Linfomas cutáneos primarios de células B
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- Bernardo Cano Piñeiro
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1 CASO CLÍNICO Linfomas cutáneos primarios de células B A. BARTHE AZA, T. SOLER SÁNCHEZ* Académico de N.º de la Real Academia de Medicina de Asturias y León. Ex-Director del Dispensario Dermatológico y de Higiene Social. Ex-Jefe de Dermatología del Hospital Ntra. Sra. de Covadonga. Oviedo. Dr. en Medicina. Dermatólogo del Estado. *Anatomopatólogo Adjunto del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Central de Asturias. Al Dr. Virgilio Palacio excelente profesional de la Medicina. Sincero y entrañable amigo. Los linfomas cutáneos primarios de células B (LPCCB) se definen como una proliferación neoplásica de células B que se originan en la piel. Se trata, por tanto, de procesos de localización en la piel, no doloroso, de buen pronóstico, de incidencia, clasificación y origen celular controvertido, de tratamiento conservador que ocupan un lugar importante en la Dermatología. Su diagnóstico exige que no haya evidencia de diseminación extracutánea, en un período de seis meses desde que se inicia el primer síntoma cutáneo. La infiltración cutánea secundaria de los linfomas de origen extracutáneo se le reserva el nombre de linfoma cutáneo secundario. Existen varias propuestas de clasificación de los linfomas cutáneos (L.C.), pero sólo dos nos interesan. La llamada REAL (Revisión Europea Americana de la Clasificación del Linfoma), bien aceptada por hemopatólogos que consideran a los linfomas como enfermedades individuales, cada una definida por sus características clínicas, morfológicas, inmuno-fenotípicas e inmuno-genotípicas. La otra clasificación, llamada EORT (European Organization for Research and Treatment of Cancer), en la que tras largas discusiones se llegó a una situación de consenso para elaborar una nueva clasificación dirigida específicamente a los L.C. primarios y bien aceptada por hematólogos y dermopatólogos. Con esta clasificación se permite comparar datos histológicos, inmuno-fenotípicos y moleculares con criterios clínicos imprescindibles para llegar a un diagnóstico definitivo. Todos los autores están de acuerdo en que los LC poseen peculiaridades que justifican un diagnóstico y correcto tratamiento así como un lugar de ubicación aunque su clasificación sea motivo de polémica. La incidencia anual de los LC se estima entre 1 a 1,5 por cien mil habitantes. El verdadero avance en la clasificación, diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los procesos linfoproliferativos cutáneos ha sido el disponer, en la actualidad, del complemento de técnicas de laboratorio inmunohistoquímicas y de biología molecular. El descubrimiento de nuevos anticuerpos que permiten reconocer nuevos marcadores de estirpe molecular y su utilización ha sido clave para el diagnóstico diferencial de los linfomas con neoplasias de otras estirpes celulares, de procesos linfoproliferativos benignos y malignos, clasificación de los LC y un largo etcétera. Otro aspecto importante en el estudio de los LPCCB ha sido la aplicación de técnicas de biología molecular, las cuales unidas a los datos clínicos, histopatológicos e inmunohistoquímicos nos darán una mejor información diagnóstica. Las técnicas de detección de clonalidad de los infiltrados linfoides como base diagnóstica de estos procesos son la técnica SB (Southern Blot) y la PCR cuantitativa, la mejor y más usada. En los LPCCB, el principal criterio diagnóstico es la clínica y la histopatología, pero con solo estos criterios es casi imposible diferenciarlos de otros procesos reactivos benignos. El criterio de diseminación o mala evolución no es bueno, pues la espera puede ser de años. Clínica La clínica de estos linfomas primarios cutáneos de células B (CPCCB), de la clasificación EORTC, el grupo de los llamados indolentes, el denominado linfoma B primario cutáneo de la zona marginal o inmunocitoma (LBZM) está constituido por nódulos o placas infiltradas, solitarios o múltiples, localizados a menudo en el tronco o zona proximal de extremidades, no dolorosos, de buen pronóstico. En general no suelen desarrollar diseminación extracutánea. A este tipo de tumor de células B pertenecían la mayoría de las reticulosis descritas en la nomenclatura dermatológica antigua. La histología de este tipo LBZM está caracterizada citológicamente por una proliferación neoplásica a nivel dérmico consistente en una mezcla de células con 472
2 Linfomas cutáneos primarios de células B Tabla 1 Clasificación de linfomas T y B. Real (1994) Linfomas de células T LLC-T, leucemia prolinfocítica Leucemia de linfocito grande granulado (LT, NK). Síndrome de Sezary, micosis fungoide. Linfoma T periférico Linfoma T angioinmunoblástico. Linfoma angiocéntrico. Linfoma T intestinal. Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma anaplásico de célula grande CD30+ T y nula. Linfoma anaplásico de tipo grande, tipo Hodgkin. Linfomas de células B LLC, leucemia prolinfocítica, linfoma de linfocito pequeño. Linfoma linfoplasmocitoide. Linfoma del manto. Linfoma folicular. Linfoma de la zona marginal (extradonal, esplénico, nodal). Leucemia de células peludas Micloma/plasmocitoma Linfoma B difuso de célula grande Linfoma B de célula grande mediastínico primario Linfoma de Burkitt Linfoma B difuso de célula grande, tipo Brikitt. (Estrach, Panella, diferenciación monocitoide, linfoplasmocitoide o plasmática en cualquier proporción y un patrón de infiltración nodular o difuso con formación de centros germinales reactivos. El diagnóstico diferencial desde el punto de vista clínico se hace con la hiperplasia linfoide, linfocitoma cutis, pseudolinfomas, picaduras por artrópodos, eritema elevatum diutinum, etc. En una proporción importante de casos no es posible establecer un diagnóstico claro con la clínica y la histopatología, siendo necesario el empleo de técnicas histoquímicas o técnicas de biología molecular o bien biopsias sucesivas. El estudio inmuno-fenotípico de los LBZM es de exclusión con negatividad para CD5, CD10. Son positivos los marcadores CD20, CD22. Con la técnica PCR se muestra clonalidad hasta en un 70% de los casos de LBZM. El tratamiento de este tipo de linfomas se hace con radioterapia superficial local, infiltración con corticoides o extirpación si los tumores son de tamaño pequeño. El otro tipo de linfomas cutáneos de células del centro folicular (LPCCF), del grupo de los indolentes, son formaciones compuestas por centroblastos y centrocitos. La clínica es la de lesiones nodulares o en placas, prominentes, con frecuencia rodeadas de un eritema, únicas o múltiples, localizadas en la cabeza o en la espalda. El aspecto histológico de los LPCCF es variable en función de la evolución de la lesión y del grado de crecimiento: muestran un infiltrado nodular o difuso sin epidermotropismo y patrón de infiltración profundo con estructuras foliculares. El inmuno-fenotipo de las células B neoplásicas CD5, CD10, CD19, CD20, CD22+. Su pronóstico es bueno ya que la supervivencia, después de cinco años, está próxima al cien por cien. El tratamiento responde bien a la radioterapia superficial o cirugía. Casos clínicos Primero Paciente varón de 42 años, de profesión transportista, que acude a la consulta por presentar desde hace 6-7 años lesiones eritematosas elevadas de distribución serpiginosa y lineales, otras de grandes placas, fijas, localizadas en la espalda y raíces de extremidades superiores. Ha sido tratado con corticoides intralesionales con mejoría discreta. Se trata de lesiones no pruriginosas, no dolorosas. No se palpan adenopatías. Se realiza una biopsia de una de las lesiones y se envía para su estudio al anatomopatólogo con los sigiuientes diagnósticos clínicos: linfoma cutáneo, pseudolinfoma, eritema anular centrífugo, hiperplasia angiolinfoide y picaduras por artrópodos. El informe anatomopatológico realizado por el Dr. T. Soler Sánchez nos da el siguiente resultado: muestra una estructura cutánea en la que se aprecia una proliferación celular que se dispone en cúmulos mal delimitados y en fila india entre los haces de colágeno afectando a dermis media y profunda. Se aprecia escasa angioplasia, infiltrado de anejos y escasa reacción del estroma. las células aisladamente son de meridiano tamaño, con membrana nuclear bien definida, escasa cromatina y aspecto anaplásico. Los estudios de inmunohistoquímica demuestran positividad para linfocitos B con un índice de proliferación moderado. Diagnóstico: linfoma cutáneo - inmunofenotipo B. Se efectúan por el Servicio de Hematología del Hospital de San Agustín de Avilés los siguientes análisis: hemograma completo, V. de S., estudio de la coagulación sanguínea. Bioquímica: glucosa, creatinina, 473
3 Vol. 4, Núm. 7. Octubre 2001 Tabla 2 EORTC. Clasificación de los linfomas cutáneos (Willemze, 1997) Linfomas cutáneos primarios T Micosis fungoides Micosis fungoides + mucinosis folicular Reticulosis pagetoide Linfomas T de células grandes CD30+ Anaplásico Inmunoblástico Pleomórfico Papulosis linfomatoide Agresivos Síndrome de Sezary Linfomas T de células grandes CD30 Inmunoblástico Pleomórfico Piel laxa granulomatosa Linfoma T pleomórfico de células pequeñas/medianas Linfoma T subcutáneo de tipo paniculitis Linfomas cutáneos primarios B Linfomas del centro folicular Inmunocitoma (Linfoma B de células de la zona marginal Intermedio Linfomas B de células grandes de las piernas Linfoma B de células grandes intravascular Plasmocitoma urea, K, Na, Ca, Fe, ferritina, colesterol, LDH, AST, ALT, GGT, FAS, proteínas totales. Dosificación de IgS: IgG, IgA, IgM. Todas estas pruebas han sido normales. Exploraciones complementarias: TAC cérvico-torácico-addominal, no anomalías destacables. Se le explica al paciente la posibilidad de que presente afectación a nivel de la médula ósea y la necesidad de una biopsia ósea que el paciente se niega a realizar. Se le recomienda realizar radioterapia cutánea superficial previa a confirmación diagnóstica con una biopsia en el Hospital de San Agustín que también rechaza. En la actualidad está sujeto a revisiones periódicas y no se ha realizado ningún tratamiento. Segundo Paciente de 46 años, natural de Cangas de Onís, de oficio cocinera, casada, tres hijos, fumadora, con buen estado general y con antecedentes personales de discreta hipercolesterolemia. En diciembre del año 2000 acude a la consulta con dos lesiones nodulares en la espalda, eritematosas, salientes, indolentes, cubiertas de una epidermis normal, de 1,5 cm. de diámetro y cree que se iniciaron hace unos cinco meses, acudiendo a la consulta de su médico de cabecera, el cual le prescribió una pomada de corticoides que la aplicó durante un mes sin que apenas se modificara algunas de las lesiones. No se aprecian adenopatías. Se le hace una biopsia extirpando ambas lesiones y se envía al patólogo Dr. T. Soler Sánchez con el diagnóstico clínico de linfoma cutáneo, linfocitoma cutis, picaduras por artrópodos, papulosis linfomatoide. El informe del anatomopatólogo nos da la siguiente descripción: cuña cutánea en la que llama la atención la presencia de importante infiltrado inflamatorio que se distribuye en forma de parches bien delimitados y se dispone a veces alrededor de vasos y anejos. Las células aisladamente corresponden a linfocitos maduros, sin atipias ni mitosis. Se aprecia proliferación vascular en el espesor de las masas tumorales. El estudio de inmunohistoquímica muestra positividad para linfocitos T y B. Conclusión: Se trata de un proceso linfoproliferativo B-T con escasa proliferación y es compatible con cambios inflamatorios reactivos. Se recomienda un seguimiento de la paciente. Tres meses después la paciente acude a la consulta por tener una mínima recidiva en uno de los bordes cicatriciales y se procede a su extirpación y envío al patólogo cuyo informe anatomopatológico transcribo: estructura cutánea en la que se aprecia a nivel de dermis una proliferación celular que se dispone en forma difusa, parches y regueros entre los haces de colágeno. La neoformación borra los anejos cutáneos. Las células aisladamente muestran núcleos grandes e irregulares. Revisada la biopsia anterior nos encontramos que la actual es más compatible con un proceso linfoproliferativo de tipo B difuso. Hallazgos morfológicos compatibles con linfoma difuso de células B. Por el Servicio de Hematología del Hospital de Arriondas se le hace un estudio completo hematológico y V. de S. Bioquímica de glucosa, colesterol, urea, Fe, Na, K, Ca, creatitina, LDH, AST, ALT, GGT, protei- 474
4 Linfomas cutáneos primarios de células B Tabla 3 Clasificación de los linfomas primarios cutáneos B de la EORTC Inmunocitoma (Linfoma B de la zona marginal) Linfoma de células del centro folicular Grado intermedio Linfoma B de célula grande de las piernas Linfoma B de célula grande intravascular Plasmacitoma nograma y dosificación de inmunoglobulinas, cuyos datos han sido todos normales. Exploraciones complementarias: radiografía de tórax normal. Sujeta a control por el Servicio de Hematología y Dermatología cada cuatro meses. Tercero Varón de 22 años de edad, natural de Oviedo, estudiante universitario, fumador. Antecedentes personales: neumonitis recurrentes en la infancia. Refiere que desde hace unos meses presenta una lesión poco abultada a nivel de la región sacra sin molestia subjetiva alguna. En la exploración nos encontramos con una lesión eritematosa, de carácter nodular apenas saliente, cubierta de piel lisa, no dolorosa, del tamaño de un 1,5 a 2 cm. No se palpan adenopatías y tiene buen estado general. Se efectúa una biopsia profunda y nos encontramos con un tejido duro, fibroso, remitiendo la muestra al patólogo Dr. T. Soler Sánchez para su estudio y con diagnósticos clínicos de dermatofibrosarcoma protuberans, linfoma cutáneo, picadura por atrópodos y eritema anular centrífugo. Nos remiten el informe anatomopatológico y en su examen microscópico muestra una estructura cutánea en la que llama la atención la presencia de una proliferación celular que se dispone en forma de masas con presencia a veces de centros germinales, y regueros que disecan los haces colágenos. Se aprecian dos tipos de células, unas, las más numerosas, de núcleos grandes, pálidos e irregulares, y otras de núcleos pequeños y oscuros. No se evidencia epidermotropismo ni alteraciones epidérmicas relevantes, se aprecia marcada positividad para los linfocitos B, escasa para los linfocitos T y mínima proliferación. Diagnóstico: hallazgos morfológicos sugestivos de linfoma B de bajo grado de zona marginal. No se efectúa ningún tratamiento y se aconseja revisión a los cuatro meses en la que efectuada la exploración se detecta una placa eritematosa en la parte superior de la espalda de unos 2,5 cm., no elevada, de superficie normal. La exploración de adenopatías es negativa y se efectúa una nueva biopsia y en informe anatomopatológico repite el diagnóstico de linfoma B de bajo grado de zona marginal. Se envían al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III de Madrid, dentro del programa de Patología Molecular, varios cortes a la atención del Dr. Miguel A Piris, el cual nos remite el siguiente informe: se revisa la morfología y efectuado inmuno en las biopsias, coincidimos en que el paciente tiene un linfoma cutáneo de la zona marginal. El tumor tiene restricción de cadenas ligeras lambda, un llamativo polimorfismo citológico con predominio en áreas de linfocitos B grandes, así como un conspicuo de células bc16+, que coincide con las áreas donde la fracción de crecimiento es más alta. Otros marcadores del tmor son CD3-, CD20+, CD43+, CD5-, ciclinad1-, CD10-. Si obtenemos algo de interés de la PCR enviaremos un informe adicional. Se remite al paciente al Servicio de Dermatología del Hospital Central de Asturias en el que se efectúa un hemograma completo, V. de S., tasa de factores de protrombina, tasa de protrombina como INR, APTT, fibrinógeno plasmático. Bioquímica de glucosa, colesterol, triglicéridos, urea, creatinina, AST, ALT y GGT. Dosificación de IgS: IgG, IgA e IgM. Pruebas especiales: TAC cérvico torácico abdominal. Todos estos resultados han sido normales. No se le ha puesto ningún tratamiento. Está sometido a revisiones por el Servicio de Hematología del Hospital Central de Asturias y por Dermatología, cada cuatro meses. Comentario La aplicación de la inmunohistoquímica y de las técnicas de biología molecular en el diagnóstico de los procesos linfoproliferativos cutáneos, LC, el descubrimiento de nuevos anticuerpos que permiten reconocer nuevos marcadores de estirpe celular, los avances de la biología molecular, especialmente la determinación de clonalidad de los infiltrados linfoides en el diagnóstico de los LC, su correlación con datos clínicos, histológicos, para conseguir un diagnóstico correcto, hace preciso establecer un protocolo consensuado y aceptado en Servicios y Derpatamentos de las instituciones hospitalarias y no hospitalarias acerca de los LC como ha ocurrido, por ejemplo, con el melanoma. Para un correcto diagnóstico y tratamiento del LC se precisa de la colaboración de distintas especialida- 475
5 Vol. 4, Núm. 7. Octubre 2001 des médicas (hematólogos, radiólogos, biólogos, patólogos, dermatólogos, inmunólogos, etc.) y esa colaboración, cada día más necesaria en determinadas enfermedades, sólo se puede lograr con un criterio interdisciplinar, como el que el Dr. Virgilio Palacio, Jefe de la Unidad de ETS en el Hospital Monte Naranco de Oviedo, ha desarrollado hasta su fallecimiento. Esta es la razón de traerles hoy aquí esta modesta aportación sobre linfomas primarios de células B. El trabajo en equipo es hoy una necesidad razonada en beneficio del enfermo y del progreso de la medicina, que cada vez precisa de técnicas más sofisticadas, de elevado coste y mantenimiento y que sólo podrán disponer de ellas las grandes instituciones, centros de investigación nacionales, etc., pero que bien protocolizadas, para algunas enfermedades complejas, como los LC nos proporcionan la oportunidad de participar y beneficiarse de ellas. De esta forma lograremos superar que el trabajo aislado del especialista en Dermatología sea penoso. Bibliografía 1. Aliaga A, Alegre V. Linfomas T cutáneos citotóxicos. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV, (3): pp Estrach Panella T. Clasificación de los linfomas cutáneos Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Gallardo Hernández F. Otros linfomas cutáneos. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Izu Belloso R, Díaz Ramón JL, Díaz Pérez JL. Linfomas cutáneos de células T. Micosis fungoide. Síndrome de Sézary. Diagnóstico. Estudio de extensión. Tratamiento. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Kossard ycol., Kadut ycol., Madason y col., Vermer y col., Kerl y Cerrosi y col., Del Río y col. Novedades en la histopatología de linfomas y leucemias cutáneas. Jornadas Internacionales de Dermatología de Barcelona Martí Laborda LM. Aplicaciones de la inmunohistoquímica al diagnóstico de los procesos linfoproliferativos cutáneos. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Ortiz Romero P. Aplicación de las técnicas de biología molecular para el diagnóstico de los linfomas cutáneos. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Pujol Vallverdú RM. Procesos linfoproliferativos cutáneos en la infancia. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3): Servitje Bedate O. Linfomas cutáneos primarios de células B. Concepto, características clínico-patológicas y clasificación. Monografías de Dermatología 2001; vol. XIV (3):
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