Dr. Carmen Guillén Ponce

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1 Dr. Carmen Guillén Ponce

2 El décimo tipo de cáncer más frecuente. La incidencia es casi igual que la mortalidad: En todo el mundo 217,000 casos nuevos y aproximadamente 213,000 muertes. Supervivencia global a 5 años 5.4% Enfermedad resecable : 10-20% de pacientes, SG a 5 años 15% Enfermedad localmente avanzado: SG mediana 7 meses Enfermedad Metastatico: SG mediana 3 meses La mayoría de los pacientes (80%) presentan con una enfermedad localmente avanzado o enfermedad metastatico Aproximadamente 10% de los casos son hereditarios (CPF, CMOH, MMMAF, pancreatitis hereditario (PH), SPJ) 15-20%% de las familias tienen una mutación en los genes BRCA2, PALB2 y ATM

3 Identificación y creación de un Registro Nacional de familias con CPF. Caracterización fenotípica de las familias. Análisis molecular de todas las regiones codificantes (exomas) en individuos seleccionados. Establecimiento de un programa de cribado de identificación y seguimiento de personas de alto riesgo de adenocarcinoma de páncreas (CP). Comparación de técnica de imagen para cribado: ecoendoscopia (EUS), tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) convencional y con difusión. Evaluación de células tumorales circulantes (CTCs) y mirnas en sangre periférica como pruebas de cribado. Caracterización fenotípica y molecular de lesiones detectadas durante el cribado. Comparación de los resultados del programa de cribado con otros programas internacionales. Establecimiento de alianzas de colaboración.

4 Familias que presentan CP: 2 familiares afectados de 1er grado o 3 familiares afectados independientemente del grado de parentesco. Familias que presentan criterios clínicos y/o moleculares de los síndromes hereditarios: Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), melanoma familiar (MMMAF)* y síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (CMOH)*. Familias que presentan un caso de CP en edad precoz (<=50 años)**. Familias con pancreatitis hereditaria (HP) y familias que presenten agregación de CP con pancreatitis. *Para los dos últimos síndromes genéticos, serán consideradas sólo las familias que incluyan, al menos, un caso de CP. **Sólo se incluirán para análisis genéticos; no en el protocolo de cribado de familiares.

5 Firma del consentimiento informado. Elaboración de un árbol genealógico. Cumplimentación de un cuestionario epidemiológico: datos demográficos, exposición a tabaco y alcohol, datos clínicos. Recogida de muestras biológicas: Casos de CP: 50 ml de sangre periférica y tejido tumoral (fresco o parafinado, según se disponga). Familiares a riesgo: 50 ml de sangre periférica + tubo Veridex (estudio de CTCs). Programa de cribado de familiares a riesgo: Ecoendoscopia digestiva alta. TC/RM abdominal. CTCs.

6 Familias incluidas en PANGEM-FAM PANGEN-ES UCG

7 Objetivos: 1. Valorar los factores de riesgo ambiental y genético responsables del cáncer de páncreas esporádico. 2. Identificar las familias con agregaciones del cáncer de páncreas. 3. Actuar como un depósito de muestras biológicas e información clínica. Un estudio caso-control: Los pacientes nuevamente diagnosticados de cáncer de páncreas. Los controles son controles hospitalarios o población general con un principal diagnóstico no relacionado con cáncer de páncreas. Se han recogido 2000 casos y 2000 controles; más de 1000 casos procedentes de 9 centros españoles, coordinados desde el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) por la Dra. Nuria Malats. Hasta el momento se han analizado 577 familias, de las cuales 36 (6,3%) tienen CPF y en 278 se ha encontrado agregación de CP y otras neoplasias (48,9%).

8 CP Esporádico adulto (>50 años) Historia familiar de cáncer (HFC) Esporádico precoz ( 50años) No CP 219 (38%) 314 (55%) 44 (7%) Sexo H/M Promedio edad diagnosis Cáncer previo % diabetes % fumador % pancreatitis 123/96 70 años 19 (9%) / años Total / años 40 (13%) /22 43 anos 3 (7%) (11%)

9 Síndromes hereditarios Sexo H/M Promedio edad diagnosis No familias No CP/familia FPC 45/ en 32 familias 3 en 4 familias CMOH 27/ en todas familias MMMAF 4/ en todas familias

10 Centro H. Ramón y Cajal, Madrid H. 12 de Octubre, Madrid CIOCC San Chinarro, Madrid H. de la Santa Creu, Barcelona H. de la Vall d Hebron, Barcelona H. del Mar, Barcelona H. Universitario Santiago de Compostela H. Clínico Universitario de Salamanca IUOPA, Oviedo H. General Universitario de Elche H. La Fe, Valencia H. Clínico Universitario, Valencia Instituto Valenciano de Oncología H. Provincial de Castellón de la Plana H. Clínico Universitario San Carlos, Madrid H. Virgen de la Luz de Cuenca

11 Fenotipo de la familia Numero de familial registradas CPF 13 CPF >= 3 CP 3 CP <= 50 años 4 CMOH + CP 5 CMOH+ CP <=50 años 6 Sin clasificar 3 TOTAL 34

12 Almacenamiento de muestras: suero, plasma, linfocitos, leucocitos y hematíes. Estudio genético rutinario: BRCA1 BRCA2 CDKN2A etcétera Estudio de investigación: secuenciación masiva de todos los exones con 1-2 familiares en cada familia en tejido fresco tumoral y de línea germinal Evaluación de CTCs en sangre periférica de individuos de alto riesgo como técnica no invasiva de cribado Estudios funcionales para determinar el papel patogénico de las variantes alelicas identificadas

13 Fenotipo de la familia BRCA1 mutación positiva BRCA1 mutación negativa BRCA1 variante con significado incierto BRCA2 mutación positiva BRCA2 mutación negativa BRCA2 variante de incierto significado CPF 3 3 CPF >= 3 CP 1 1 CP <= 50 años 1 1 CMOH + CP CMOH+ CP <=50 años Sin clasificar

14 La detección de CTC en sangre periférica Tumor primario Células tumorales se diseminan desde el tumor primario al sangre periférica. Profiling de mirna en suero metástasis clínicamente detectable Células tumorales circulantes (CTCs) aisladas de sangre periférica micrometástasis clínicamente no detectable Un panel de 742 microrna humanos

15 EUS + CT convencional/difusión RM en el caso de CT o EUS anormal Estudio de CTCs + muestra para mirnas EUS + CT Normales EUS + CT Anormales RM Repetir las exploraciones anualmente Evaluación por un Comité Multidisciplinar

16 EUS: cambios de significado incierto EUS: Heterogéneo pancreática de forma difusa EUS /RMI: lesión quística EUS: aspectos lobular con tractos hiperecoicos EUS /RMI: lesión quística benigna PANCREAS MELANOMA? PANCREAS NORMAL EUS: tumor neuroendocrino bien diferenciado NORMAL EUS: Pancreatitis crónica NORMAL

17 41 individuos en total de 11 familias participantes (1-12 participantes por familia) en el cribado de técnica de imagen (CT/EUS/RM). La mayoría de las anomalías son cambios del parénquima asociados con pancreatitis crónica Método Numero de Anormalidades pancreáticas detectadas Anormalidades detectadas Numero de lesiones extra pancreáticas detectadas CT 5/38 quiste, esteatosis 21/38 Endoscopia 17/39 Heterogéneo pancreática, quiste, lobulación del parénquima, hiperecoicos, NET 4/39 RM 4/12 quiste 7/12 Anormalidades detectadas Quistes simples biliares y hepáticos Esteatosis hepática Colelitiasis, hernia hiatal Quistes biliares, renal y hepáticos

18 PANGEN-FAM: Identificación y caracterización de familias con CPF Estudio genético rutinario (BRCA1/2 CDKN2A Secuenciación masiva para la identificación de genes o variantes nuevos Cribado de familias de alto riesgo: técnicos de imagen: CT, EUS, RM Marcadores mínimo invasivos: CTC y mirna Los resultados preliminares indican que la prueba de imagen endoscópica es lo más fiable para detectar lesiones pequeñas y pre malignas. El protocolo del cribado ha sido modificado para que los pacientes están únicamente sometidos a ecoendoscopia y RM.

19 Pan-Gen-FAM Alfredo Carrato Evelina Mocci Julie Earl Carme Guerrero-Arroyo Mirari Marquez Francisco Real Nuria Malats Profiling de mirna en suero Laura Garcia Bermejo Elisa Conde Moreno Edurne Ramos Muñoz Elia Aguado Unidad de Cáncer Familiar Teresa Salazar Celia Calcedo

20 Unidad de Cáncer Familiar. Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid Teléfono:

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