PRÁCTICA 14 SÍNTESIS DE LA ASPIRINA 1.- FUNDAMENTO TEÓRICO

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1 PRÁTIA 14 SÍNTESIS DE LA ASPIRINA 1.- FUNDAMENT TEÓRI La aspirina es el fármaco que mayor empleo ha recibido en la sociedad moderna, siendo el más empleado para la automedicación, en competencia con compuestos (que pueden considerarse fármacos) como son la cafeína (presente en el café y el té) y el etanol (que se halla en los licores, el vino y la cerveza). El nombre de aspirina deriva de su estructura, ácido acetilsalicílico. Antiguamente el ácido salicílico se conocía como ácido spiraeico (de la ulmaria Spiraea ulmaria) y por tanto la aspirina era el ácido acetilespiraeico, de donde derivó su nombre. La aspirina es el fármaco analgésico más utilizado, siendo también un potente agente antipirético y antiinflamatorio. Aunque se conocen numerosos compuestos con propiedades analgésicas, sólo en la aspirina éstos se combinan con un carácter antipirético y antiinflamatorio. Por esta razón, la aspirina se usa en muchas preparaciones y conjuntamente con un gran número de otros medicamentos. El propio ácido salicílico es un analgésico. En realidad, es éste el producto que puede extraerse de varias plantas medicinales capaces de aliviar el dolor. Inicialmente, el fármaco se administró en forma de sal sódica. Sin embargo, el uso del salicilato sódico producía molestos efectos secundarios, y pronto se buscó una modificación del fármaco que retuviese las terapéuticas de este compuesto, sin presentar los efectos secundarios indeseables. Por tratamiento del ácido salicílico con anhídrido acético se obtiene el ácido acetilsalicílico, un compuesto tan eficaz como el salicilato sódico, pero de reducidos efectos secundarios. El mismo tipo de estrategia se empleó más tarde para la modificación de otro potente analgésico, la morfina. En este caso el problema consistía en su capacidad de crear adicción y, con la idea de solventarlo, se acetiló la morfina, obteniéndose la diacetilmorfina o heroína. No hay que decir que, en este caso, la estrategia no tuvo el mismo éxito que con el ácido salicílico. Es interesante observar que, aunque las estructuras de la aspirina (ácido acetilsalicílico) y de la esencia de gaulteria (salicilato de metilo) son muy similares, la primera es un analgésico mientras que la segunda se emplea principalmente como agente aromatizante. No obstante, la esencia de gaulteria forma parte de muchos linimentos, pues se absorbe a través de la piel. Una vez absorbido, el salicilato de metilo puede hidrolizarse a ácido salicílico, el cual actúa como analgésico, aunque sea de forma localizada. 14-1

fármacos) como son la cafeína (presente en el café y el té) y el etanol (que se halla en los licores, el vino y la cerveza). El nombre de aspirina deriva de su estructura, ácido acetilsalicílico.

2 H ácido acetilsalicílico H Esencia de gauteria salicilato de metilo El ácido acetilsalicílico es un éster de ácido acético y ácido salicílico (este último actúa como "alcohol"). Aunque se pueden obtener ésteres de ácido por interacción directa del ácido acético con un alcohol o un fenol, se suele usar un sustituto del ácido acético, anhídrido acético, como agente acetilante. Éste permite producir ésteres de acetato con velocidad mucho mayor, que por la acción directa del ácido acético. La reacción de esterificación que tiene lugar se indica a continuación: H H salicilato de metilo + Anhídrido acético H + H (ácido acetilsalicílico) El mecanismo por el cual transcurre esta reacción es el siguiente: Ar H + H + + Ar + H - Ar + H La síntesis industrial de la aspirina puede iniciarse en distintos puntos. El examen de su estructura indica que deben incorporarse determinadas características a la molécula. En la preparación descrita en esta práctica, se acetila el ácido salicílico con anhídrido acético. Sin embargo, antes de la acetilación debemos disponer del anillo aromático, de la función carboxilato y del grupo hidroxilo. En 14-2

Éste permite producir ésteres de acetato con velocidad mucho mayor, que por la acción directa del ácido acético.

3 la práctica, aunque el ácido salicílico puede extraerse de plantas como el abedul o la gaulteria, suele obtenerse por síntesis mediante la carboxilación del fenol según Kolbe. En la reacción de Kolbe se transforma un fenol en un ácido fenólico por la acción de una base y del dióxido de carbono. A escala industrial es una reacción muy eficaz. El fenol puede prepararse a partir de diversos compuestos aromáticos (como el benceno, el clorobenceno o el isopropilbenceno) procedentes del petróleo. De este modo, el precio del petróleo puede determinar, en última instancia, el coste y disponibilidad de fármacos como la aspirina. Por otra parte, la concentración de ácido acetilsalicílico en las tabletas de aspirina puede determinarse por valoración con NaH hasta punto final de la fenolftaleína. omo el ácido acetilsalicílico se hidroliza fácilmente para dar acético y ácido salicílico, el disolvente agua no resulta adecuado como medio para llevar a cabo dicha valoración: H (ácido acetilsalicílico) pk=3.5 + H2 H A. Salicílico pk=3.0 pk=13.5 H + H3H pk=4.7 omo los protones carboxílicos tanto del ácido acético como del salicílico se neutralizan hasta punto final de la fenolftaleína, la hidrólisis del producto de partida dará resultados más altos y, en consecuencia, un error por exceso. La reacción de hidrólisis tiene lugar tanto más lentamente cuanto más baja sea la temperatura; y se reduce en parte disolviendo inicialmente la muestra en un disolvente no acuoso como el etanol. 2.- BJETIV DE LA PRÁTIA El objetivo de esta experiencia será la de obtener ácido acetilsalicílico a partir de la reacción antes mencionada, en presencia de ácido fosfórico al 85%. La aspirina se obtiene por cristalización, teniendo en cuenta que puede contener impurezas, fundamentalmente de ácido salicílico, debido a una acetilación incompleta o de la hidrólisis del producto durante su aislamiento. Posteriormente se realizará la valoración del ácido acetilsalicílico con NaH 0.1N factorizada. 3.- MATERIAL Y PRDUTS Material - 2 erlenmeyers de 100 ml. 14-3

El fenol puede prepararse a partir de diversos compuestos aromáticos (como el benceno, el clorobenceno o el isopropilbenceno) procedentes del petróleo.

4 - 1 vaso de precipitado de 500 ml. - 1 probeta de 10 ml. - 1 varilla de vidrio. - 1 trípode con rejilla de amianto. - 1 embudo cónico. - 1 embudo Buchner. - 1 matraz kitasato de 250 ml Productos - Ácido salicílico. - Anhídrido acético. - Solución de ácido fosfórico al 85%. - Etanol. - NaH 0.1N factorizada. 4.- PREDIMIENT EXPERIMENTAL En un erlenmeyer de 100 ml se coloca aproximadamente 1 g de ácido salicílico (tomar nota de la cantidad pesada) y con precaución se añaden 3 ml de anhídrido acético y unas gotas de ácido fosfórico al 85%. Se agita suavemente el matráz para homogeneizar la mezcla y se sumerge en un vaso de precipitado de 500 ml lleno de agua caliente durante 10 minutos. A continuación, se añade con lentitud y gota a gota 1 ml de agua a fin de descomponer el exceso de anhídrido acético (Nota: el anhídrido acético reacciona violentamente con el agua y la mezcla puede salpicar). Se añaden ahora 10 ml de agua, se calienta hasta que la solución se aclare y se deja enfriar. uando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio hasta que cristalice la aspirina. 1 Se deja enfriar, se filtra a gravedad con un embudo cónico con papel de filtro, lavando los cristales con dos porciones de 3 ml de agua fría. El ácido acetilsalicílico puede purificarse por recristalización en una mezcla de disolventes. Para ello se coloca la aspirina obtenida en un vaso de precipitado de 100 ml y se le añaden de 8 a 10 ml de etanol. Se calienta al baño María, hasta que los cristales se disuelvan. A continuación, se añaden lentamente 15 ml de agua destilada y se continúa la calefacción hasta que la disolución entre en ebullición. Seguidamente se separa el vaso de precipitado de la llama y se deja enfriar. uando se inicie el enturbiamiento, se rasca la pared del vaso con una varilla de vidrio, hasta que recristalice la aspirina. A continuación, se filtra a vacío, lavando los cristales con dos porciones de 3 ml de agua fría y se secan, comprimiéndolos sobre papel de filtro. Una vez secos se pesan para saber la cantidad de producto obtenido tras la recristalización. 1 Al rascar la pared del vaso con la varilla de vidrio se desprenden pequeñas partículas de éste, favoreciendo la cristalización. Pensar y buscar en la bibliografía el mecanismo por el que se favorece la cristalización mediante este proceso. 14-4

- PREDIMIENT EXPERIMENTAL En un erlenmeyer de 100 ml se coloca aproximadamente 1 g de ácido salicílico (tomar nota de la cantidad pesada) y con precaución se añaden 3 ml de anhídrido acético y unas

5 La aspirina sintetizada se valorará para determinar su pureza. Para ello, triturar el analgésico obtenido. Pesar muestras de aproximadamente 0.3 g hasta la décima de mg en un erlenmeyer. Hacer un blanco de indicador poniendo en dos erlenmeyers 25 ml de etanol, 25 ml de agua y dos gotas de fenolftaleína y valorar con NaH 0.1N hasta coloración permanente de la disolución. Anotar los ml del valorante gastados. 2 Para valorar las muestras, añadir 25 ml de etanol frío a uno de los erlenmeyers, disolver el sólido, añadir 2 gotas de fenolftaleína y valorar inmediatamente hasta el punto del indicador. 2 Pensar por que debe realizarse esta valoración del disolvente. 14-5

Hacer un blanco de indicador poniendo en dos erlenmeyers 25 ml de etanol, 25 ml de agua y dos gotas de fenolftaleína y valorar con NaH 0.

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