomada de Regueiro 6 Figura 2. Hematopoyesis.Tomado de internet 2

6 2.1 ESTIRPE MIELOIDE La estirpe mieloide da origen a distintos tipos celulares, dependiendo de los factores de crecimiento que intervengan para su diferenciación, por lo que se dividen en 2 : Eritrocitos (función principal es la de transporte de oxígeno al cuerpo) Granulocitos (función principal es la de defensa en infecciones) Plaquetas (función principal es en el proceso de coagulación) 2.2 ESTIRPE LINFOIDE La estirpe linfoide, da origen a las dos principales células del sistema inmune, llamadas 2 : Linfocitos B (células B), que maduran en el bazo. (Figura 3) Linfocitos T (células T), que maduran en el timo. (Figura 3) Estas células forman parte del mecanismo de defensa del cuerpo, llamado también sistema inmune, ya que realiza las funciones de defensa sobre los patógenos que generan las infecciones. 2.3 EL SISTEMA INMUNE Esta constituido por células llamadas blancas o de defensa (linfocitos, monocitos, eosinófilos, etc.), es por medio de este sistema, que el organismo genera respuesta contra los ataques de distintos patógenos, como virus, bacterias y parásitos principalmente. 3

7 Esta defensa se realiza por dos vías principales 3 : 1.-Respuesta inmune específica 2.-Respuesta inmune inespecífica Figura 2. Origen de las líneas linfoide y mieloide a partir de una misma célula pluripotencial. Tomada de Hoffbrand Respuesta inmune inespecífica Esta respuesta es con la que todo ser humano nace, son barreras naturales; entre ellas tenemos al sudor, serumen, mucosidad en vías respiratorias y secreción del aparato digestivo entre otras. 4

8 La movilización de las células fagocíticas, principalmente monocitos y linfocitos (NK), que intervienen en el proceso de fagocitosis que es la degradación y digestión de los patógenos, dichas células migran a las zonas donde se encuentra la infección, este proceso se realiza en segundos o hasta días, esta respuesta es inespecífica y no tiene memoria inmunológica. Dando como consecuencia una respuesta de inflamación con los síntomas de tumor, dolor, rubor y calor. Tomado de: Patología de sistemas II; Universidad de los Andes, Facultad de Medicina; Paso práctico 4; revisión

9 2.3.2 Respuesta inmune específica La característica principal de esta respuesta es que tiene memoria inmunológica, presentando el reconocimiento de infecciones por agentes patógenos con los que el organismo estuvo en contacto con anterioridad, dentro de sus características principales se encuentran las interacciones celulares específicas, estas pueden presentarse a diferentes tiempos y en algunos casos de reacciones tardías hasta en semanas; Existen dos tipos de mecanismos mediados por la respuesta específica: Mediados por un producto celular de los tejidos linfoides que se denominan anticuerpos (inmunidad humoral). Mediadas por los propios linfocitos sensibilizados específicamente (inmunidad celular) Inmunidad humoral Intervienen los linfocitos B que se convierten en células plasmáticas que producen los anticuerpos al estar en contacto con un antígeno (agente extraño), estos anticuerpos tiene receptores de reconocimiento llamados BCR (receptor de células B), en el proceso de respuesta humoral están presentes las interleucinas y las inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE y IgD), pues esta tienen la capacidad de unirse al antígeno que indujo su formación. (Figura 4). 6

10 Inmunidad celular La inmunidad celular esta mediada en primer lugar por los linfocitos T, que reconocen al antígeno por medio de los receptores de células T (TCR). Los linfocitos T se generan en la médula ósea y se especializan en el timo. La especificidad de los linfocitos B y T está determinada por receptores específicos que están presentes en las membranas de estas células. Estos receptores reconocen fragmentos estructurales específicos presentes en los antígenos; dichos fragmentos estructurales son conocidos como epitopes, estos son muy diferentes entre sí. El reconocimiento de un epitope por parte del receptor celular específico, determina la activación sólo de los linfocitos que poseen dichos receptores. En el caso de los linfocitos T, los TCR s, presentan un extremo variable que determina la especificidad del receptor para un proteína en particular. Cuando la proteína es reconocida por el receptor T se produce una señal de estimulación para el linfocito T, dando como resultado la proliferación de una "clona" o familia de células idénticas que manifiestan la misma especificidad hacia el mismo epítope antigénico. Algunas de las células T resultantes serán responsables de contribuir a mantener la memoria inmunológica que permite una respuesta eficaz y rápida del organismo cuando están en contacto con un mismo antígeno Linfocitos B Los linfocitos B se producen en la médula ósea, y se especializan en el bazo, se activan en presencia de antígenos específicos; cuando estos maduran, se transforman en células plasmáticas. Los linfocitos B maduros presentan receptores específicos, llamados receptor de células B o BCR (B cell receptor). Estos receptores son inmunoglobulinas, que se liberan al activarse el linfocito. Existen otras proteínas involucradas en estos procesos llamadas antígenos de diferenciación o Cluster of Diferenciation (CD), estos receptores describen fenotípicamente a las dos series de linfocitos (B y T), los CD s reconocen a los 7

11 antígenos presentes en la membrana de las células presentadoras de antígeno (CPA), el proceso de reconocimiento de las CPA involucra al Complejo Principal de Histocompatibilidad, (MHC) o Major Histocompatibility Complex, también llamado antígeno leucocitario del humano o HLA, por sus siglas en ingles Linfocitos T Los linfocitos T se forman en la médula ósea y migran al timo donde maduran, presentan entre otras proteínas de membrana, el receptor llamado receptor de células T (TCR) o T Cell Receptor, en inglés. Estos receptores presentan una estructura similar a la de los anticuerpos. El TCR reconoce solo a un antígeno en específico. En el caso de estas células otros receptores, también presentan receptores de diferenciación o CD s que describen fenotípicamente a los linfocitos. Los TCR y los CD favorecen el reconocimiento de los antígenos por el linfocito T. 2.6 El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que contiene el antígeno leucocitario del humano (HLA) El CMH/HLA, se describe como un locus extendido con un alto contenido en genes polimórficos (figura 5) y se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 6, el HLA ocupa un segmento de aproximadamente 4100 kilobases 3, su función principal es la de reconocimiento de los antígenos, presentes en las células por lo que se utiliza ampliamente para el proceso de selección de órganos para trasplantes 2. Cuando el HLA reconoce como extraña a una célula u órgano, inicia el proceso de lisis celular, por lo que cuando existe incompatibilidad con el HLA, en un transplante se produce el rechazo del órgano transplantado. El HLA se expresa en todas las células nucleadas. El proceso por medio del cual presentamos en nuestras células a nuestro HLA es por medio de herencia genética, esta se realiza de forma directa, pues heredamos 8

12 un haplotipo paterno y uno materno. 4 El MHC está dividido en tres HLA: clase I, II y III, las moléculas que con mayor frecuencia se han estudiado son las de los antígenos de clase I y II, estos antígenos poseen rasgos estructurales y funcionales similares, a diferencia de las moléculas de clase III, cuya función en el MHC es aún discutida, ya que son moléculas más heterogéneas y que se asocian al sistema de complemento. Las familias de genes HLA clase I, se ubican en loci 11, abarca a 11 familias de genes activos (HLA A, B, C, E, F y G, MICA, MICB, MICC, MICD y MICE), 4 regiones de pseudogenes (HLA-H, J, K y L) y otros fragmentos aun no clasificados. Los genes de HLA clase II, comprenden el loci 5, DN (O), DM, DP, DQ y DR (9). 2 El HLA, se transfiere de generación en generación, por lo que es un parámetro filogenético, el HLA es diferente en cada individuo a excepción de los gemelos homocigotos (iguales genéticamente). 5 Categorías principales 2 : Clase I Clase II Clase III A, B, C DR, DQ, DP. Moléculas del complemento (C2, C4, factor de la properdina) 9

13 Figura 5 Representación del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) en el cromosoma 6 del humano. Tomada de Internet. Clasificación del HLA Tabla 1. Clasificación del antígeno leucocitario del humano: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP. Tomada de Reguerillo 6 10

14 2.6.1 HLA Clase I. Estructura y función Está constituido por cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente; la primera cadena llamada alfa, (cadena pesada 44kD) 7 se divide en: α 1, α 2, α 3 ; Estas crean una hendidura que sirve como sitio de enlace para un fragmento peptídico del antígeno 8 y una subunidad no codificada por el CMH llamada beta 2- microglobulina (12 kd) 9 y que su localización cromosómica en el cromosoma 15, esta conforma la parte baja de la molécula, la cadena pesada es una porción transmembranal con dominio citoplasmático y que posee una fracción extracelular, que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígeno (CPA) 9. (Figura 6). Las moléculas clase I se expresan en linfocitos T y en los B. Se cree que existen más de treinta alelos distintos para la molécula HLA-A, más de sesenta para HLA-B y más de 15 para HLA-C. 10 Figura 6. Estructura de la molécula de HLA clase I. Tomada de Regueiro 6 11

15 2.6.2 HLA Clase II. Estructura y función El HLA clase II se estructura por dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente, llamadas cadena alfa (32 kd) y cadena beta (39kD) 2 estas se localizan una cerca de la otra, cada cadena posee dos dominios globulares externos unidos, con puentes disulfuro 7. El HLA clase II presenta una región transmembranal. (Figura 7) En la clase II se encuentra el mayor polimorfismo de los antígenos HLA. 10 Las moléculas clase II se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígeno (CPA). El punto de unión para CD4 (linfocito cooperador), es el bucle presente en el segmento beta2 9. Las moléculas de HLA tienen un rol fundamental en la respuesta inmune de reconocimiento de los péptidos antigénicos, iniciando así, la respuesta inmune. Figura 7. Estructura de la molécula de HLA clase II. Tomada de Regueiro 6 12

16 2.6.3 Complemento. Está formado por complejos macromoleculares de glucoproteínas que se sintetizan en el hígado y circulan por la sangre. Cuando se activa alguno de los complejos por acción de distintos agentes, como polisacáridos o anticuerpos, se originan una serie de reacciones en cadena que, además, pueden ejercer diferentes acciones defensivas. Por ejemplo, algunas de estas sustancias pueden producir la lisis de las células al adherirse a sus membranas, originando orificios en las membranas de las células, teniendo como consecuencia la muerte de las células. Otras proteínas del complemento pueden unirse a proteínas de la superficie bacteriana e inducir la unión de otras moléculas del complemento que atraerán a los fagocitos que digerirán los microorganismos recubiertos por el complemento Presentación de un antígeno Un patógeno es incorporado por la célula fagocítica y mediante un complejo mecanismo celular, por medio de cual los endosomas inician la degradación del patógeno con ayuda de las enzimas contenidas en los lisosomas, en el retículo endoplásmico se realiza el ensamblado de las cadenas α y β de las moléculas de HLA, las cuales forman un dímero α/β a las que se les une, la tercera cadena ζ esta confiere protección ya que impide su unión con los péptidos de origen endógeno. Durante el procesamiento de las moléculas de HLA, estas llegan al aparato de golgi, desde donde se envía la señal al complejo α/β/ ζ una vez constituido el complejo este se dirige hacia los endosmas que reestructuran al antígeno procesado, durante este proceso la cadena ζ se degrada y el dímero α/β se une con los péptidos de provenientes del antígeno. 13

17 2.7 El significado biológico de los Antígenos HLA La expresión de las moléculas de clase I y clase II en la superficie de la célula es un proceso complejo que contempla la síntesis, el procesamiento, transporte y expresión del antígeno. En la ruta de biosíntesis del antígeno HLA se presenta una regulación ontogénica precisa, esta regulación esta sometida a la modulación por interferón, inmunoglobulinas, interleucinas, etc. y por la disponibilidad del procesamiento del propio antígeno que ha de ser presentado. 17 La predisposición a enfermedades de origen autoinmune está asociada a los genes del complejo mayor de histocompatibilidad por lo que sus fenotipos (antígenos del HLA), sirven como marcadores de diagnóstico. La asociación entre la expresión de un antígeno en particular HLA y la presentación de una enfermedad se manifiesta como el resultado sinérgico de condiciones ambientales, de alimentación y genéticas. No todos los individuos con una enfermedad determinada poseen el antígeno HLA asociado a la misma, por lo que la frecuencia en una población determinada la presencia del antígeno en particular puede no asociarse a la enfermedad. 11 En las enfermedades de origen autoinmune asociadas al HLA, se encuentra una interacción con otros productos génicos codificados dentro o fuera del complejo HLA. Al ser el sistema HLA polimórfico, se observan ventajas diferenciales asociadas con numerosos alelos de protección (como en el caso del HLA B8), en diferentes zonas geográficas, razón por la cual se presentan ventaja selectivas que se incrementa con el estado heterocigoto 11. Las asociaciones del sistema HLA se demuestran mediante el incremento o la disminución de las frecuencias de un alelo de HLA en la en la enfermedad estudiada (AR), comparándose con la frecuencia del mismo marcador en individuos sanos pertenecientes la misma zona geográfica 12 (Hospital Juárez de México), como fue el caso del presente trabajo. 14

18 3. ANTECEDENTES 3.1 HLA y la Autoinmunidad Existen mecanismos asociados a las moléculas del CMH y a los procesos de autoinmunidad estos son: asociación genética, marcadores de predisposición y factores de riesgo; Además de alteraciones en la regulación y expresión de las moléculas de HLA. 13,14 La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica autoinmune crónica, que afecta principalmente las articulaciones con mayor movimiento. La artritis es mucho más frecuente en mujeres que en hombres (8:2) y se ha observado la segregación alélica del HLA, indicando su carácter hereditario. La sintomatología de la artritis se presenta principalmente en las 2 primeras décadas de la vida, presentándose los cuadros agudos de la enfermedad después de la tercera década de vida, encontrándose por lo general activación de la enfermedad, posterior a algún evento como en el caso de embarazo, infecciones virales y bacterianas Artritis Reumatoide (AR) Es una enfermedad inflamatoria autoinmune, que se presenta cuando el recubrimiento de las articulaciones llamada membrana sinovial, se inflama como resultado de un proceso mecánico o infeccioso en el cual el sistema inmunológico del organismo afectado se ataca a si mismo. Una característica distintiva de esta enfermedad es la presencia de sinovitis (inflamación de la membrana sinovial) persistente que conduce a daño articular y óseo. A medida que se extiende la inflamación, la membrana sinovial se engrosa y los huesos y cartílagos presentan. 15

19 Posterior a esta, se liberan enzimas que degradan el tejido del hueso, cartílago, ligamento y por último el músculo. El espacio entre las articulaciones disminuye y pierde su forma, alineación y estructura lo que genera dolor agudo de la zona o zonas afectadas. Deterioro articular en paciente con artritis. Tomado de internet. Esta inflamación crónica restringe el movimiento debido a los severos dolores, observándose: rigidez, calor, enrojecimiento e hinchazón de las articulaciones. La enfermedad sigue un curso variable y difícil de predecir, pero no cabe duda que es una de las condiciones clínicas más incapacitantes, tanto por la severa deformidad articular que provoca, como por la sintomatología dolorosa que la acompaña. Siendo esto causa de ausentismo laboral, así como abandono de las actividades diarias. Existe la hipótesis de que en los linfocitos T CD4 y las células presentadoras de antígeno (CPA), determinan el proceso autoinmune no solo de la AR, sino de otras enfermedades de origen autoinmune. En la sinovitis reumatoide que se ha encontrado que la exposición a uno o mas antígenos (la naturaleza de estos no se ha especificado en su totalidad), 16

20 reconocerían como proteínas extrañas a las propias; Al estar el HLA presente en la superficie celular, la unión con las proteínas endógenas, forma el complejo autoinmune que desencadenara la respuesta autoinmune. 16 Las células activadas liberan citocinas que estimulan, la formación de clonas T y B auto-reactivas con la consecuente liberación de inmunoglobulinas y complejos autoinmunes, generando de esta modo, la inflamación del tejido sinovial, que invade progresivamente la articulación comportándose como una afección maligna localizada.(figura 9) Artritis Figura 9. Mecanismo de la Artritis tomada de Internet. Esta inflamación crónica restringe el movimiento y causa severos dolores, rigidez, calor, enrojecimiento e hinchazón de las articulaciones. La AR sigue un curso variable y difícil de predecir, pero no cabe duda que es una de las condiciones clínicas más incapacitantes, tanto por la severa deformidad articular que provoca, como por la sintomatología dolorosa que la acompaña. 17

21 Las citocinas pro-inflamatorias estimulan también a las células, tejido articular y fibroblastos presentes en las articulaciones, para que liberen enzimas que degradan el colágeno contribuyendo a la destrucción articular. (Figura 10). Figura 10 Esquema simplificado de la fisiopatología de la Artritis Reumatoidea. Tomada de Llanos Factores genéticos y ambientales relacionados con la Artritis Reumatoide. Los genes MHC clase II se ubican próximos al locus Factor de Necrosis Tumoral (TNF), por lo tanto existe la posibilidad de interacción entre estos genes y la formación de haplotipos susceptibles a procesos autoinmunes, ya que existe un desequilibrio molecular que se encuentra entre los genes del HLA clase II y el TNF, con un peso aproximado de kilo bases

22 Figura 11 Localización y organización del gen de TNFα, en el brazo corto del cromosoma 6 humano. Tomado de Llanos 18 Al ser el CMH altamente polimórforfico, se ven involucrados genes relacionados en los procesos inflamatorios (TNFα), (Figura 11) en muchos de los casos se observa una sobre-expresión que afecta y genera un desequilibrio en las citosinas involucradas en la presentación de la respuesta autoinmune, de esta manera se favorecen los estados patológicos o de enfermedad. Por ejemplo, se sabe que el SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) que afecta a la posición -308 del promotor del gen de TNFα, se asocia a mayores niveles de TNF α. 18 Existen también estudios que relacionan algunos de estos polimorfismos con una mayor susceptibilidad a desarrollar AR 19. Puesto que en la AR se ha encontrado incremento del TNF en el líquido sinovial de pacientes diagnosticados con AR y otras patologías autoinmunes se ha planteado el papel patogénico del TNF, por lo que el estudio de los diferentes alelos del TNF se debe de considerar como parte de futuros estudios. 19

23 En la AR se pueden producir pequeños tumores no dolorosos debajo de la piel llamados nódulos reumatoides, en los que se involucra el TNF Ambiente El papel del ambiente es igualmente importante y se manifiesta por los siguientes factores: 20 Sólo una pequeña parte de los individuos que heredan la predisposición del gen o genes de susceptibilidad desarrollan la enfermedad. Las variaciones de la prevalencia de la enfermedad en comunidades. 3.4 Relación del HLA y artritis Existe una relación clara entre el desarrollo de enfermedades de origen autoinmune y el HLA, debido a los mecanismos de respuesta que se generan en varias patologías como la artritis, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, dermatopoliomiositis, esclerodermia, uveitis y tiroiditis, generalmente aquellas que se encuentran en la región clase II 4. Sin embargo, la herencia de la artritis reumatoide, así como la importancia de encontrar factores genéticos asociados con la artritis reumatoide radica en la contribución a la comprensión de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, su posible aplicación clínica como marcadores de riesgo, diagnóstico, pronóstico, e incluso, de blanco terapéutico 21. Hasta el momento las moléculas del CMH se han asociado con el desarrollo de 40 patologías. (Tabla 1) Sin embargo, su fracción etiológica corresponde sólo a un tercio de la susceptibilidad genética de la enfermedad. Esto indica que genes diferentes al HLA también están implicados en la susceptibilidad a desarrollar artritis reumatoide. 20

24 En Latinoamérica, se ha observado una predisposición genética en pacientes portadores los alelos HLA-DRB1*0404 y TNF -308ª 18 que es una citosina que induce con un amplio especto de acciones pro inflamatorias e inmunoestimuladoras que han sido asociados de manera uniforme con la artritis reumatoide 17, así como IL-1 citosina clave en la inflamación y destrucción articular. Otras citosinas también contribuyen en dicho proceso: IL-6 induce la maduración final de linfocitos B y la activación de células T, IL-17 presenta propiedades pro inflamatorias, IL-15 derivada de macrófagos sinoviales o de células endoteliales, induce la activación de otras citosinas y quimosina. 22 Otras experimentan síntomas continuamente por algunos años y para otros, los síntomas van en aumento. Dando como consecuencia una limitación en la función de la articulación así como las deformidades de la misma, dando una discapacidad, que puede terminar con las articulaciones deformadas y sueltas, perdida de motilidad y disminución de la fuerza. La artritis reumatoide puede afectar a más de una articulación a la vez, la columna axial, articulaciones periféricas y estructuras periarticulares. Y puede causar problemas en órganos como los ojos, pulmones y corazón, estas artritis se han asociado variablemente a la presencia del alelo HLA B Que se basa en la hipótesis del péptido artrogénico, en donde se dice que un péptido bacteriano o viral, podrían ser presentado por HLA B-27 y desencadenar una respuesta de linfocitos T citotóxicos (TCL), si este péptido mostrará mimetismo molecular con un ligando constitutivo de HLA B-27, algunos CTL activados podrían superar la tolerancia contra ese péptido y así induciendo la autoinmunidad, produciendo daño tisular e inflamación. 16 Existen publicaciones que informan de la asociación entre HLA B-27 dio positivo en la espondilitos anquilosante (EA) y otras patologías autoinmunes, entre las cuales están: uveitis anterior aguda, artritis reumatoide (AR) y otros padecimientos en que se involucran articulaciones. 21

25 3.5 Frecuencia de alelos En la población caucásica el alelo B27, se ha encontrado en poblaciones del oeste de África, Asiática y Polinesia 24. El subtipo B*2704 es característico de Chinos, Japoneses y Tailandeses; el subtipo B*2706 rara vez se encuentra en Asiáticos (Chinos y Tailandeses) 25. Recientemente se ha descrito en Sardos el subtipo B* En un estudio con pacientes de AR Chilenos, se reporto una leve asociación con DR4 y el desarrollo de AR; teniendo como subtipos mas frecuentes DRB1* Relación entre el HLA y patologías autoinmunes Tabla 1 Antígenos de Leucocitarios Humanos HLA relacionados con el desarrollo de enfermedades autoinmunes.tomado de Regueiro 6 22

26 La asociación entre la proteína de HLA y los genes que facilitan el desarrollo de la AR, se estudia cada vez con una mayor frecuencia para encontrar la mayor más. La primera publicación sobre la ARJ apareció en 1864, Cornil describió el caso de un paciente cuya enfermedad se inició a los 12 años y provocó deformaciones en varias articulaciones. 28 Así mismo, se asocia a la forma sistémica al antígeno de histocompatibilidad HLA en la Artritis Reumatoide en la forma oligoarticular al antígeno HLA DR8, ya que puede representar una forma de herencia, especialmente cuando se detecta en hermanos de los pacientes, este epítope compartido podría tener un papel importante en la patógena de la enfermedad. 28 En estudios realizados en poblaciones caucásicas se ha reportado el 70% de DR4 total en pacientes de raza blanca con artritis reumatoide versus el 19% de la población control, y se ha visto que entre la población judía y negra existe poca relación con el DR4, pero si con el DR1. El DR1 ha sido asociado con AR también en indios asiáticos. El la población china se encontró una alta incidencia de DRw53 y DQ3 en pacientes con AR. Los estudios en poblaciones del Sur de España encontraron asociación con HLA- DRB1*0405 y DRB1* Se a demostraron mediante cultivos de células sinoviales de pacientes con AR, que las citocinas son mediadoras mayores, tanto de inmunidad como de inflamación. La célula T activadas especialmente las ayudadoras CD4+, actuando como TH1, estimulan el reclutamiento de leucocitos y su capacidad de adhesión estimulando el proceso inflamatorio. 30 Se puede decir que la asociación más fuerte entre la enfermedad y un factor genético está dada por la presencia de ciertos genes HLA-DRB1 en la región MHC clase II. Esta asociación está descrita tanto en términos de susceptibilidad a la enfermedad, 23

27 como de severidad y estaría determinada en última instancia por una secuencia aminoácidos específica denominada «epítope compartido» (EC) comprendida entre las posiciones 70 y 74 de la tercera región hipervariable de la molécula. 31 La naturaleza de esta asociación varía de acuerdo con las poblaciones estudiadas. Los genes relacionados con las moléculas del HLA y la AR se pueden relacionar en grupos. De éstos grupos el que más se ha asociado, especialmente en la población caucásica, es el grupo DR4 (DRB1*0401, 0404, 0405, 0408) 32, 33 ; el grupo DR1 es el segundo relacionado con la AR en esta misma población (caucásica), que está conformada por los alelos (DRB1*0101,1001), siendo que en este grupo también se relaciona con países como: Israel, India, España y Grecia. 32, 33, 34, 35 El tercer grupo es el DR6 (DRB*1402) que se observa con alta prevalencia en los indígenas norteamericanos, la mayoría de estos pacientes son seropositivos con AR. 36 En Colombia se estudiaron familias de indígenas Guambianos y encontró el alelo DRB1*0404 (alelo caucásico), en dicho alelo no se había informado en otros amerindios de Colombia y de América Latina. 37 El DRB1*0405 es el gene asociado en la población japonesa Clasificación clínica de Artritis Reumatoide Oligoarticular. Se define como artritis reumatoide juvenil, al cuadro clínico de inicio temprano (antes de los seis años) Poliarticular. En este subgrupo clínico se clasifica en seropositivo o seronegativo dependiendo de la presencia o ausencia de factores reumáticos. Las seropositivas tienden a desarrollar formas más persistentes de artritis, ser erosivas y se presentan nódulos reumáticos. Sistémica. Son manifestaciones extraarticulares las que predomina en este cuadro 24

28 clínico, no se presenta compromiso inflamatorio articular al inicio de la enfermedad. Este diagnóstico puede ser difícil. Ologoartitis. Compromiso articulas de una a cuatro articulaciones como rigidez matutina y alrededor de las articulaciones con una hora de duración como máximo, artritis en una o más áreas articulares (por lo menos tres áreas que tengan inflamación), factor reumatoide en sangre (demostración de cantidad anormal de factor reumatoide en sangre por cualquier método con resultado positivo) durante los primeros seis meses de enfermedad. 25

29 4. JUSTIFICACIÓN. La artritis reumatoide es una patología que se presenta con alta incidencia en la población mexicana, debido a que es una enfermedad que deteriora las articulaciones, es responsable de la incapacidad para desarrollar actividades cotidianas. Por lo que el estudio de esta patología en nuestra población es de suma importancia. 4.1 Hipótesis Existe una relación directa entre el HLA clase I y clase II con el desarrollo de la artritis Los Antígenos Leucocitarios del Humano (HLA clase I y II) intervienen en el desarrollo de la artritis reumatoide en la población mexicana. 26

30 5. OBJETIVOS. 5.1 Objetivo general Obtener los HLA clase I y II más frecuentes en la población de pacientes con artritis reumatoide que acuden al Hospital Juárez de México 5.2 Objetivos específicos Realizar la tipificación del HLA clase I y II, por serología en pacientes (hombres y mujeres) con diagnóstico de artritis en el hospital Juárez de México. Realizar la tipificación del HLA clase I y II, por serología en pacientes (hombres y mujeres) provenientes de la lista de donadores para trasplante de riñón en el Hospital Juárez de México. Establecer la relación entre la frecuencia de antígenos HLA clase I y II, con el desarrollo de artritis en la población mexicana de estudio, por medio de serología. 27

31 6. DISEÑO DEL ESTUDIO. 6.1 Selección de la muestra La muestra en esta investigación se conformó por un primer grupo de 30 pacientes mestizos mexicanos con diagnóstico de AR, en edades comprendidas entre los 2 a los 58 años, provenientes de consulta del servicio de reumatología del Hospital Juárez de México. El segundo grupo de 100 pacientes sanos entre las edades comprendida entre los 2 a los 60 años los cuáles son evaluados clínicamente por el servicio de trasplante ya que fueron donadores renales. 6.2 Criterios de inclusión Para los controles se incluyeron a donadores sanos (sin artropatías), del servicio de transplantes del Hospital Juárez de México. Para los pacientes, se incluyeron los pacientes con diagnóstico de artritis, que ingresen al servicio de reumatología en el periodo comprendido entre: Junio de 2007 a marzo de Previa autorización para toma de muestra para ambos casos. 6.3 Criterios de exclusión Se excluyeron tanto en los controles como para los pacientes, quienes se negaron a participar en el estudio. 28

32 Se excluyeron los pacientes sin artropatía diagnosticada clínicamente. Pacientes que no hayan sido valorados por el servicio de reumatología. 6.4 Material biológico Se tipificaron a 30 pacientes con diagnóstico de AR y 100 controles sanos (donadores renales), se tomo sangre periférica de pacientes con diagnóstico de artritis y de donadores sanos, obtenidas por medio de punción venosa, desfibrinadas o con anticoagulante. La sangre, debe conservarse a temperatura ambiente y procesarse durante las 24 horas siguientes Equipo Centrífuga Microscópio invertido Incubadora Refrigerador a 4ºC Ultracongelador a -80ºC 6.5 Reactivos y material Placas de Terasaki con antisueros para HLA, clase I y II Suero fetal de ternera Complemento 29

33 Medio RPMI 1640 Ficoll-Hypaque Fibra de nylon Microjeringas Hamilton de 100 µl Tubos para centrífuga de 13 x 100 Pipetas pasteur talle corto y largo Columnas de plástico 30

34 7. Desarrollo Experimental. 7.1 Metodología Se utilizo la técnica de microlinfocitotoxicidad adaptada por Terasaki para la tipificación de HLA clase I y II. 41 Fundamento de la técnica: Al incubar los linfocitos obtenidos de la punción de sangre periférica con los antisueros específicos más el complemento de conejo, se producirá una reacción positiva, determinada por la muerte de las células; por que existe un reconocimento del antígeno La muerte celular se manifiesta con la eosina amarillenta y es observada por el microscopio de fase invertido. Se tipificaron 30 pacientes (hombres y mujeres) con diagnostico de artritis reumatoide referidos por el servicio de reumatología y 100 controles (donadores sanos), referidos del servicio de transplantes. Previa firma del consentimiento informado anexo I. Para la determinación tipificación por serología se recolectó una muestra de 20 ml de sangre periférica. Por medio de densidad de gradiente con Ficoll-Hypaque se separon las células mononucleares. Se realizó un lavado con medio RPMI 1640, se separan los linfocitos T y B por columna de nylon (previamente tratada y secada), se hace un primer lavado a 31

35 37ºC para separar linfocitos T, posteriormente otro lavado a 4ºC para separar los B, se añaden los linfocitos a las placas Terasaki (Figura 12) contienen antisueros de HLA. Incubando y añadiendo un complemento de conejo e incubar. Finalmente se agrega eosina y formaldehído. (Figura13) Figura 12. Placas comerciales de Terasaki. Tomado de Internet. Figura 13. Técnicas de tiraje de HLA A) Microlinfototoxicidad por completo. B y C) Reacción en cadena de polimerasa (PCR) Tomada de Regueiro 6. 32

36 7.2 Procesamiento de las muestras Toma de muestra ( sangre periférica) Desfibrinación Dilución Gradiente de Ficoll-Hypaque Separación de subpoblaciones 37 C linfocitos T 4 C linfocitos B 33

37 Montaje de placas Linfocitos T Linfocitos B Placas de Terasaky-antisueros HLA-I Placas de Terasaky-antisueros HLA- II Complemento Incubación Paro de reacción Eosina-formaldehido Almacenamiento 24hrs 4 C 34

38 Placas Lectura (microscopio) Interpretación de resultados Asignación de alelos Evaluación estadística 35

39 8. ESTADÍSTICO. 8.1 Tipo de estudio Se realizó el estudio de Casos y controles, utilizando para el análisis el programa EPI versión 6 (1996) del Centro para el control de enfermedades de Atlanta, Georgia (CDC), para determinar el cociente o factor de riesgo (RR), entre el grupo de casos y el grupo controles en la población de estudio. Con los alelos más frecuentes se realizó la comparación de la frecuencia entre el grupo de casos y el de controles, con un intervalo de confianza del 95%. Los resultados obtenidos se incluyeron en tablas y gráficas de frecuencia, para su análisis Interpretación RR = 1, no existe asociación entre el alelo expresado RR > 1, existe relación positiva, se asocia al alelo de mayor frecuencia RR < 1, existe relación negativa, el alelo es un factor protector 36

40 9. RESULTADOS. 9.1 Frecuencia de edad (casos) Figura 14. Sexos de los casos. Realizó por Julia Sánchez 37

41 9.2 Frecuencia de edad (grupo control) Figura 15. Grafica de sexos de los controles. Realizada por Julia Sánchez. 38

42 9.3 Evaluación de alelos HLA clase I y II Tabla 3. Alelos evaluados Clase I ALELO CONTROLES CASOS AR ALELO CONTROLES CASOS AR A B6 9 6 A B A B8 1 3 A B A B A B A B A B A B A B A B A B A B A B A B B4 2 0 B B B

43 Figura 16. Grafica que representa la frecuencia de los alelos HLA Clase I, para los casos y controles. Realizó Julia Sánchez. 40

44 Tabla 4. Alelos Clase II evaluados ALELO CONTROLES CASOS AR DR DR2 2 1 DR DR DR5 6 0 DR6 4 1 DR DR8 0 3 DR9 8 1 DR DR DR DR DR DR DR DR DQ DQ DQ3 4 1 DQ DQ DQ DQ DQ DQ9 4 0 DQ

45 Figura 17.Grafica de representa la frecuencia de los alelos Clase II para casos y controles 42

46 9.5 Evaluación estadística de casos y controles. Se seleccionaron los alelos relacionados con el desarrollo de la enfermedad (AR) y se obtuvo la tabla número 5. Relación de antígenos HLA en casos con AR comparados con controles HLA Controles n =100 Casos n =30 RR IC 95% P B (0,4-17,03) 0.05 B (0,47-10,13) 0.03 B (0,53-6,90) 0.04 DR (0,66-3,54) DR (0,53-6,94) DQ (0,66-3,14) Tabla 5 Estadístico de casos y controles en los alelos más frecuentes 43

47 10. DISCUSIÓN. FRECUENCIAS Se realizo la tipificación del HLA clase I y II por medio de serología a 30 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide de los cuales 63 % fueron mujeres y 37% fueron hombres. En los casos (n=30), se obtuvo una frecuencia del 43% y 57% de hombres y mujeres respectivamente; En el caso de los controles (n=100) 43 fueron mujeres y 57 fueron respectivamente, con un edad promedio de 23.6 años con un rango de 2 a 60 años. (Figura 15). De los casos con artritis reumatoide (n=30) 19 (63%) fueron mujeres y 11 (37%) fueron hombres, con un edad promedio de 27.8 años y un rango de 2 a 58 años, lo que se relaciona con antecedentes bibliográficos. (20) (Figura 14) Como se mencionó anteriormente, una vez obtenidos los alelos frecuentes para los casos y controles se realizo la siguiente tabla.3.y figura 16 Alelos HLA clase I El HLA-B8 se encontró en tres de los treinta casos con diagnosticados con AR los que representan el 10% de la población de estudio, por otra parte de los cien controles evaluados solo uno fue positivo para este alelo 1%. Lo que evidencia que el alelo B8, es común en la población con AR estudiada. En el caso del HLA B18 cuatro de los casos con AR fueron positivos representando un 13.3% mientras que solo dos controles fueron positivos obteniéndose el 2% de frecuencia en nuestro grupo control. El HLA-B27 se encontró positivo en cinco de los treinta casos con diagnosticados con AR representando el 16.7%. 44

48 De los cien controles solo cuatro fueron positivos para este alelo dando como resultado una frecuencia del 4%. Los datos anteriores nos indican que los alelos:b8, B18 y B27 son comunes en la población con AR estudiada. Se observó que el alelo HLA clase I B8 que presenta el 10% de los casos con AR se asocia significativamente con la enfermedad p=0.05 HLA-B18 se encontró que el 13.3% de los casos con AR se muestra una asociación significativa p=0.03. Se determino que el HLA-B27 en cinco pacientes cuatro controles encontrándose una diferencia significativa de p=0.04, respectivamente lo que nos indica que si es un factor determinante en la AR. Así mismo se observo que el haplotipo HLA clase I (B27), confiere una mayor predisposición a padecer Artritis Reumatoide en la población de estudio lo que demuestra su relación con la AR. 42 Alelos HLA clase II Una vez obtenidos los alelos frecuentes para los casos y controles para HLA clase II, se realizo la grafica siguiente tabla.4 y figura 17 Se determino que el HLA DR1 fue positivo 46.6% de los pacientes con diagnostico de AR y en el grupo control el 22% encontrándose una diferencia significativa en ambos alelos de p= El HLA-DR1 se encontró en catorce de los treinta casos con diagnostico de AR que representan 46.6% de la población de estudio, por otra parte de los cien controles solo veintidós dieron positivo para este alelo dando una frecuencia 22%. Lo que evidencia que el alelo es común en la población con AR estudiada. En el caso de HLA-DR8 se encontró en solo tres de los casos con diagnostico de AR, representando el 10% de la población de estudio, mientras que de los cien controles solo uno fue positivo. 45

49 HLA-DR17 se encontró positivo en cinco de los casos con diagnostico con AR, este representa el 16.7% de los casos de estudio, por su parte en los cien controles solo cuatro fueron positivos para este alelo dando una frecuencia del 4%. HLA-DQ2 se reportó positivo en trece de los casos, representando un 43.3% de los población de casos, mientras que de los cien controles solo veinte fueron positivos para el alelo DQ2, obteniéndose una frecuencia del 20%. Este alelo fue frecuente en las muestras evaluadas con diagnóstico de AR. Para el alelo HLA-DQ7 se encontró que doce de los casos fueron positivos, esto representa el 40%, en los controles veintitrés fueron positivos, obteniéndose una frecuencia del 23%. Estos datos nos indican que el alelo DQ7, es común en la población con AR estudiada. 46

50 11. CONCLUSIONES. Se realizó la tipificación del HLA clase I y II, por medio de serología a 30 casos 100 controles provenientes de la lista de donadores para transplante de riñón y de medula osea del Hospital Juárez de México. Por lo que se establece que en las enfermedades autoinmunes como la AR en el humano tiene una amplia asociación entre los alelos HLA clase I y clase II con la susceptibilidad a desarrollar dichas enfermedades. Se puede observar la asociación que está descrita en términos de susceptibilidad como de severidad a la enfermedad por el haplotipo HLA-DRB1 en la región MHC clase II. 18 La artritis reumatoide es una enfermedad frecuente, crónica y de curso variable. Los estudios hasta ahora realizados en el Hospital Juárez de México han demostrado una estrecha relación entre HLA clase I y clase II con respecto a la enfermedad, siendo factores importantes en el diagnostico. Se propone que la tipificación de HLA clase I y II es una prueba de gabinete que le sirve al médico para diagnosticar a pacientes que presentan la AR 47

51 12. PERSPECTIVAS. Realizar la tipificación de HLA Clase I y II en los pacientes con AR utilizando técnicas de biología molecular (PCR). Utilizar las técnicas de tipificación serológica como parámetro de diagnóstico en otros centros de atención clínica, para nuestra población. 48

52 12. Anexos. Consentimiento informado 49

53 50

54 13. REFERNCIAS. 1. Hoffbrand A., Pettit E. (año) Hematología básica. ed. Noriega Limusa, 1 a edición. México.. pp 2 Leavell B.S., Thorup O.A. (1978). Hematología clínica. ed. Interamericana, 4ª edición. México; pp Bellanti J.A: (1986) Inmunología. ed. Intercontinental, 3ª edición. México D.F.. pp Falfan V. R MHC: Polimorfismos Genéticos en Autoinmunidad. Rev. Inst. Nal. Enf. Resp. Mex.. 17(2): Garavito E. G. (2003) Asociación HLA y artritis reumatoidea juvenil. En busca de las bases moleculares dependiente del MHC UAB. Tesis Doctoral pp. 6. Regueiro González J.R., López Larrea C., González Rodríguez S., Martínez Naves E. (2002): INMUNOLOGÍA: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA DEL SISTEMA INMUNE 3ª edición Madrid España Editorial Medica Panamericana; 45-53, Margni, R. A., manual de farmacia y bioquímica UBA 8. Roitt M., Delves P., 2003 Inmunología fundamentos Editorial Panamericana, 10 a edición. Madrid España 9. Riebeling-Navarro, Madrid V., Plena B., Peralta.O., Barrera R., Agentes Infecciosos Y Enfermedades Autoinmunes Salud Pública Méx 34(3): Garavito G., Iglesias A., Egea E., Jaraquemada D., Martínez P.,2002 Una aproximación al significado biológico del polimorfismo del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. El modelo de la asociación HLA y ARJ. Salud Uninorte. Barranquilla (Col.) 16: Torsby E., 1997 Invited anniversary review: HLA associated diseases. Hum Immunol. 57(1): Gorodezky L., C., Genes de susceptibilidady suppressióninmunológica ligados al CMH en lepra. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas. IPN México D.F. Tesis Doctoral 51

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