EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN

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1 1 REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS POST-GRADO DE CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA HOSPITAL UNIVERSITARIO DE MARACAIBO EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN Trabajo especial de grado presentado ante la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, para optar al Grado de Especialista en Ortopedia y Traumatología. AUTOR M.C. Leonardo Scarano Roo Tutor Académico Dr. Diego Martinucci Grecco TUTORA METODOLÓGICA Dra. Mery Guerra Maracaibo, 2010

2 EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN

3 EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN Autor: Leonardo Scarano Roo C.I Médico Cirujano Tutor Académico: Dr. Diego Martinucci C.I Especialista en Cirugía Ortopédica y Traumatología Tutor Metodológico: Dra. Mery Guerra C.I Doctora en Ciencias Médicas Especialista en Ginecología y Obstetricia

4 APROBACIÓN DEL TUTOR METODOLÓGICO Yo, Mery Guerra, con Cédula de Identidad Nº , en mi carácter de tutora metodológica del Trabajo Especial de Grado titulado: EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN, elaborado por el Médico Cirujano: Leonardo Scarano Roo, portador de la Cédula de Identidad No , como requisito parcial para optar al título de Especialista en Ortopedia y Traumatología, declaro que lo he revisado y considero que cumple con todos los requisitos exigidos para su aprobación. Dra. Mery Guerra C.I

5 VEREDICTO Quienes suscriben, profesores de la Universidad del Zulia, miembros del Jurado designados por la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, para conocer el Trabajo Especial de Grado, presentado por el Médico Cirujano: Leonardo Scarano Roo, portador de la Cédula de Identidad No , titulado: EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN, para optar al Titulo de Especialista en Ortopedia y Traumatología, conferido por la Universidad del Zulia. Después de haber leído y estudiado detenidamente el referido trabajo y haberlo discutido con su autor, consideran que el mismo reúne las condiciones exigidas en este tipo de trabajo y en consecuencia, le imparten su aprobación. JURADO Nombre C.I. Nombre C.I. Nombre C.I. Nombre C.I. iii

6 DEDICATORIA Este es el resultado de la dedicación y el trabajo no solo de una persona como autora sino de todos aquellos que lo hicieron posible como primero Dios quien con su poder infinito ilumino mi camino, a mis padres y mis hermanos quienes con su apoyo incondicional me dieron fuerzas para completarla y a todas aquellas personas que pusieron su confianza en mi y en los peores momentos nunca la perdieron. iv

7 AGRADECIMIENTO Se desea hacer un reconocimiento público a las personalidades e instituciones que contribuyeron a la realización de esta investigación. A mi Tutor, Dr. Diego Martinucci, quien me orientó sobre las etapas de este estudio, demostrando un elevado nivel de conocimientos. A la doctora: Mery Guerra, por su oportuna guía y apoyo en cada una de las etapas de mi vida profesional. Al Hospital Universitario de Maracaibo. A todos los facilitadores y compañeros de la Especialización en Ortopedia y Traumatología, con quienes compartí valiosas experiencias académicas que serán inolvidables v

8 Scarano R. Leonardo. EVALUACIÓN CLÍNICA DEL TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS DE RODILLA TIPO I CON GLUCOSAMINA VÍA ORAL Ó VISCOSUPLEMENTACIÓN. Trabajo Especial de Grado para optar al Título de Especialista en Ortopedia y Traumatología. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela, Año RESUMEN En función de la importancia que tiene la adopción de nuevas modalidades terapéuticas que brinden al paciente crónico alivio del dolor con la menor cantidad de efectos secundarios, se realizó este trabajo de investigación cuyo objetivo fue comparar la efectividad clínica del tratamiento con Glucosamina vía oral y las infiltraciones intrarticulares con acido Hialurónico para la artrosis de rodilla tipo I en los pacientes de la consulta de cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario de Maracaibo. Al respecto se diseñó un estudio cuasi-experimental, comparativo, transversal y prospectivo, con 50 pacientes con diagnóstico de artrosis de rodilla. Se dividieron en dos grupos, uno de los cuales recibió tratamiento con Glucosamina oral (400 mg) por 60 días y al otro grupo le fue aplicada infiltración intrarticular con ácido halurónico. La información recogida se usó para construir tablas de distribución de datos con frecuencias simples y porcentajes con su respectivo análisis apropiado. Se conoció que los pacientes tratados con Ácido Halurónico presentaron una respuesta más rápida al tratamiento, pero sin llegar a alcanzar alivio total. El grupo tratado con Glucosamina tuvo una respuesta menos rápida al tratamiento, pero en un alto porcentaje logró al final del sexto mes alivio total del dolor Los resultados del estudio permitieron corroborar que el efecto analgésico total de la Glucosamina es mayor que el de los pacientes tratados con Ácido Halurónico. Palabras claves: Artrosis de rodilla, Glucosamina, Ácido Halurónico Correo electrónico: leon752@hotmail.com vi

9 Scarano R. Leonardo. CLINICAL ASESS OF KNEE ARTHROSIS TYPE I TREATMENT WITH ORAL GLUCOSAMINE OR HYALURONAN. Trabajo Especial de Grado para optar al Título de Especialista en Ortopedia y Traumatología. Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Estado Zulia, Venezuela, Año ABSTRACT Ought to the importance of implementation of new therapeutical modals that offer pain relief to patient with no secundary effects, this research was done with objective to give a clinical comparison between Glucosamin or Hyaluronan treatment for knee arthrosis type I in patients who assist to Orthopedic and Traumatology consult in Hospital Universitario of Maracaibo. In this sense, a cuasi-experimental, comparative, transversal and prospective study was designed, with 50 patients with knee arthrosis diagnostic. Subjects was devided in two groups, one of them receive Oral Glucosamine (400 mg) by 60 days and the other one received an intraarticular injection of Hyaluronan. Data collected was used to built distribution charts with percentages and numbers to adequate analyses. Patients treated with Hyaluronan got a faster response to drug therapy, with no total pain relief. Glucosamine treatment group had slower response to treatment, but in a high percentage total pain relief was reached Results of this study permitted confirming that Glucosamine analgesic effect is greater that viscosumplementation one. Key Words: Knee Arthrosis, Glucosamine, Hyaluronan leon752@hotmail.com vii

10 INDICE p.p Veredicto. iii Dedicatoria. iv Agradecimiento. v Resumen. vi Abstract vii Índice general. viii Índice de Tablas.. x Índice de Figuras y Gráficos xi Introducción. 1 CAPITULO I: EL PROBLEMA Planteamiento del problema Formulación del problema Objetivos de la Investigación General Específicos Justificación de la Investigación Delimitación de la Investigación 9 CAPÍTULO II. MARCO TEÓRICO Marco Teórico conceptual Antecedentes de la Investigación Bases teóricas Definición de términos básicos Marco Teórico operacional Sistema de variables Definición conceptual y operacional de las variables Operacionalización de la variable.. 26 CAPÍTULO III. MARCO METODOLÓGICO Tipo de Investigación Diseño de Investigación Material y método 28 viii

11 3.4.-Método Recolección de datos Análisis de datos. 29 CAPÍTULO IV. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS Análisis de los resultados Discusión de los resultados.. 41 CAPÍTULO V. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES Conclusiones Recomendaciones Referencias bibliográficas.. 44 Anexos.. 49 ix

12 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Distribución de la muestra por edad-sexo y de acuerdo al tratamiento. (Número y porcentaje). 31 Tabla 2. Intensidad del dolor de acuerdo a la Evaluación clínica inicial (pretratamiento). (Número y porcentaje) 32 Tabla 3. Distribución de los pacientes de acuerdo a la Intensidad del dolor de acuerdo a la Evaluación clínica inicial y el tratamiento. (Número y porcentaje).. 33 Tabla 4 Efectos adversos reportados por los pacientes en los que se utilizó la vía Intramuscular (IM) y peridural (P). (Número y porcentaje). 34 Tabla 5. Intensidad del dolor después de la semana 2, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico). (Número y porcentaje) 35 Tabla 6. Intensidad del dolor después de la semana 3, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico). (Número y porcentaje) 36 Tabla 7. Intensidad del dolor después del tercer mes, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico). (Número y porcentaje) 37 Tabla 8. Intensidad del dolor al sexto mes, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico). (Número y porcentaje) 38 Tabla 9. Evolución del dolor desde la primera semana al sexto mes en pacientes tratados con Glucosamina. (Número y porcentaje) 39 Tabla 10. Evolución del dolor desde la primera semana al sexto mes en pacientes tratados con Ácido Halurónico. (Número y porcentaje).. 40 p.p x

13 INDICE DE FIGURAS Y GRÁFICOS Figura 1. Criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología para la artrosis de cadera (según historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos y de laboratorio). Figura 2. Criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología para la artrosis de rodilla (según historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos y de laboratorio). p.p Gráfico 1. Distribución en valores absolutos y relativos de la muestra por grupo etáreo y de acuerdo al tratamiento. (Número) 31 Gráfico 2. Intensidad del dolor de acuerdo a la Evaluación clínica inicial (pretratamiento). (Número) 32 Gráfico 3. Distribución de los pacientes de acuerdo a la Intensidad del dolor de acuerdo a la Evaluación clínica inicial y el tratamiento (Número). 33 Gráfico 4. Intensidad del dolor después de la semana 1, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico ) (Número) 34 Gráfico 5. Intensidad del dolor después de la semana 2, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico ) (Número y porcentaje). 35 Gráfico 6. Intensidad del dolor después de la semana 3, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico ) (Número).. 36 Gráfico 7. Intensidad del dolor después del tercer mes, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico ) (Número). 37 Gráfico 8. Intensidad del dolor después al sexto mes, de acuerdo al tratamiento (Glucosamina Vs. Ácido Halurónico ) (Número) 38 Gráfico 9 Evolución del dolor desde la primera semana al sexto mes en pacientes tratados con Glucosamina. (Número). 39 Gráfico 10 Evolución del dolor desde la primera semana al sexto mes en pacientes tratados con Ácido Halurónico. (Número). 40 xi

14 INTRODUCCIÓN Una de las preocupaciones del médico especialista desde la perspectiva humanística y científica ha sido la de proporcionar al paciente un diagnóstico preciso de su patología, el tratamiento oportuno, eficaz y eficiente, que no solo actúe sobre la parte afectada, sino que también, produzca el mayor confort al paciente, disminuyendo o controlando el dolor que este pueda presentar. Con la llegada de nuevos fármacos, los médicos especialistas con frecuencia incurren en la postergación e incluso olvido de prácticas no tradicionales, con base en la esperanza, por parte de los médicos, de mejorar la actividad terapéutica y/o disminuir los efectos indeseables de los antiguos fármacos. Particularmente, la artrosis de rodilla, que afecta a personas de diferente género, raza, edad y condición social, requiere del concurso de diferentes medicamentos antiinflamatorios y analgésicos que pueden producir en algunos pacientes efectos adversos, que provocan en estos, rechazo o abandono. Los especialistas en Ortopedia y Traumatología se inclinan hacia la intervención terapéutica a través de diferentes mecanismos entre los que se encuentran: la fisioterapia, mediante ejercicios de diferentes tipos e intensidad; emplazamiento de la biomecánica con corrección rotuliana, uso de rodilleras y ortesis; sistema de asistencia, a través de muletas, bastones y andaderas; hidroterapia; energía eléctrica y otras energías relacionadas, tales como el calor y ultrasonido; terapia interferecial; estimulación neuromuscular eléctrica transcutánea; crioterapia y otros métodos tales como la acupuntura. En cuanto a la terapia farmacológica se cuenta también con una gama de medicamentos, desde los no narcóticos como el paracetamol; el nefopan y la dipirona; antiinflamatorios no esteroideos, nuevos inhibidores de la COX, corticoides inyectables, la glucosamina y el ácido halurónico, entre otros. En tal sentido, esta investigación se planteó como objetivo comparar la efectividad clínica del tratamiento con Glucosamina vía oral y las infiltraciones intrarticulares con acido Hialurónico para la artrosis de rodilla tipo I en los pacientes de la consulta de cirugía ortopédica y traumatología del Hospital Universitario de Maracaibo. 1

15 2 De allí que, esta investigación tuvo como base una estructura constituida por cinco capítulos: El Capítulo I, contiene el planteamiento del problema, los objetivos, la justificación e importancia y la delimitación de la investigación. El Capítulo II está conformado por los antecedentes de la investigación, bases teóricas, definición de términos y la operacionalización de las variables. El Capítulo III incluye el tipo y diseño de investigación, población y muestra, así como la recolección y tratamiento de los datos. En el capítulo IV se presenta el análisis y discusión de los resultados y finalmente el capítulo V muestra las concusiones y recomendaciones.

16 CAPITULO I EL PROBLEMA

17 4 CAPÍTULO I EL PROBLEMA Planteamiento del problema La artrosis de rodilla es uno de los problemas músculo-esqueléticos más frecuentes 1 y es un padecimiento característico de las personas mayores 2. Conocida también como enfermedad articular o artropatía degenerativa, la artrosis se desarrolla cuando se desgasta el cartílago que desempeña la función de almohadilla entre dos huesos, por lo que se inicia una fricción entre ambos en la articulación, ocasionando dolor, inflamación, disminución del movimiento articular, rigidez o formación de espolones óseos 3. Sin embargo, la literatura también reporta que más del 80% de las personas mayores de 55 años tienen evidencia radiológica de osteoartrosis, sin embargo sólo la mitad llega a tener dolor 4. El porcentaje creciente de los casos de artrosis de rodilla en los países industrializados, ha resultado un estímulo para su prevención, atención y tratamiento, ya que entre otras cosas disminuye o imposibilita la actividad motora del sujeto lo que constituye además de un motivo habitual de consulta médica, altos costos para su atención y tratamiento, así como el deterioro del estilo de vida que influye en la calidad de vida del individuo asociada a su salud 5,6, al mismo tiempo que repercute de manera importante en el sistema comunidad- familia-paciente-célula 7. A nivel Mundial es una de las causas de discapacidad más importantes, especialmente en personas de 40 años en adelante, siendo los pacientes de la tercera edad los más afectados, ubicándose en la cuarta causa de morbilidad en la mujer mayor de 60 años y la octava en el hombre 8,9. Las publicaciones sobre aspectos epidemiológicos de enfermedades reumáticas en países latinoamericanos son escasas. 10,11,12 En Chile, el 10,6% de todas las consultas por enfermedades reumáticas fueron por osteoartrosis. 13 En México, los doctores Mintz y Ramos-Remus, 14 realizaron un estudio en el Instituto Mexicano del 4

18 5 Seguro Social y encontraron que el 15,3% de las consultas de primera vez, estaban relacionadas con osteoartrosis. Investigaciones publicadas en México 14 y Costa Rica 12 presentan distribución por edad similar, con mayor frecuencia de osteoartrosis en sujetos mayores de 50 años, y en mujeres más que en hombres. En Venezuela, la prevalencia de enfermedades reumáticas en la encuesta de población para evaluar la tendencia de la atención médica en enfermedades crónicas realizada en el estado Lara entre 1987 y 1989 fue el 15%, lo que proyectado para el país, según el censo poblacional de 1990 da un número de personas con alguna enfermedad reumática en todo el territorio nacional para A pesar de su importancia, la incidencia y la prevalencia de la osteoartrosis en Venezuela no se ha estimado 15, siendo reportada en un trabajo realizado en 1986 en un 20% en la consulta 11, incrementándose en otro estudio realizado en 1995 en 61% 10. Actualmente a nivel local, aproximadamente el 60% de la consulta en la Unidad de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario de Maracaibo es por causa de la artrosis de rodilla, especialmente en personas mayores de 60 años, pudiendo inclusive estar subestimada esta prevalencia a nivel país. No obstante, la artrosis no constituye una importante causa de mortalidad 16, su cronicidad y la terapéutica farmacológica con diferentes tipos de analgésicos y antiinflamatorios, ocasiona problemas colaterales, que causan disconfort al paciente, además de la carga económica que esto significa. El conocimiento más exacto de la causa de la osteoartrosis, así como el de la biomecánica y bioquímica de la enfermedad ha contribuido en el desarrollo de agentes terapéuticos, así como la monitorización objetiva de la efectividad de estas terapias 2. En tal sentido, actualmente se tiene diversas modalidades terapéuticas, especialmente de carácter no quirúrgico. Aunque el diagnóstico de la artrosis de rodilla puede ser establecido con un alto grado de sensibilidad y especificidad en pacientes con signos y síntomas similares, no siempre se realiza en forma sencilla. Además el hallazgo de la artrosis no implica necesariamente el diagnóstico de artritis 2. Por lo que debido principalmente a que el diagnóstico diferencial para el paciente que tiene dolor articular es muy amplio y cubre

19 6 todo el espectro de la reumatología, ortopedia, neurología y enfermedades vasculares, es importante en primer lugar antes de establecer una terapia específica, establecer si el paciente sufre una osteoartritis y si la osteoartritis es la causante única de los síntomas del paciente 2. La literatura refiere la intervención terapéutica a través de diferentes mecanismos entre los que se encuentra: la fisioterapia, mediante ejercicios de diferentes tipos e intensidad; emplazamiento de la biomecánica con corrección rotuliana, uso de rodilleras y ortesis; sistema de asistencia, a través de muletas, bastones y andaderas; hidroterapia; energía eléctrica y otras energías relacionadas, tales como el calor y ultrasonido; terapia interferecial; estimulación neuromuscular eléctrica transcutánea; crioterapia y otros métodos tales como la acupuntura 2. En cuanto a la terapia farmacológica se tiene la indicación de analgésicos tales como el paracetamol, único representante de medicación no narcótica disponible en los Estados Unidos. Sin embargo, cuando se ingiere por largos periodos de tiempo puede causar nefritis intersticial 16. Otros tales como el nefopan y la dipirona se han difundido ampliamente, aunque su modo de acción no se conoce prácticamente 17. También se tiene la gama de antiinflamatorios no esteroideos, los cuales tienen altas tasas de efectos secundarios tóxicos; nuevos inhibidores de la COX y corticoides inyectables 2. Alternativamente, se tienen agentes condroprotectores tales como el ácido hialurónico, constituyente importante del cartílago y del líquido sinovial, el cual a pesar del interés clínico y experimental como posible tratamiento para la osteoartrosis, su uso y eficacia ha sido motivo de controversia 18,19,20,21,22. En tal sentido, algunos autores hablan de la viscosidad y el efecto atenuante, con estudios que revelan que las preparaciones cruzadas y de bajo peso molecular son superiores a los compuestos de alto peso molecular 23. También se tiene la glucosamina, el cual ha venido siendo utilizado de forma general por vía oral en el tratamiento de la osteoartrosis, aunque su utilidad aún no ha sido comprobada por ensayos clínicos y de laboratorio. Sin embargo, diversos ensayos clínicos realizados en el campo de la osteoartrosis tratada con sulfato de glucosamina

20 7 demostraron la eficacia del compuesto y en ninguno se mostró que tenía efectos secundarios importantes. De tal manera que cuando se comenzó a comparar con los efectos cuestionables de los AINES sobre el cartílago 24, junto con la alta tasa de complicaciones de estos compuestos, se empezó a considerar los argumentos favor de incluir la glucosamina como un agente de primera línea en el tratamiento de la artrosis 2. No obstante, los avances en el conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos, aún no existe un tratamiento único comprobado para esta patología, por lo que se hace necesario realizar este estudio a fin de evaluar clínicamente el tratamiento de la artrosis de rodilla tipo I con Glucosamina vía oral o infiltraciones intrarticulares con acido Hialurónico, se realizará un estudio en pacientes de ambos sexos que acudan a la consulta de Ortopedia y Traumatología en el Hospital Universitario de Maracaibo, que permita conocer la prevalencia de esta patología en estos pacientes, las condiciones y actividades asociadas con ésta enfermedad, así como la efectividad del tratamiento Formulación del problema En función de lo antes descrito en esta investigación se planteó: Cuáles son las manifestaciones clínicas que permiten constatar la efectividad del tratamiento de la artrosis de rodilla Tipo I con Glucosamina vía oral o con infiltraciones intraarticulares con acido Hialurónico?. Para dar respuesta a la interrogante se establecieron los siguientes objetivos: Objetivos de la Investigación Generales: Comparar la efectividad clínica del tratamiento con Glucosamina vía oral y las infiltraciones intrarticulares con Acido Hialurónico para la artrosis de rodilla tipo I en los pacientes de la consulta de cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital Universitario de Maracaibo durante el periodo de Mayo del 2008 hasta Julio del 2009.

21 Específicos: 8 Identificar a los pacientes con artrosis de rodilla según la edad y género Valorar el dolor en los pacientes tratados con Glucosamina y los pacientes infiltrados con el ácido hialurónico hasta los 6 meses postratamiento. Comparar la efectividad de la Glucosamina con respecto al ácido hialurónico en tratamiento de la artrosis rodilla Justificación de la investigación En el tratamiento para la artrosis tipo I rodilla se han utilizado de frecuentemente las infiltraciones articulares con acido Hialurónico o la Viscosuplementación, la misma implica su administración por parte de un profesional calificado y las condiciones adecuadas para la realización de las mismas, además de representar un elevado costo en comparación con el tratamiento por vía oral con Glucosamina el cual presenta resultados efectivos y no presenta tantas complicaciones para su cumplimiento por parte del paciente. En nuestro medio hospitalario se prolonga el tiempo entre las infiltraciones articulares realizadas con acido Hialurónico. El cual tiene que ser adquirido por los pacientes quienes en muchos casos no poseen los recursos económicos necesarios por lo que el tratamiento se ve interrumpido o no se puede completar. Contrariamente, el tratamiento con Glucosamina vía oral es de libre adquisición, pudiendo cumplir un esquema simple de tratamiento con muy buenos resultados. Sin embargo, la necesidad de responder a los diversos problemas planteados sobre la adecuada utilización de los prenombrados fármacos, motiva la búsqueda de una evidencia científica contundente sobre las indicaciones de las infiltraciones articulares con acido Hialurónico o el tratamiento con Glucosamina vía oral.

22 9 En el orden epidemiológico, la falta de estudios locales sobre estos tratamientos y la ausencia de hallazgos indicativos de las diferentes complicaciones de los mismos y su correlación con el tratamiento aplicado en el Hospital Universitario de Maracaibo), avala la realización de este trabajo de investigación, ya que permitió conocer la prevalencia real de esta patología, así como el tratamiento más efectivo. En el aspecto metodológico este estudio, contribuyó a que el especialista en Traumatología y Ortopedia se actualice en relación a la aplicación de técnicas y al uso farmacológico más adecuado en la Artrosis de Rodilla, al conocer mediante el registro del comportamiento del paciente con respecto al tratamiento prescrito, las reacciones sintomatológicas de los mismos y de esta manera poder evaluar la calidad farmacológica en relación a la efectividad clínica de las infiltraciones articulares con acido Hialurónico o el tratamiento con Glucosamina vía oral. En el orden social, los resultados de la investigación permitieron diseñar protocolos de tratamiento orientados a alguno de los dos tratamientos mencionados para de esta manera poder proporcionar a los pacientes con artrosis de rodilla tipo I una mejor calidad de vida. Con todo esto, se proveyó tanto a médicos como a los pacientes de un tratamiento, que por su efectividad permitió enfocar la terapéutica resolutiva, con el consiguiente ahorro de tiempo y dinero. Los resultados de este estudio tienen pertinencia tanto en el área de Ortopedia y Traumatología, Kinesiología, Fisiatría, Medicina Interna y otras disciplinas relacionadas con el sistema osteomusculoarticular. De allí que su divulgación podrá hacerse bajo el esquema de trabajo especial de grado disponible tanto en material impreso como en línea (Internet), por lo que podrá convertirse en material bibliográfico de consulta para otros investigadores, además de beneficiar al médico en cuanto al conocimiento que obtuvo sobre los factores de riesgos presentes en la Artrosis de rodilla Delimitación de la Investigación La Investigación se llevó a cabo con la población de pacientes de ambos sexos que asisten a la consulta de Ortopedia y Traumatología en el Hospital Universitario de

23 10 Maracaibo en edades comprendidas entre 45 y 65 años, durante el periodo comprendido desde Mayo 2008 a Julio del 2009 y se desarrolló en el tópico relacionado con artrosis de rodilla.

24 11 CAPITULO II MARCO TEORICO

25 Marco teórico conceptual Antecedentes de la investigación El trabajo de investigación acerca de la calidad de vida en pacientes con osteoartrosis de cadera y rodilla 25, cuyo objetivo fue evaluar la Calidad de Vida en pacientes con Osteoartrosis de cadera y rodilla en el Centro Nacional de Rehabilitación Julio Díaz, a través de un estudio prospectivo, descriptivo y observacional. La muestra estuvo constituida por 138 pacientes de ambos sexos atendidos en las consultas de Ortopedia, Fisiatría y Reumatología. 25 En relación a los resultados de la Investigación se observó una mayor prevalencia de la enfermedad en pacientes de sexo femenino, en edades comprendidas entre años de edad. Se cuantificó también a los pacientes estudiados según su nivel vencido de escolaridad y su actividad laboral actual, observando que sólo el 8% de la muestra tenía nivel universitario. El 92% restante se encontraba distribuido en los diferentes niveles inferiores de escolaridad no existiendo diferencias estadísticas entre uno y otro. Tampoco en cuanto a vinculación laboral hubo predominio de un grupo sobre otro. 25 También se determinó que un 82,6% de discapacidad severa según la Escala WOMAC de valoración funcional, no reportándose ningún paciente que refiriera un óptimo estado de salud. 25 Otro estudio 26 es el presentado por Arrich J, Piribauer F, Mad P y cols, sobre el Acido Hialurónico Intraarticular en el Tratamiento de la Osteoartritits de Rodilla: Revisión Sistemática y Metaanálisis, según los autores Se identificaron trabajos aleatorizados y controlados con placebo mediante Medline, Embase, Cinahl, Biosis y el Cochrane Controlled Trial Register hasta abril de Se tuvieron en cuenta diversos parámetros de evolución tales como alivio del dolor en reposo, dolor durante o inmediatamente después del movimiento, función articular y efectos adversos. En el mismo concluyeron que la calidad metodológica de la mayoría de los trabajos no fue satisfactoria. El tratamiento con ácido hialurónico por vía intraarticular no parece ejercer un efecto beneficioso sobre el dolor en reposo en pacientes con osteoartritis. El dolor durante o después del movimiento fue ligeramente inferior en los pacientes tratados, pero el 12

26 13 efecto es de relevancia clínica marginal, en el mejor de los casos, señalan los autores. Los resultados de la revisión parecen indicar que la administración intraarticular de ácido hialurónico no debería utilizarse en el tratamiento de la osteoartritis dolorosa al menos hasta que se realicen estudios clínicos de mayor calidad y a más amplia escala. También se encontró un estudio 27 de Schenck RC sobre Nuevos Abordajes Terapéuticos en Osteoartritis: Glucosamina y Condroitinsulfato por Vía Oral, en el que reportaron que los suplementos orales no están indicados en enfermos con artritis reumatoidea o artropatías por depósito de cristales. En individuos diabéticos, el tratamiento debe incluir controles seriados de la glucemia. Además, la terapia está parcialmente contraindicada en sujetos anticoagulados. La dosis recomendada de G y CS varía según el peso, desde 1000 mg de G y 800 mg de CS en sujetos con menos de 120 libras hasta 2000 mg de G y 1600 mg de CS en aquellos con más de 200 libras. Reportaron en este estudio que los efectos adversos de la G y CS parecen mínimos en humanos. Los resultados obtenidos en enfermos internados no mostraron modificaciones en el recuento de blancos, niveles de urea, creatinina, glucosa, tiempo de protrombina y tiempo parcial de tromboplastina. Las conclusiones fueron que el uso de estas terapias producen uniformemente, alivio sintomático en pacientes con osteoartritis. Los estudios presentados en los antecedentes de este protocolo de Investigación, le proporcionaron en forma global al investigador, un conjunto de conocimientos, relacionados sobre algunos aspectos relativos con los enfoques teóricos que sustentaron las variables del estudio, métodos ejecutados, muestra seleccionadas, validez y confiabilidad, así como los resultados obtenidos y conclusiones emitidas Bases teóricas La presente investigación está conformada por las variable: Glucosamina, Acido Hialurónico y Artrosis de rodilla tipo I, por lo que se procederá a continuación a presentar las diversas teorías que soportan dicha variables y los indicadores que la conforman.

27 Artrosis de Rodilla 14,28 Aunque las articulaciones más frecuentemente afectadas son: rodilla, cadera, columna, manos, y pies 6,25, la Osteoartrosis localizada en la rodilla implica una de las mayores causas de discapacidad que cualquier otra enfermedad en el anciano, existiendo al respecto reportes de hasta un 60% como motivo de consulta y 4,31% de la prevalencia global 5 ; de este grupo de pacientes se requiere el uso de un andador hasta en un 40% Fisiopatología La primera dificultad al estudiar la epidemiología de la Osteoartrosis es su adecuada definición. Según el Dr. J. Morris, se define como "la perdida focal de cartílago articular con reacción variable del hueso subcondral" 5. La segunda dificultad reside en que la severidad de anormalidades patológicas muestran una correlación variable con los dos métodos más usados: el radiológico y clínico 5. Esta es la forma más común de artropatía que afecta universalmente a todo grupo étnico y aunque se desconoce su etiología, hay adelantos sustanciales en el conocimiento de la fisiopatogénesis de esta entidad, especialmente en relación a cambios bioquímicos, estructurales y metabólicos del cartílago, además de la participación de citocinas en el proceso de degradación de este tejido 30. Un estudio explica que la Osteoartrosis es un desorden del cartílago que afecta preferentemente, e independiente del sexo, a las personas mayores de 45 años de edad, alcanzando 85% de la población de 75 años y más, pero la carencia de un criterio clínico y radiológico para definir esta patología hace imposible la determinación exacta de su prevalencia 5. Otra investigación considera que su prevalencia es de 30% en mujeres y 20% en hombres en grupos avanzados de edad 3. En contraste otro estudio expone que la artrosis de rodilla rara vez se presenta antes de los 50 años y su prevalencia estimada es de 30% en aquellos de 75 años y mayores, siendo mas frecuente en hombres que en mujeres 31. Pero independientemente de estas

28 15 estadísticas, ciertamente su impacto causa discapacidad en las actividades de la vida diaria (AVD) como: vestirse, transferirse desde la cama a una silla, comer y el uso del baño 5. En cuanto a la etiopatogenia, y de acuerdo a la clasificación del Colegio Americano de Reumatología, se puede clasificar la artrosis en primaria o idiopática y en secundaria o de causa conocida, quedando aquí englobados los traumatismos, las enfermedades congénitas, las metabólicas, las endocrinas, las microcristalinas y las iatrogénicas Factores de riesgo De acuerdo a algunos autores, existen factores estrechamente asociados con la incidencia y prevalencia del padecimiento. Los factores de riesgo en la Osteoartrosis de rodilla, al igual que en cualquier otra patología concomitante son susceptibles a ser modificados a través de cambios en los hábitos y el estilo de vida 30, destacándose que existen factores modificables y no modificables o hereditarios. De allí que se puede mencionar que entre los factores más relevantes se encuentran: No modificables: Edad, Sexo, menopausia, susceptibilidad genética, densidad mineral y raza 8,31. En cuanto a la edad es considerada un factor muy importante para su desarrollo, lo que es consecutivo a diversos cambios biológicos como son diferencias en condrocitos, factores de crecimiento óseo y del cartílago. En las articulaciones de personas de edad, el cartílago se torna más delgado y aumenta la vulnerabilidad del mismo. Hay incremento en la laxitud de los ligamentos que condiciona inestabilidad articular que a su vez se asocia a daño articular. También hay alteraciones en la capacidad de absorción de choque articular y disminución en la capacidad de tensión y adaptación de compresión asociada a alteraciones neurológicas periféricas. 29 La carga genética constituye también un factor de riesgo. En tal sentido, diversos estudios han demostrado que los hijos de padres con osteoartritis, particularmente la variedad poliarticular o con inicio en edad mediana o más temprana, tienen mayor riesgo para el desarrollo de la enfermedad. La herencia probablemente sea más importante en el desarrollo de la osteoartritis en mujeres que en hombres. Estudios epidemiológicos

29 16 sugieren que el tratamiento de reemplazo hormonal con estrógenos, se asocia a disminución de riesgo de la gonartritis. 29 Entre los factores modificables se encuentran: obesidad (el más importante) 29 hipermovilidad articular o traumatismos (actividad física deportiva o laboral) 8, 29, dieta, nivel educacional y otras enfermedades; hipertensión y diabetes mellitus. Sin embargo existe una relación negativa con la osteoporosis. 29 El primer factor de riesgo en importancia para la OAR es la obesidad y es relativa entre hombres y mujeres con IMC alto, quizás debido a influencias hormonales y estilos de vida. El segundo es la injuria de ligamentos cruzados o meniscos. El tercero son las actividades físicas y el cuarto factor, pero con asociación epidemiológica menos fuerte, es la calcificación del cartílago y la hipermovilidad. La obesidad es una epidemia creciente alrededor del mundo. De acuerdo a un estudio sueco, el dolor articular en rodilla en uno de los que mayormente dificultan el trabajo en sujetos obesos, en ambos sexos. Está demostrada su relación positiva con la osteoartritis de rodilla pues es una articulación de carga, estableciéndose una relación entre esta condición y el desarrollo de artrosis de rodillas. 29 Es sabido que la osteoartritis puede estar asociada a trauma repetido, tanto en animales de experimentación como en humanos. En el estudio de Framingham, los hombres con historia de daño en rodilla tuvieron 5-6 veces más riesgo de desarrollar osteoartritis al compararse con los que no tienen esta historia y este riesgo es de 3 en mujeres. En particular el daño al ligamento cruzado y rupturas de meniscos, se han asociado fuertemente a gonartritis. El uso repetido de articulaciones de la mano y cadera incrementa el riesgo de osteoartrosis en cada uno de estos sitios (osteoartritis ocupacional). Los atletas de alto rendimiento tienen riesgo elevado de desarrollar osteoartrosis, en particular aquellas articulaciones de mayor uso o que soportan peso como el caso de los levantadores de pesas y jugadores de fútbol soccer. 31 El daño por sustancias oxigenorreactivas también ha sido implicado en la patogénesis de la osteoartritis. Los antioxidantes de la dieta pudieran prevenir o retrasar la ocurrencia de la enfermedad. En el estudio de Framingham de osteoartritis, las personas que tomaron vitamina C en grandes dosis tuvieron 3 veces menor riesgo de progresión de gonartritis y de pérdida del espacio articular y en la presentación de

30 17 manifestaciones clínicas, que aquéllos con baja ingesta de esta vitamina. Los pacientes con niveles más bajos de vitamina D tuvieron mayor progresión radiológica de osteoartritis que aquéllos con niveles más elevados de vitamina D. 31 En cuanto al nivel educacional, datos de un estudio hecho en Chile 5 estableció que el nivel educacional está relacionado de manera inversa con los síntomas relacionados a trastornos articulares, es decir, a menor nivel educacional mayor es la prevalencia de esta condición Sintomatología y diagnóstico El síntoma más importante es el dolor, de características mecánicas, apareciendo con la deambulación y mejorando con el reposo, si bien en las formas severas el dolor puede aparecer incluso en reposo, pudiendo despertar al paciente durante la noche. La instauración del dolor es progresiva, apareciendo en fases avanzadas importante limitación de la movilidad articular. Otros síntomas son la rigidez articular matutina, que puede durar hasta 30 minutos tras el inicio de la movilización articular, los crujidos articulares, la inestabilidad y la contractura muscular, todo ello acompañado de una ausencia de sintomatología sistémica. 27 A diferencia de la artritis reumatoide y de otras artritis inflamatorias, la inflamación, si presente, normalmente es leve. Los hallazgos radiológicos típicos son la disminución de la interlínea articular, la esclerosis subcondral, los osteofitos, los quistes subcondrales, el contorno alterado de los límites óseos y los cuerpos libres intraarticulares. Al respecto, es importante tener en cuenta que los cambios en la radiología no se correlacionan con cambios en los síntomas ni en la función articular y que los criterios radiológicos tienden a sobreestimar la prevalencia de la enfermedad. Se calcula que existe evidencia radiográfica de gonartritis en un 30% de los sujetos de aproximadamente 65 años, siendo sintomática en un tercio de ellos. 2,29 El diagnóstico se basa en la conjunción de manifestaciones clínicas, hallazgos exploratorios y signos radiológicos, junto a valores de laboratorio dentro de la normalidad 2,29. Mc Gregor indica que la radiología de rodillas con apoyo, es suficiente para evaluar la osteoartrosis de rodillas. 32. Por otra parte, existen criterios diagnósticos para la artrosis de rodilla y cadera propuestos por el Colegio Americano de Reumatología, que tienen una excelente precisión en la identificación de pacientes con gonartrosis (Fig. 1 y 2). 29

31 Modelo Clásico 18 Dolor en la cadera Y 2 de los 3 criterios siguientes VSG < 20 mmh 2 Osteofitos radiográficos femorales y/o acetabulares Dominación radiográfica del espacio articular Dolor en la cadera y Osteofitos radiográficos femorales y/o acetabulares o VSG < 20 mmh 2 y Dominación radiográfica del espacio articular Figura 1. Criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología para la artrosis de cadera (según historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos y de laboratorio). 29 Modelo Clásico Dolor de rodilla y Osteofitos radiográficos Al menos 1 de los 3 criterios siguientes Edad >50 años Rigidez matutina <=30 minutos Crepitantes articulares con el movimiento Árbol de clasificación y Osteofitos radiográficos Dolor de rodilla o Edad > 40 años y Rigidez matutina <=30 minutos Crepitantes articulares con el movimiento Figura 2. Criterios diagnósticos del Colegio Americano de Reumatología para la artrosis de rodilla (según historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos y de laboratorio) Glucosamina La glucosamina es un componente natural que se encuentra en el cartílago sano. La glucosamina sulfato es un elemento constituyente normal de los glicoaminoglicanos en el cartílago matriz y el líquido sinovial. La evidencia disponible de los ensayos aleatorios controlados apoyan el uso de la glucosamina sulfato en el tratamiento de la

32 19 osteoartritis particularmente de la rodilla. Se cree que los grupos de sulfato suministran beneficio clínico en el líquido sinovial por medio del fortalecimiento del cartílago y ayudando a la síntesis del glicosaminoglicano. Si esta hipótesis se confirma, significaría que solamente la forma del sulfato de glucosamina es efectiva y las formas de glucosamina no sulfatada no lo son. Asi mismo, la glucosamina se toma comúnmente en combinación con la condroitina, un glicosaminoglicano derivado del cartílago auricular. El uso de terapias complementarias, incluida la glucosamina, es común en pacientes con osteoartritis y puede permitir dosis reducidas de agentes antiinflamatorios no esteroides. 33 De acuerdo a la literatura disponible, se conoce que han sometido a prueba los siguientes usos en humanos o animales. La seguridad y eficacia de los mismos no siempre se han demostrado. Algunas de estas afecciones son potencialmente serias y las debe evaluar un proveedor médico calificado. 33 Uso basado en evidencia científica Grado * Osteoartritis de la rodilla (leve a moderada) Con base en estudios en humanos, existe buena evidencia que apoya el uso de glucosamina sulfato en el tratamiento de la osteoartritis leve a moderada de la rodilla. La mayoría de los estudios han usado glucosamina sulfato suministrada por un productor europeo (Rotta Research Laboratorium) y se desconoce si las preparaciones de glucosamina de otros productores son igualmente efectivas.no se han encontrado beneficios en algunos estudios de glucosamina; la razón puede ser o que los han realizado en pacientes con osteoartritis aguda o han usado productos diferentes a la glucosamina sulfato. La evidencia del efecto del glicosaminoglicano polisulfato es contradictoria y merece una mayor investigación. Se necesitan ensayos clínicos adicionales bien diseñados para confirmar la seguridad y efectividad y experimentar formulaciones diferentes de glucosamina. *Referencia para los grados: A: Sólida evidencia científica para este uso; B: Buena evidencia científica para este uso; C: Dudosa evidencia científica para este uso; D: Aceptable evidencia científica contra este uso; F: Sólida evidencia científica contra este uso. A Mecanismos de acción Aunque existen algunos datos que indican que la glucosamina y el condroitin sulfato pueden influir en el metabolismo del cartílago, la mayoría de la información proviene de modelos in vitro o de estudios en animales. Estos efectos no han sido

33 20 establecidos en modelos in vivo realizados en seres humanos, así como tampoco se ha observado que las respuestas metabólicas ocurran en cartílagos artríticos o senescentes. 34 Ambos agentes aparentan tener más de un mecanismo de acción: parecen estimular la producción de matriz cartilaginosa y reducir la producción de moléculas proteolíticas. Además, se ha observado que la glucosamina posee propiedades antiinflamatorias, al identificársela como inhibidora de la producción de óxido nítrico inducida por el factor de necrosis tumoral alfa y de la interleuquina-1ß. También se ha observado que suprime, mediante una vía indirecta, la producción de ciclooxigenasa-2 y de interleuquina Datos recientes sugieren que la glucosamina puede afectar de manera favorable el balance entre la degradación del cartílago y la síntesis. El condroitin sulfato parece tener propiedades similares a las de la glucosamina. Se ha observado que inhibe la quimiotaxis de los leucocitos humanos, disminuye la fagocitosis y la liberación de lisozima, y que protege a la membrana plasmática de las especies reactivas de oxígeno Farmacocinética El metabolismo de la glucosamina en los seres humanos ha sido estudiado luego de su infusión intravenosa, inyección intramuscular o ingesta oral a través de la detección de la actividad con diferentes técnicas que utilizaron como marcador al C. Luego de la infusión intravenosa, fue detectada glucosamina plasmática libre con una vida media de 17 minutos. También se observó una captación rápida por parte de las proteínas plasmáticas y se hallaron concentraciones tisulares más altas en hígado, riñón y cartílago. La radiactividad dentro del compartimiento plasmático tuvo un pico entre las 8 y las 10 horas posteriores a la administración, y decreció con una vida media de 70 horas. La administración intramuscular siguió un patrón farmacocinético similar. 34 Luego de la administración oral se observó un 90% de absorción, el 10% restante apareció en la materia fecal. Se incorporó a los tejidos del 8% al 12% de este agente luego de la excreción renal y de la pérdida a través del dióxido de carbono exhalado. No se detectó glucosamina plasmática libre luego de la administración oral.

34 21 La unión a las proteínas plasmáticas a través de esta vía siguió un patrón similar, pero la concentración tisular fue cinco veces más baja, probablemente debido al efecto del primer paso hepático. 34 Aunque en algunos estudios se utilizó el derivado sulfato para determinar la biodisponibilidad y el volumen de distribución, se hallan disponibles otras formas de glucosamina que difieren en estos aspectos, en su pureza, biorreactividad y equivalencia de la dosis. El clorhidrato y el N-acetil o las sales de clorhidrato carecen de grupo sulfato, lo que puede tener consecuencias terapéuticas. El derivado clorhidrato tiene una pureza del 99%, en comparación con el 74% de la forma sulfato, la cual necesita sodio y potasio para su estabilidad; esto se traslada a una equivalencia de dosis de mg de sulfato de glucosamina por cada mg de clorhidrato. La absorción oral es equivalente entre ambos compuestos. 34 En perros y en ratas, una dosis oral de condroitina marcada con radionucleidos provocó una absorción del 70%, con un valor pico a las 2 horas. El hígado, riñón, intestinos, líquido sinovial y el cartílago mostraron la radiactividad más alta 24 horas después de la administración. Cuando se administró una dosis única de 800 mg de condroitin sulfato y en dos dosis diarias de 400 mg cada una a voluntarios humanos provocó un incremento significativo en la concentración plasmática de condroitina cuando se la comparó con los valores preadministración durante un período de 24 horas Efectos adversos La Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) no regula las hierbas y suplementos de manera estricta. No hay garantías respecto a la potencia, pureza o seguridad de los productos, y los efectos podrían variar 33. Ya que la glucosamina se puede preparar de la concha del camarón, cangrejo y otros mariscos, las personas con alergia a los mariscos o con hipersensibilidad al yodo pueden tener una reacción alérgica a los productos que contienen glucosamina. Sin embargo, algunas investigaciones sugieren que no hay suficiente alergeno de

35 22 camarones en los suplementos de glucosamina para desencadenar reacciones en pacientes alérgicos a los camarones. Aún así, se recomienda tener precaución. Se ha reportado una reacción seria que incluye inflamación de la garganta por hipersensibilidad a la glucosamina sulfato. Se han reportado casos que sugieren de una relación entre los productos de glucosalina/condroitina y agravamiento del asma. 33 En la mayoría de los estudios en humanos el sulfato de glucosamina es bien tolerado por un periodo de 30 a 90 días. Se reportaron efectos secundarios tales como malestar estomacal, somnolencia, insomnio, dolor de cabeza, reacciones en la piel, sensibilidad al sol y endurecimiento de las uñas. Existen reportes poco comunes de dolor abdominal, pérdida del apetito, vómito, náusea, flatulencia (gases), estreñimiento, acidez y diarrea. Basados en varios casos en humanos con el uso de productos que contienen glucosamina/ condroitina, puede ocurrir un incremento temporal en la presión arterial, en el ritmo cardiaco y palpitaciones. Basados en estudios en animales, teóricamente la glucosamina puede incrementar el riesgo de formación de cataratas. 33 Aun no está claro si la glucosamina altera los niveles de azúcar en la sangre. Varios estudios en humanos indican que la glucosamina ingerida por vía oral no causa efectos en el azúcar en la sangre mientras que otros estudios reportan efectos contradictorios en la insulina. Parece ser que cuando la glucosamina se inyecta, causa resistencia a la insulina y deficiencia endotelial. Estudios preliminares no muestran efectos significativos en las concentraciones de hemoglobina A1c media en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se recomienda tener precaución en pacientes con diabetes o hipoglicemia y en aquellos que toman drogas, hierbas o suplementos que afectan el azúcar en la sangre. Se necesita controlar los niveles séricos de glucosa por parte de un proveedor médico y podría ser necesario ajustar el medicamento. 33 En teoría la glucosamina puede incrementar el riesgo de hemorragia. Se recomienda tener precaución en pacientes con trastornos en el sangrado o que tomen drogas que pueden incrementar el riesgo de hemorragia. Podría ser necesario ajustar la dosis. 33