DR. MARCO ANTONIO ALMEIDA SANDOVAL DRA. LOURDES ADRIANA ANALUISA PONCE

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1 EVALUACIÓN DE LA DEGENERACIÓN MACULAR TIPO EXUDATIVO RELACIONADA CON LA EDAD, MEDIANTE LA AGUDEZA VISUAL Y ANATOMÍA MACULAR EN PACIENTES TRATADOS CON RANIBIZUMAB INTRAVÍTREO EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, Autores: DR. MARCO ANTONIO ALMEIDA SANDOVAL DRA. LOURDES ADRIANA ANALUISA PONCE UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS POSTGRADO DE OFTALMOLOGÍA Quito, Enero del 2015 i

2 EVALUACIÓN DE LA DEGENERACIÓN MACULAR TIPO EXUDATIVO RELACIONADA CON LA EDAD, MEDIANTE LA AGUDEZA VISUAL Y ANATOMÍA MACULAR EN PACIENTES TRATADOS CON RANIBIZUMAB INTRAVÍTREO EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, Autores: DR. MARCO ANTONIO ALMEIDA SANDOVAL DRA. LOURDES ADRIANA ANALUISA PONCE Trabajo de Tesis de Grado presentado como requisito parcial para optar el Título de Especialista, o Grado Académico de Doctor en Oftalmología Quito, Enero del 2015 ii

3 CERTIFICACION iii

4 APROBACIÓN DEL TUTOR En mi carácter de Tutor del Trabajo de Grado, presentado por los doctores Almeida Sandoval Marco Antonio y Analuisa Ponce Lourdes Adriana para optar el Título o Grado de Especialista, o Grado Académico de Doctor en Oftalmología cuyo título es de EVALUACIÓN DE LA DEGENERACIÓN MACULAR TIPO EXUDATIVO RELACIONADA CON LA EDAD, MEDIANTE LA AGUDEZA VISUAL Y ANATOMÍA MACULAR EN PACIENTES TRATADOS CON RANIBIZUMAB INTRAVÍTREO EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, Considero que dicho Trabajo reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a la presentación pública y evaluación por parte del jurado examinador que se designe. En la ciudad de Quito a los 26 días del mes de Enero de iv

5 APROBACIÓN DEL TRABAJO DE GRADO El Tribunal constituido por: Dr. Patricio Almagro, Dra. María Augusta Garcés, Dra. Tatiana Gutiérrez, luego de receptar la presentación del trabajo de grado previo a la obtención del título o grado de Especialista, o Grado Académico de Doctor en Oftalmología, presentado por los doctores: Almeida Sandoval Marco Antonio y Analuisa Ponce Lourdes Adriana. Con el título: EVALUACIÓN DE LA DEGENERACIÓN MACULAR TIPO EXUDATIVO RELACIONADA CON LA EDAD, MEDIANTE LA AGUDEZA VISUAL Y ANATOMÍA MACULAR EN PACIENTES TRATADOS CON RANIBIZUMAB INTRAVÍTREO EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, Como presidente del tribunal luego de haber revisado el trabajo de investigación designo el día 26 de Enero del 2015 como fecha de defensa de tesis. Para constancia de lo actuado v

6 DEDICATORIA A Dios por haberme dado la fortaleza para continuar, cuando he estado a punto de desfallecer, con todo mi cariño y amor para mis padres Eduardo y Fanny, que hicieron todo en la vida para que yo pudiera lograr cada uno de mis sueños, gracias por su paciencia y enseñanzas, a mis hermanos Wladimir y Johanna por siempre estar junto a mí y a Daysi gracias por motivarme a seguir siempre adelante, a ustedes por siempre mi agradecimiento. Marco Almeida Sandoval vi

7 DEDICATORIA Este trabajo va dedicado a mis padres quienes me dieron vida, educación, apoyo y consejos, a mis hermanas y hermanos por su aliento constante e incondicional; y a Soraya, Erick y Abbey mis sobrinos, mi razón para sentir que cualquier sacrificio vale la pena. Lourdes Analuisa Ponce vii

8 AGRADECIMIENTOS Queremos agradecer a Dios quien nos ha bendecido dándonos la oportunidad de conocer y compartir con personas que se han constituido en el pilar fundamental de nuestro trabajo, a la doctora Diana Zambrano por aceptar ser nuestra tutora científica en esta tesis de investigación, la misma que nos brindó su apoyo incondicional convirtiéndose en nuestra guía durante este proceso, de igual manera al señor doctor José Rivera por su aporte, participación y paciencia en la tutoría metodológica. No podemos dejar de agradecer a la institución que nos apoyó desinteresadamente para lograr este objetivo como es el Hospital Carlos Andrade Marín en especial al servicio de Oftalmología y a todo su talento humano, gracias por darnos todas las facilidades. Marco y Lourdes viii

9 INDICE GENERAL PORTADA... i TEMA DE INVESTIGACION... ii CERTIFICACION... iii APROBACIÓN DEL TUTOR... iv APROBACIÓN DEL TRABAJO DE GRADO... v DEDICATORIA... vi DEDICATORIA... vii AGRADECIMIENTOS... viii INDICE GENERAL... ix LISTA DE TABLAS... xii LISTA DE GRÁFICOS... xv LISTA DE ANEXOS... xx IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIO... xxi RESUMEN Y PALABRAS CLAVES... xxii INTRODUCCIÓN... 1 CAPITULO I... 3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA PREGUNTA CIENTÍFICA OBJETIVO GENERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN... 8 CAPITULO II MARCO TEÓRICO CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN DE LA DMAE EPIDEMIOLOGÍA DE LA DMAE FISIOPATOLOGÍA DE LA DMRE EXUDATIVA SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LA DMAE EXUDATIVA ix

10 2.5. EVALUACIÓN ANATÓMICA DE LA DMAE EXUDATIVA TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA ANGIOGRAFÍA FLUORESCEÍNICA (AFG) ANGIOGRAFÍA CON VERDE DE INDOCIANINA (ICG) TRATAMIENTO DE LA DMRE NEOVASCULAR TERAPIA FOTODINÁMICA FOTOCOAGULACIÓN CON LÁSER ARGÓN TÉCNICAS QUIRÚRGICAS TERAPIAS COMBINADAS TERAPIAS EN DESARROLLO RANIBIZUMAB EN LA DMRE NEOVASCULAR CAPITULO III MARCO METODOLÓGICO DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN LUGAR Y CENTRO PARTICIPANTE POBLACIÓN Y MUESTRA CRITERIOS DE INCLUSIÓN CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS INSTRUMENTOS UTILIZADOS ASPECTOS ÉTICOS VALIDEZ Y CONFIABILIDAD PROCEDIMIENTO PARA EL ANÁLISIS DE DATOS PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS MATRIZ DE VARIABLES OPERACIONALIZACIÓN Y DEFINICIÓN DE VARIABLES RECURSOS Y FINANCIAMIENTO CAPITULO IV ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS RESULTADOS ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN (DISCUSIÓN) x

11 CAPÍTULO V CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES CONCLUSIONES RECOMENDACIONES REFERENCIAS ANEXOS xi

12 LISTA DE TABLAS Tabla No. 1 Tabla No. 2 Tabla No. 3 Tabla No. 4 Tabla No. 5 Tabla No. 6 Tabla No. 7 Distribución por sexo de los pacientes incluidos en el estudio Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según grupos de edad. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según enfermedad cardiovascular Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de fumador/a Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedentes de hipercolesterolemia Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de cirugía de catarata Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis intravítrea de Ranibizumab pp Tabla No. 8 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron tres dosis de Ranibuzumab 64 Tabla No. 9 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron dos dosis de Ranibizumab 65 Tabla No. 10 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron una dosis de Ranibuzumab 66 Tabla No. 11 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual después de la administración de ranibizumab y número de dosis administrada 67 xii

13 Tabla No. 12 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y líneas 68 Tabla No. 13 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal en pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab 69 Tabla No. 14 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron dos dosis de ranibizumab 70 Tabla No. 15 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab 71 Tabla No. 16 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y promedio de espesor macular 72 Tabla No. 17 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab 73 Tabla No. 18 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular centra post tratamiento en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab 74 Tabla No. 19 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab 75 Tabla No. 20 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab 76 xiii

14 Tabla No. 21 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab 77 Tabla No. 22 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab 78 Tabla No. 23 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según hemorragia subconjuntival 79 Tabla No. 24 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis de ranibizumab y la presencia de hemorragia subconjuntival 80 Tabla No. 25 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, que presentaron uveítis 81 Tabla No. 26 Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de la dosis de ranibizumab con la presencia de uveítis 82 xiv

15 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico No. 1 DMAE no exudativa 10 pp. Gráfico No. 2 DMAE exudativo 11 Gráfico No. 3 Evolución natural de la neovascularización Coroidea 12 Gráfico No. 4 Esperanza de vida en Ecuador 15 Gráfico No. 5 Ecuador: Proyección de la población mayor a 50 años del 2010 al Gráfico No. 6 Optotipo Pelli-Robson 22 Gráfico No. 7 Gráfico No. 8 Gráfico No. 9 OCT de dominio temporal (Superior) OCT de dominio espectral (Inferior) Hallazgos normales de las diferentes fases de la angiografía con fluoresceína Neovascularización vascular coroidea Clásica / Neovascularización Oculta Gráfico No. 10 Cambios en el número de lectura de letras como una medida de la agudeza visual desde el inicio hasta los 12 meses entre el ranibizumab vs Verteporfin 37 Gráfico No. 11 Esquema de tratamiento del estudio PIER 38 Gráfico No. 12 Cambio medio en la agudeza visual a los 12 meses en los 3 grupos 39 Gráfico No. 13 Diseño del estudio PRONTO 40 xv

16 Gráfico No. 14 Inyección intravítrea del ranibizumab 43 Gráfico No. 15 Gráfico No. 16 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según género Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según grupos de edad Gráfico No. 17 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según enfermedad cardiovascular 59 Gráfico No. 18 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de fumador/a 60 Gráfico No. 19 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedentes de hipercolesterolemia 61 Gráfico No. 20 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de cirugía de catarata 62 Gráfico No.21 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis intravítrea de Ranibizumab 63 Gráfico No. 22 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron tres dosis de Ranibuzumab 64 Gráfico No. 23 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron dos dosis de Ranibuzumab 65 xvi

17 Gráfico No. 24 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron una dosis de Ranibuzumab 66 Gráfico No. 25 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual después de la administración de ranibizumab y número de dosis administrada 67 Gráfico No. 26 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y líneas 68 Gráfico No. 27 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal en pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab 69 Gráfico No. 28 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron dos dosis de ranibizumab 70 Gráfico No. 29 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab 71 Gráfico No. 30 Representación gráfica, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y promedio de espesor macular 72 Gráfico No. 31 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizmab 73 xvii

18 Gráfico No. 32 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizmab 74 Gráfico No. 33 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab 75 Gráfico No. 34 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab 76 Gráfico No. 35 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab 77 Gráfico No. 36 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab 78 Gráfico No. 37 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según hemorragia subconjuntival 79 Gráfico No. 38 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis de ranibizumab y la presencia de hemorragia subconjuntival 80 Gráfico No. 39 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, que presentaron uveítis 81 xviii

19 Gráfico No. 40 Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de la dosis de ranibizumab con la presencia de uveítis 82 xix

20 LISTA DE ANEXOS ANEXOS pp. 1 Autorización IESS Formulario de Recolección de Datos Cronograma del Estudio Índice de Abreviaturas Hojas de vida 110 xx

21 IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Título: Evaluación de la degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad, mediante la agudeza visual y anatomía macular en pacientes tratados con ranibizumab intravítreo en el hospital Carlos Andrade Marín, Título resumido: Evaluación de la degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad, mediante la agudeza visual y anatomía macular en pacientes tratados con ranibizumab intravítreo xxi

22 RESUMEN Y PALABRAS CLAVES UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS INSTITUTO SUPERIOR DE POSTGRADO POSTGRADO DE OFTALMOLOGÍA EVALUACIÓN DE LA DEGENERACIÓN MACULAR TIPO EXUDATIVO RELACIONADA CON LA EDAD, MEDIANTE LA AGUDEZA VISUAL Y ANATOMÍA MACULAR EN PACIENTES TRATADOS CON RANIBIZUMAB INTRAVÍTREO EN EL HOSPITAL CARLOS ANDRADE MARÍN, Autores: Dr. Almeida Sandoval Marco Antonio Dra. Lourdes Adriana Analuisa Ponce Director Científico: Dra. Diana Zambrano Asesor Metodológico: Dr. José Rivera Quito, Enero del 2015 xxii

23 RESUMEN Contexto: La degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo constituye una de las principales causas de pérdida de la agudeza visual central en uno o ambos ojos en la población sobre los 50 años de edad(american academy of ophthalmology, ). Dada la valiosa importancia que tiene el VEGF en la patogenia de la DMRE tipo exudativo, tanto en el crecimiento de la propia lesión neo vascular como en la presencia de signos, varias compañías farmacéuticas han desarrollado antagonistas del VEGF para el tratamiento de la DMRE neo vascular (Frutos, Juan, 2012) que han demostrado en grandes ensayos clínicos MARINA y ANCHOR una mejoría en los resultados anatómicos y visuales, con una tasa de efectos adversos aceptable(rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al., 2006). Sin embargo existe escasa información en el país donde se evalúe la DMRE tipo exudativo mediante la agudeza visual y la anatomía macular en pacientes tratados con ranibizumab intravítreo, así como sus efectos adversos, por lo que se hace necesaria su evaluación, para un adecuado manejo en este tipo de patología retiniana. Objetivo: Evaluar la degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad, mediante la agudeza visual y anatomía macular en pacientes tratados con ranibizumab intravítreo en el hospital Carlos Andrade Marín, Diseño: Tipo observacional, descriptivo, retrospectivo, de seguimiento de casos. Lugar y sujetos: Todos los pacientes incluidos fueron evaluados en el servicio de Oftalmología, en el departamento de retina del Hospital Carlos Andrade Marín, que fueron diagnosticados con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, desde el mes de Enero 2013 a Marzo 2014, quienes fueron sometidos a la evaluación Oftalmológica completa. xxiii

24 Variables: Se estudió la degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad, agudeza visual corregida, el espesor macular central, factores predisponentes como: enfermedades cardiovasculares, fumadores, hipercolesterolemia, tratamiento quirúrgico previo de catarata, sexo, edad y efectos adversos. Instrumentos: Para la recolección de datos utilizamos un formulario elaborado en base a los parámetros a ser evaluados. Análisis Estadístico: Los datos fueron ingresados y analizados en el paquete estadístico IBM SPSS Statistics versión 20, se empleó estadística descriptiva para las variables cualitativas, obtención de porcentajes, frecuencias. Para variables continuas se obtuvo promedios, desviación estándar. Consideraciones Éticas: La investigación no conllevó intervención farmacológica con fines experimentales, los tratamientos que recibieron los pacientes corresponden a los empleados durante la práctica clínica habitual, con la finalidad de preservar la confidencialidad de los pacientes, ningún formulario de recolección de datos o reporte de imágenes proporcionó alguna información personal que permita la identificación del paciente, además el número de historia clínica no fue introducido en la base de datos. Resultados: Se revisó un universo de 81 pacientes, de los cuales se seleccionaron 27 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión para el estudio,el 44.4% corresponde a varones con una media de edad de ± 8.12 años, con un rango de 50 y 79 años; el 55.6% corresponde a mujeres con una media de edad de ± 7.42 años, con un rango de 63 y 92 años. El 78% de los pacientes incluidos se hallaron en un intervalo de edad entre los 61 y 80 años, el 48% de los pacientes presentaron antecedentes de enfermedades cardiovasculares y el 7.4% eran fumadores, el 48.1% de los pacientes incluidos en el estudio presentaron hipercolesterolemia. Por ojo afectado se obtuvo una incidencia para el ojo derecho del 66.7% y del 33.3% para el izquierdo. El 18.5% de los pacientes tuvieron antecedente de xxiv

25 cirugía de catarata, el 55.6%de los pacientes recibieron tres dosis mensuales de ranibizumab, el 14,8% recibió dos dosis continuas, y el 29,6% una sola dosis. Los pacientes que recibieron tres dosis mejoraron su agudeza visual corregida post tratamiento en un 80% con un promedio de ganancia en líneas en la tabla de Snellen de 3,5 líneas, los pacientes que recibieron dos dosis mejoraron su agudeza visual corregida en un 50% con un promedio de 1 línea ganada y los que recibieron una dosis mejoraron su agudeza visual corregida en un 62.5% con un promedio de ganancia en líneas de 3,2. La mayoría de los pacientes que recibieron tres dosis presentaban una agudeza visual corregida basal peor al 20/100 y de estos el 93% presentaban un espesor macular central aumentado, post tratamiento la mayoría de los pacientes presentaban una agudeza visual corregida mejor al 20/30, encontrándose que el 80% de este grupo presentó un espesor macular central entre normal y disminuido, con una reducción de 62 µm en promedio; los que recibieron dos dosis presentaban un espesor macular aumentado en el 75%, post tratamiento la mayoría de los pacientes presentaba una agudeza visual corregida mejor al 20/30 con un espesor macular central entre normal y disminuido en un 75%, con una reducción de 1 µm en promedio. Los que recibieron una dosis presentaban una agudeza visual corregida basal corregida peor al 20/100 y de estos el 75% presentaban un espesor macular central aumentado, post tratamiento la mayoría de los pacientes presentaban una agudeza visual corregida mejor al 20/30 y el 63% presentaban un espesor macular entre normal o disminuido con una reducción de 49 µm en promedio. No se presentó ningún caso de endoftalmitis, desprendimiento de retina o de vítreo posterior como efecto adverso, la uveítis se evidenció en el 3.7% (1ojo), en el grupo que recibió tres dosis. El efecto adverso que se presentó con mayor frecuencia fue la hemorragia subconjuntival post tratamiento en el 63%, siendo más frecuente en el grupo que recibió tres dosis. xxv

26 Conclusión: La mayoría de los pacientes con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo tratados con ranibizumab intravítreo mejoraron su agudeza visual corregida y redujeron el espesor macular post tratamiento respecto al basal. Ranibizumab fue seguro en este tipo de pacientes; generalmente fue bien tolerado, con una baja tasa de efectos adversos, la complicación más frecuente fue la hemorragia subconjuntival dependiente de la técnica de aplicación y no así del fármaco. Palabras Claves: Ranibizumab, Degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, neo vascularización coroidea ABSTRACT Context: Exudative age-related macular degeneration (ARMD) constitutes one of the main causes of sharp central vision loss in one or both eyes, in population over the age of 50 (American academy of ophthalmology, ). Given the importance of VEGF in exudative ARMD, both in neo-vascular lesion growth and in the presence of signals, many pharmaceutical companies have developed anti-vegf drugs for the treatment of neovascular ARMD (Frutos, Juan, 2012) that have shown improvements, in anatomical and visual results, in several MARINA and ANCHOR clinical assays, with acceptable adverse effect rates (Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al., 2006). However, there is scarce information in our country regarding the visual acuity and macular anatomy assessment of exudative ARMD in patients treated with intravitreal ranibizumab, as well as of its adverse effects. This study is necessary for the proper handling of this retinal pathology. xxvi

27 Objective: To assess exudative age-related macular degeneration, via visual acuity and macular anatomy, in patients treated with intravitreal ranibizumab at Carlos Andrade Marín Hospital, Design: Observational, descriptive, retrospective, and case-follow-up study. Place and Subjects: All the patients of this study were assessed at the Ophthalmology Service of the retina department of Carlos Andrade Marín Hospital. These patients were diagnosed with exudative age-related macular degeneration between January of 2013 and March of 2014; the patients were subjected to full ophthalmic assessment. Variables: Exudative ARMD, corrected visual acuity, central macular thickness, and predisposing factors such as: cardiovascular disease, smoking, high cholesterol, previous surgical treatment against cataracts, gender, age, and adverse effects. Instruments: For data collection, we used a form based on the assessment parameters. Statistical Analysis: Data was registered and analyzed in IBM SPSS Statistics, version 20; descriptive statistics were used for the qualitative variables and for obtaining percentages and frequencies. For continuous variables, we used averages and standard deviation. Ethical Considerations: This research did not use pharmaceutical intervention with experimental ends; the treatments that patients received correspond to those used during their habitual clinical visits. No data collection form or image reports present any patient personal information, and the clinical record number was not entered in the data base; this was done with the goal of preserving confidentiality. Results: The universe of this work consisted of a total of 81 patients, from which 27 were selected based on the inclusion criteria set; 44.4% were men, xxvii

28 with an average age of ± 8.12 years, with an age range between 50 and 79 years-of-age; 55.6% were women with an age average of 77.2 ± 7.42 years, with a range between 63 and 92 years-of-age. 78% of patients were between 61 and 80 years-of-age; 48% of the subjects had a history of cardiovascular disease, 7.4% were smokers, and 48.1% had high cholesterol levels. The right eye was the most affected one, with an incidence of 66.7%. 18.5% of patients had a history of cataracts surgery; 55.6% received monthly doses of ranibizumab, 14.8% received two continuous doses, and 29.6% received only one dose. Patients who received three doses showed 80% improvement in their visual acuity, with an average gain, in number of lines on the Snellen table, of 3.5 lines. Patients who received two doses improved their visual acuity by 50%, with an average gain of 1 line; and those who received one dose improved their visual acuity by 62.5%, with a gain of 3.2 lines. Most patients who received three doses presented a visual acuity baseline below 20/100, from which 93% had augmented central macular thickness; after treatment, most patients showed 20/30 visual acuity, and 80% of these patients had normal or reduced central macular thickness, with an average decrease of 62 µm. Patients who received two doses, initially had a macular central thickness increased by 75%; after treatment, most patients had their visual acuity corrected to 20/30, with a new central macular thickness between normal and reduced by 75%, with an average decrease of 1 µm. Patients who received one dose had a visual acuity baseline of 20/100, 75% of which had augmented central macular thickness; after treatment, most patients had 20/30 visual acuity, and 63% had a normal to reduced central macular thickness, with an average decrease of 49 µm. There were no cases of endophthalmitis or subsequent retinal or vitreous detachment as adverse effects; uveitis was found in 3.7% (1 eye) of patients in the group who received three doses. The most frequent adverse effect was xxviii

29 sub-conjunctival hemorrhage, with a 63% incidence, being more frequent in the group that received three doses. Conclusion: Most patients with exudative ARMD, treated with intravitreal ranibizumab, had improvement in visual acuity and reduced macular thickness after treatment when compared to their baseline. Ranibizumab was safe in this type of patients; it was overall well-tolerated, with a low rate of adverse effects. The most frequent complication was sub-conjunctival hemorrhage, which depends on the technique, not on the drug. Keywords: Ranibizumab, Exudative age-related macular degeneration, choroidal neovascularization. I CERTIFY that the above and foregoing is a true and correct translation of the original document in Spanish. Silvia Donoso Acosta Certified Translator ID.: xxix

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31 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab INTRODUCCIÓN La degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad es una patología que se caracteriza por una neo vascularización patológica de origen coroideo en el área macular de la retina, constituye la principal causa de pérdida de la visión central en la población mayor de 50 años, lo que conlleva a un gran problema social, al limitar de manera invalidante la actividad y potencialidades de una porción de la población aún activa e implicaciones socioeconómicas elevadas para los sistemas de salud. Debido al aumento de las expectativas de vida, así como la disminución de las tasas de natalidad en nuestro país y dado que la edad es el factor de riesgo más importante para esta enfermedad, amenazan con convertir a esta patología en un verdadero problema de salud pública. De acuerdo a datos nacionales en el 2012 hubieron 399 egresos hospitalarios por enfermedades de la retina de los cuales el 81% corresponden a personas de la tercera edad (INEC, 2012), lo que evidencia una gran tendencia de este grupo etario hacia la discapacidad visual por patologías de la retina dentro de los cuales se encuentra la degeneración macular tipo exudativo relacionado con la edad. Afortunadamente contamos con fármacos como el ranibizumab, que ha demostrado en varios estudios, mejorar los parámetros anatómicos de la mácula retiniana y la agudeza visual con un grado de efectos adversos aceptables, inferior al 1.6% (Regillo C, 2008),por lo que es de interés el conocimiento y manejo de esta patología para combatir esta enfermedad que amenaza en convertirse en un verdadero problema de salud dado el aumento de la esperanza de vida en nuestro país. Ante este panorama los autores hemos decidido realizar el presente estudio paraevaluar la agudeza visual, la anatomía macular y los efectos adversos, 1

32 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes en pacientes con degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad en nuestra población y tratados con este medicamento, para tener conocimiento del beneficio o los riesgos del fármaco. 2

33 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab CAPITULO I PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Definición de la Degeneración macular asociada a la edad: La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una patología que se identifica por la aparición de cambios degenerativos graduales en el área macular de la retina, se clasifica en dos tipos: la forma seca o no exudativa y la húmeda o exudativa (Marticorena J, Gómez-Ulla F, Lago JR, 2005). La DMAE de tipo no exudativo se describe por la presencia de drusas, alteraciones de los foto receptores del EPR, y de la coriocapilar en la zona macular, lo que provoca generalmente una pérdida progresiva de la agudeza visual (Fine SL, Berger JW, Maguire MG, et al., 2000)(gráfico 1). La degeneración macular asociada a la edad tipo exudativo se define por la presencia de una neo vascularización Coroidea (NVC); esto es, la aparición anómala de una estructura formada, sobre todo, por neo vasos de origen coroideo con tendencia a desarrollar un crecimiento progresivo en el área macular de la retina(frutos, J., 2012). Últimamente se han incluido otras dos entidades dentro del concepto de DMRE: la Proliferación Angiomatosa Retiniana (RAP) en la que la estructura neo vascular tiene un marcado componente intraretiniano inicialmente y la vasculopatía coroidea polipoidea en la que aparece una red anómala en la circulación coroidea, terminada en unas dilataciones saculares(frutos, J., 2012). Esta neovascularización puede producir la pérdida de la agudeza visual, pudiendo manifestarse como un desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, exudación hacia el tejido retiniano, y finalmente áreas de fibrosis sub-retiniana en el área macular (Marticorena J, Gómez-Ulla F, Lago JR, 2005). 3

34 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Al aumentar la esperanza de vida en nuestro país, cobra mayor importancia la degeneración macular relacionada con la edad (tipo exudativo), ya que es una causa importante de pérdida de la visión central en la población mayor de 50 años de edad(american academy of ophthalmology, ).La importancia de su conocimiento y manejo radica en disminuir un gran problema social, que incapacita definitivamente a aquellos que, por su edad, ya se encuentran limitados por una serie de otros aspectos de su vida, lo que amenaza con convertir a esta patología en un verdadero problema de salud pública.(lópez, J., 2005) Existen pocos estudios que han evaluado la incidencia de DMRE en la población, pero existe claridad en que ésta aumenta con la edad(frutos, J., 2012). Según el estudio Beaver Dam, una de cada tres personas de más de 70 años, tendrá lesiones de maculopatía asociada a la edad en los siguientes 5 años, progresando a una forma más avanzada a partir de los 80 años (Klein, R. et al., 2002). La investigación de la prevalencia de enfermedades de ojos en EEUU encontró que los pacientes de más de 80 años de edad tienen de 6 veces más prevalencia de DMRE que pacientes de 60 a 64 años, desafortunadamente, el impacto de DMRE seguirá aumentando a medida que la población envejece, se estima que el número de pacientes con DMRE se incrementará en un 60% para el año (American Academy of Ophthalmology, ). Sus manifestaciones son variadas, pero básicamente se expresa en dos formas: un tipo atrófico seco que constituye aproximadamente el 85% - 90% de los casos, y una forma exudativa o húmeda, responsable del 10% -15% restante (Frutos, J., 2012). Se estima que nuevos casos de DMRE tipo exudativo se desarrollan cada año (American academy of ophthalmology, ). 4

35 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab La edad es el factor de riesgo más importante; la prevalencia de DMAE aumenta con la edad, es infrecuente por debajo de los 55 años, aumentando su prevalencia de forma exponencial a partir de los 70 años(frutos, J., 2012). Dentro de las características del paciente, se ha observado que el sexo femenino se asocia a un mayor riesgo de DMAE que el masculino especialmente a partir de los 75 años(age-related Eye Disease Study Research Group, 2000). La DMAE es asimismo, más frecuente en población caucásica que en asiáticos o afroamericanas (Klein, R., 2003). En tercer lugar, la predisposición genética suscita gran interés en la actualidad, al observarse que los familiares de primer grado de los pacientes con DMAE tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad.(klaver CC, Wolfs RC, Assink JJ, et al., 1998). En cuanto al estilo de vida, el tabaquismo aumenta el riesgo de DMAE de forma dosis dependiente (Klein R, Peto T, Bird A, et al., 2004). Las personas que fuman más de 25 cigarrillos al día tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de padecer DMAE con pérdida de visión que las personas que nunca han fumado(seddon JM, Willett WC, Speizer FE, et al., 1996). Por otra parte, la baja ingesta de antioxidantes o luteína aumenta el riesgo de DMAE(Snellen EL, Verbeek AL, van den Hoogen GW, et al, 2002). Respecto a los antecedentes personales se ha propuesto que la enfermedad cardiovascular previa, los niveles elevados de colesterol y la cirugía previa de cataratas, se asocian a un mayor riesgo de DMAE. (Eye Disease Case- Control Study Group, 1992). Dado que al aumentar la esperanza de vida en nuestros pueblos, cobra mayor importancia la degeneración macular relacionada con la edad, ya que es una causa importante de perdida severa de la visión central en la 5

36 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes población mayor de 55 años de edad, especialmente la de tipo exudativo o húmedo que tiene peor pronóstico(lópez, J., 2005). Dado el papel evidente del VEGF en la patogenia de la DMRE de tipo exudativo(frutos, J., 2012), es imperativo conocer la seguridad y la eficacia de los anti VEGF como el ranibizumab que según en varios estudios como el MARINA y ANCHOR(Regilio, Brown, Abraham, & al., 2008), demostraron que con la inyección mensual de ranibizumab era efectivo para prevenir la pérdida visual y conseguir una mejoría visual en la DMRE de tipo exudativo, con una tasa de efectos adversos aceptable, inferior al 1.6% (Regillo C, 2008). En nuestro país según el INEC en el 2012 hubieron 399 egresos hospitalarios por enfermedades de la retina de los cuales el 81% corresponden a personas de la tercera edad lo que evidencia una gran tendencia de este grupo etario hacia la discapacidad visual por patologías de la retina, dentro de los cuales se encuentra la degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, por lo que es de interés el conocimiento y manejo de esta patología para combatir esta enfermedad que amenaza en convertirse en un verdadero problema de salud dado el aumento de la esperanza de vida en nuestro país según las proyecciones del INEC desde 1990 al 2050(INEC, 2012). Ante este panorama los autores hemos decidido realizar el presente estudio para evaluar la agudeza visual, la anatomía retiniana y los efectos adversos locales, en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, tratados con ranibizumab intravítreo, por lo que nos realizamos la siguiente pregunta científica. 6

37 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 1.1. PREGUNTA CIENTÍFICA Qué cambios presenta la agudeza visual y el espesor macular centralen pacientes con degeneración macular de tipo exudativo relacionada con la edad, que fueron tratados con ranibizumab intravítreo en el servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín OBJETIVO GENERAL Evaluar la agudeza visual y espesor macular central en pacientes con degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad atendidos en el Hospital Carlos Andrade Marín OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1.- Determinar la agudeza visual corregida en pacientes con Degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad que fueron tratados con ranibizumab intravítreo en el Servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín. 2.- Determinar el espesor macular central en pacientes con Degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad que fueron tratados con ranibizumab intravítreo en el Servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín. 7

38 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes 3.- Describir los efectos adversos locales provocados con ranibizumab intravítreo en el tratamiento de la Degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad en los pacientes atendidos en el Servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN La degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo es una de las principales causas de pérdida de la agudeza visual central en personas mayores a 50 años(american academy of ophthalmology, ). Según la Organización Mundial de la Salud, esta enfermedad ocular dejó sin visión a unas tres millones de personas en el mundo, lo que representa el 8.7% de todos los casos de ceguera y el 50% de los casos de ceguera en países industrializados, las proyecciones de la Organización Mundial de la Salud duplican esta cifra para el año 2020 a medida que la población de los países industrializados envejece (Ingrassia, V., 2013), lo que invalida las actividades y potencialidades de una porción de la población aún activa de forma irreversible, además que conlleva un aumento en los gastos sanitarios que conlleva las secuelas de esta enfermedad(lópez, J., 2005). En Ecuador mientras que la esperanza de vida en el 2010 fue de 75 años, para el 2050 subirá 80.5 años en promedio(inec, 2012), y dado que la edad es el principal factor de riesgo más importante para esta enfermedad(frutos, J., 2012), amenazan con convertir a esta patología en un verdadero problema de salud pública, de ahí la importancia de su conocimiento y manejo con el propósito de disminuir un gran problema social que incapacita definitivamente a aquellos que, por su edad, ya se encuentran limitados por una serie de otros aspectos de su vida(lópez, J., 2005). Afortunadamente contamos con fármacos como el ranibizumab intravítreo que ha demostrado su eficacia y seguridad en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo como se 8

39 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab señaló en los estudios MARINA y ANCHOR demostraron que el ranibizumab intravítreo es efectivo para prevenir la pérdida visual y conseguir mejoría visual, con una tasa de efectos adversos no importantes. Ante este panorama, los autores hemos decidido realizar el presente estudio para evaluar la agudeza visual, la anatomía macular y la descripción de efectos secundarios locales, en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo en nuestra población, para discernir entre el beneficio o los riesgos del uso de este medicamento en dicha patología sustentado en la evidencia. 9

40 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes CAPITULO II MARCO TEÓRICO 2.1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN DE LA DMAE La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una patología que se identifica por la aparición de cambios degenerativos graduales en el área macular de la retina, se clasifica en dos tipos: la forma seca o no exudativa y la húmeda o exudativa (Marticorena J, Gómez-Ulla F, Lago JR, 2005). La DMAE de tipo no exudativo se describe por la presencia de drusas, alteraciones de los foto receptores del EPR, y de la coriocapilar en la zona macular, lo que provoca generalmente una pérdida progresiva de la agudeza visual (Fine SL, Berger JW, Maguire MG, et al., 2000)(gráfico 1). Gráfico 1. DMAE no exudativa: Retinografía en el que se aprecia drusas y alteración del Epitelio Pigmentario de la Retina (EPR)(Frutos, J., 2012). 10

41 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab La DMAE tipo exudativo incluye la neovascularización patológica de origen coroideo (NVC), con tendencia a desarrollar un crecimiento progresivo en el área macular (gráfico 2). Gráfico 2. DMAE exudativo: Retinografía en la que se observa a nivel de la mácula, una lesión grisácea (Neovascuarización coroidea) con hemorragias y exudados (signos a consecuencia del aumento de permeabilidad del tejido neo vascular) (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Esta neovascularización coroidea produce extravasación de sangre, células inflamatorias y exudados de contenido lipídico lo que puede provocar el desprendimiento del epitelio pigmentario (DEP), desgarro del epitelio pigmentario de la retina, hemorragia sub retiniana masiva, hemorragia vítrea y finalmente áreas de fibrosis subretinianas en el área macular, lo que puede provocar la pérdida significativa de la agudeza visual (Marticorena J, 2005) (Gráfico 3). Últimamente se han incluido otras dos formas dentro del concepto de DMRE neovascular: la Proliferación Angiomatosa Retiniana (RAP) en la que la distribución de estos neovasos tienen un marcado componente intraretiniano inicialmente y la Vasculopatía Coroidea Polipoidea en la que florece una 11

42 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes malla anómala en la circulación coroidea, terminada en dilataciones saculares(frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad de ranibizumab enn el tratamiento de la DMRE, 2012). Gráfico 3. Evolución natural de la neovascularización Coroidea: Retinografías seriadas en un paciente con DMAE exudativa, desde una lesión inicial, con pequeño tamaño y sangre perilesional (arriba, izquierda) hasta una cicatriz disciforme de gran tamaño y predominio de fibrosis (abajo, derecha) (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad de ranibizumab enn el tratamiento de la DMRE, 2012) EPIDEMIOLOGÍA DE LA DMAE Se admite que la DMAE es la causa de ceguera legal más frecuente en los países occidentales (Klaver CC W. R., 1998), Se estima que 15 millones de 12

43 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab norteamericanos tienen actualmente DMAE, la prevalencia de la enfermedad es más o menos 85% -90% no exudativa (seca) y 10% - 15% neovascular (exudativa) (American Academy of Opthalmology, , pág. 60). Se prevé, además, que la prevalencia de DMAE aumente un 50% para el año 2020 como consecuencia del incremento de población anciana por el aumento de la esperanza de vida en occidente (Friedman DS, 2004). La génesis de la DMAE deriva de una compleja interacción de factores genéticos, metabólicos y ambientales, entre los que sobresale la edad (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). ). La edad es el factor de riesgo más significativo; la prevalencia de DMAE aumenta con la edad según el estudio Beaver Dam, una de cada tres personas de más de 70 años, tendrá lesiones de maculopatía asociada a la edad en los siguientes cinco años, progresando a una forma más avanzada a partir de los 80 años (Klein R K. B., 2002). En el Estudio Framingham de ojos, el 6,4% de los pacientes de años y el 19,7% de los pacientes mayores de 75 años tenían señales de DMAE, además se encontró que los pacientes mayores de 80 años tuvieron una prevalencia de 6 veces mayor que los pacientes mayores de 60 años - 64 años, por desgracia, el impacto de DMAE continuará aumentando a medida que la población envejece ya que se estima que el número de pacientes con DMAE se incrementará en un 60% para el año 2020(American Academy of Opthalmology, , págs ).Conjuntamente con la edad, se han descrito otros factores de riesgo que, podemos encasillarlas dependiendo de las características del paciente, su estilo de vida o la presencia de antecedentes personales patológicos (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Dentro de las características del paciente, se ha observado que el sexo femenino se asocia a un mayor riesgo de DMAE que el masculino especialmente a partir de los 75 años. (Age-related Eye Disease Study 13

44 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Research Group, 2000).La DMAE es así mismo, más frecuente en población caucásica que en asiáticos o afroamericanas (KleinR, 2003). En tercer lugar, la predisposición genética suscita gran interés en la actualidad, al observarse que los familiares de primer grado de los pacientes con DMAE tienen un mayor riesgo de padecer la enfermedad. (Klaver CC W. R., 1998). Mutaciones en la banda 1q31, HTRA 1 (una proteasa de serina) en 10q26 (Tyr402His), y un gen hipotético llamado LOC (Ala69Ser) en 10q aumentan significativamente el riesgo de DMAE(Ross RJ, 2007). La presencia de Tyr402His aumenta el riesgo de DMAE sobre 5 veces y Ala69Ser alrededor de 7 veces, juntos, estos 2 genes pueden explicar el 75% del riesgo genético de DMAE, otro locus asociado está en el componente de factor B del complemento, 2 locus en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase III región en 6p21, hay una variante de complemento C3 que aumenta el riesgo de DMAE, aunque estos loci predisponentes han sido claramente validados en la población blanca, ellos no parecen conferir el mismo riesgo de DMAE a otros grupos raciales. (American academy of ophthalmology, ). En cuanto al estilo de vida, el tabaquismo aumenta el riesgo de DMAE de forma dosis dependiente (Klein R P. T., 2004). Las personas que fuman más de 25 cigarrillos al día tienen un riesgo de 2 a 3 veces mayor de padecer DMAE con pérdida de visión que las personas que nunca han fumado(seddon JM, 1996). Por otra parte, la baja ingesta de antioxidantes o luteína aumenta el riesgo de DMAE(Snellen EL, 2002). Respecto a los antecedentes personales se ha propuesto que la enfermedad cardiovascular previa, los niveles elevados de colesterol y la cirugía previa de cataratas, se asocian a un mayor riesgo de DMAE.(Eye Disease Case-Control Study Group, 1992). Según el INEC en el 2012 hubieron 399 egresos hospitalarios por enfermedades de la retina de los cuales el 81% corresponde a personas de la tercera edad (INEC, 2012), lo que evidencia una gran tendencia de este 14

45 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab grupo etario hacia la discapacidad visual por patologías de la retina dentro de los cuales se encuentra la degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, por lo que es de interés el conocimiento y manejo de esta patología para combatir esta enfermedad que amenaza en convertirse en un verdadero problema de salud.dado el aumento de la esperanza de vida en Ecuador que según la proyección para el 2050 subirá a 80.5 años en promedio(inec, 2012). Esperanza de vida en Ecuador E D A D Años Población Gráfico 4. Esperanza de vida en Ecuador Elaborado por: Dr. Almeida Marco / Dra. Analuisa Lourdes Fuente: Proyecciones poblacionales INEC Octubre

46 Año Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Proyección de la población mayor a 50 años en Ecuador del año 2010 al Edad 100 años 90 años 80 años 70 años 60 años 50 años Población Gráfico 5. Ecuador: Proyección de la población mayor a 50 años del 2010 al 2020 Elaborado por: Dr. Almeida Marco / Dra. Analuisa Lourdes Fuente: INEC

47 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 2.3. FISIOPATOLOGÍA DE LA DMRE EXUDATIVA La degeneración macular relacionada con la edad de tipo exudativo se caracteriza por la presencia de la neovascularización coroidea (NVC), habitualmente en el área macular, esta neo-vascularización se crea por un proceso de angiogénesis a partir de los vasos coroideos, estos nuevos vasos son acompañados por fibroblastos lo que origina un complejo fibrovascular, complejo que destruye la arquitectura normal de la membrana de Bruch, el epitelio pigmentario de la retina, los fotoreceptores y las capas más externas de la retina, lo que conduce en estadíos finales a la formación de una cicatriz disciforme (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012) (fig. 3). La patogenia de la DMAE exudativa es un proceso complejo en el que el estrés oxidativo desencadena un aumento de moléculas inmunomoduladoras que desencadenan eventos inflamatorios locales activando la cascada del complemento, y moléculas pro-angiogénicas, que desencadenan una cascada angiogénica(zarbin, 2004). Los neovasos desempeñan funciones principales en varios procesos fisiológicos, en estas situaciones la vasculogénesis es un proceso regulado, en la cual los neovasos se originan de la vasculatura ya existente, en la DMRE de tipo exudativo, sin embargo, la angiogénesis induce un crecimiento desordenado de estos neovasos, que tiene una estructura y comportamiento anómalo (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Para que la angiogénesis tenga lugar, es necesario que exista un desequilibrio a favor de la señalización proangiogénica (Nowak, 2006); si bien porque haya un crecida de los factores proangiogénicos o bien por una disminución de los factores anti-angiogénicos (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). 17

48 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Aunque todavía no está completamente comprendida la secuencia patogénica de la NVC, en situaciones normales las células endoteliales de los vasos coroideos, son resistentes a los estímulos angiogénicos; sin embargo, un estímulo inicial (foto-toxicidad, estrés oxidativo, disminución del flujo sanguíneo corio-capilar, acúmulo de bioproductos de metabolismo lipídico activación de complemento, alteraciones en la membrana de Bruch) que induciría a inclinar a la balanza a favor de la mayor producción de factores pro-angiogénicos (VEGF) de forma patológica (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Con la edad se produce un deterioro de la función fagocitaria y metabólica de las células del EPR, lo que da lugar a la acumulación progresiva de lipofucsina, la cual no sólo puede conducir a la apoptosis de las células del EPR, sino que también atraen a los polimorfonucleares y macrófagos que secretan VEGF, producen enzimas proteolíticas como las metaloproteinasas que provocan daños en la membrana de Bruch, lo que facilitan la migración de los neovasos coroideos y, por otra parte, factores de complemento o algunas citoquinas que inducen la angiogénesis mediante un aumento de la expresión de factor de crecimiento endotelial (VEGF) (Algvere PV, 2003). En 1989, Ferrara et al, informaron el aislamiento de un mitógeno endotelial celular en el sobrenadante de células hipofisarias bovinas, al que denominaron VEGF (Ferrara N H. W., 1989). Previamente, la misma proteína había sido descrita como un factor de permeabilidad vascular (Senger DR, 1983). El VEGF es una glucoproteína homodimérica de unos 45 kda que presenta una gran homología con el factor de crecimiento derivado de plaquetas o PDGF (platelet-derivedgrowth factor).(keck PJ, 1989)(Leung DW, 1989). Actualmente, el VEGF o VEGFA está considerado el mediador clave de la formación de vasos sanguíneos tanto en la vasculogénesis (formación de 18

49 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab vasos en un tejido avascular) como en la angiogénesis (formación de vasos a partir de otros preexistentes)(olsson AK, 2006). El gen del VEGFA se localiza en el cromosoma 6p21.3 (Vincenti V, 1996). El VEGF-A es una glicoproteína homodimérica que desempeña un papel crucial en la patogénesis de la DMAE exudativa, debido a que actúa como un mitógeno para las células endoteliales, como un factor quimiotáctico para las células inflamatorias y a través de su efecto promotor de la permeabilidad vascular (Ferrara N G. H., 2001)(Cursiefen C, 2004)(Adamis AP, 1993). A menos existen 6 isoformas humanas de VEGF A, las cuales se generan por un proceso de escisión y unión (splicing) del RNA(Verdugo ME, 1997). Las pequeñas isoformas 110, 121, 144, 165 se segregan y difunden libremente en la superficie celular o extracelular, mientras que las isoformas más grandes 189 y 206 se encuentran unidas a la matriz extracelular y tienen gran afinidad por la heparina.(houck KA, 1992). El VEGF puede ser producido en las células del endotelio, los pericitos, las células del EPR, las células gliales, las ganglionares y las de Müller(Miller JW, 1997). El regulador principal de la expresión de VEGF es la hipoxia, que es un estimulante potente de la expresión de VEGF (Ferrara, 2002). Existen varios estudios que demuestran la capacidad del VEGF para provocar mitosis sobre las células endoteliales, además del aumento de la permeabilidad vascular, aunque quedaba por investigar el modo por el cual ejercía el VEGF sus efectos en 1997, Bates y Curry descubrieron el papel del Ca2+ en este proceso (Bates DO, 1997). Posteriores trabajos demostraron la capacidad del VEGF para incrementar los niveles de la enos (Kroll J, 1998), y como ésta tiene un papel destacado en la permeabilidad vascular inducida por el VEGF,esta hipermeabilidad vascular permite un ambiente viable para la proliferación vascular(fukumura D, 2001). Por otro lado, y parece ser que a consecuencia del incremento de 19

50 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes óxido nítrico (NO), el VEGF produce vasodilatación in vitro(ku DD, 1993),y taquicardiae hipotensión in vivo (Yang R, 1996). Por otro lado, el VEGF facilita los procesos de degradación enzimática de la membrana basal de las células endoteliales por medio de la liberación de metaloproteasas y activadores de plasminógeno. Esto hace que las células endoteliales proliferen y migren en dirección al estímulo mitogénico (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). El VEGF interacciona a nivel de la membrana de las células blanco con dos receptores designados VEGFR-1 y VEGFR-2,que presentan actividad de tirosina quinasa; el VEGFR1, que participa en la liberación de factores de crecimiento o reclutamiento de células inflamatorias y el VEGFR-2, que media propiamente la migración la proliferación celular y la permeabilidad vascular (Koch S, 2011). Existen datos que demuestran una estrecha relación entre el VEGF y la neovascularización coroidea secundaria a DMRE. En seres humanos, la concentración de VEGF en humor vítreo fue significativamente más alta en pacientes con NVC que en controles sanos.(wells JA, 1996). Se ha encontrado una sobre expresión de VEGF en el EPR de los ojos con DMAE, tanto en los tejidos procedentes de autopsias como en células del EPR transdiferenciadas procedentes de membranas de neovascularización coroidea extirpadas quirúrgicamente(rodríguez.i, 2010). En primates, las inyecciones intravítreas de VEGF inducen proliferación de células endoteliales coroideas (Tolentino MJ, 1996), y, en ratones, la sobreexpresión de VEGF en las células del EPR da lugar a la formación de una NVC (Baffi J, 2000). 20

51 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 2.4. SÍNTOMAS Y SIGNOS DE LA DMAE EXUDATIVA Los pacientes con esta patología describen una disminución inexplicable de la agudeza visual central, pérdida de sensibilidad al contraste, (la capacidad para distinguir patrones en condiciones de bajo contraste), alteración de la visión de colores, acompañado de metamorfopsias, y escotoma paracentral (Valverde, 2013). La NVC a nivel de la fóvea es una de las mayores causas de pérdida severa de la visión central como se evidenciado en varios estudios en que no se llevó a cabo ningún tratamiento, así en el estudio TAP, hasta un 60% de los pacientes no tratados perdía tres o más líneas de visión a 24 meses de seguimiento(bressler N., 2002). Igualmente en el estudio MARINA, el cambio promedio de agudeza visual del grupo no tratado después de 24 meses fue de 10 letras ETDRS respecto a la línea base (Rosenfeld PJ B. D., Ranibizumab for neovascular age related macular degeneration, 2006). Se han llevado a cabo estudios que ilustran los efectos del retraso en la instauración de tratamiento y subrayan la necesidad de su pronta aplicación para evitar pérdida de visión irreversible (Arias L, 2009),(Muether PS, 2011). La disminución de la sensibilidad al contraste es una secuela frecuente de la DMRE tipo exudativo.se ha comprobado que la mitad de los pacientes con NVC subfoveal pierden seis o más letras del optotipo Pelli-Robson (Gráfico 6) tras 24 meses de seguimiento(mcclure ME, 2000). Por otra parte, se ha constatado que los pacientes con DMAE presentan defectos inespecíficos para la visión de los colores (Ladewig M, 2003). 21

52 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Gráfico.6 Optotipo Pelli-Robson (CandelariaI, DíazII, CabreraIII, EstradaIV, & AguilarV, 2010). En la DMRE tipo exudativo, la pérdida de la agudeza visual puede estar asociada con metamorfopsias, es decir, de una distorsión visual consistente en la alteración de la percepción del tamaño y la forma de los objetos,aunque sólo un tercio de los pacientes la perciben de manera espontánea (Schuchard, 1993). Los signos de NVC pueden incluir la presciencia de: 1. Fluido subretinal 2. Sangre subretinal o pigmento sub-epitelial 3. Lípidos subretinal o intraretinal 4. Anillo pigmentario subretinal 5. Elevación irregular del epitelio pigmentario 6. Lesión blanco grisáceo subretinal 7. Edema macular cistoide 8. Patrón de pequeños vasos subretinales (American academy of Ophthalmology, ). 22

53 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 2.5. EVALUACIÓN ANATÓMICA DE LA DMAE EXUDATIVA TOMOGRAFÍA DE COHERENCIA ÓPTICA La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una prueba no invasiva que aporta imágenes de alta resolución, imágenes de cortes transversales de las estructuras del polo posterior en contraste de otras técnicas de imagen como la tomografía, la resonancia magnética y la ecografía, el OCT utiliza ondas de luz (810 nm) y por tanto es capaz de obtener imágenes de mayor resolución, siendo de gran utilidad en el diagnóstico y en el seguimiento de los pacientes con DMAE neovascular (Valverde, 2013). Las imágenes son exhibidas en escala de colores o de grises, el color representa las propiedades ópticas de los tejidos, no a estos en sí mismo, los colores cálidos como rojo o amarillo, indican áreas de elevada hiperreflectividad, como el EPR o la capa de fibras nerviosas, mientras que los colores fríos, azul o negro, señalan la existencia de baja reflectividad, típicas del segmento interno de fotorreceptores, por lo tanto es una imagen no real, pero que sí representa las verdaderas dimensiones de las estructuras medidas, actualmente existen dos tipos de OCT: de dominio temporal y el de dominio espectral, que se distinguen que en la OCT de dominio temporal el espejo de referencia es móvil y el detector es único, mientras que el OCT de dominio espectral el espejo es fijo y la detección de la señal se realiza mediante un espectrómetro con un foto detector multicanal de alta velocidad (Valverde, 2013). Estas diferencias técnicas confieren ventajas a la OCT de dominio espectral: una mayor resolución axial, lo que implica una mejor visualización de las diferentes capas de la retina; mayor velocidad de escaneo por segundo, con la consiguiente rapidez en la obtención de las imágenes; posibilidad de crear imágenes en 3D; y mayor reproducibilidad ya que la capacidad de escaneo sobre el mismo punto en dos tomas diferentes es muy 23

54 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes superior (Wolf-Schnurrbusch UE, 2009). Estas características logran una mejor visualización de las imágenes mediante OCT de dominio espectral con respecto al OCT de dominio temporal (Valverde, 2013). El gráfico 7 muestra la evolución en la calidad de las imágenes obtenidas con los diferentes sistemas de OCT. Gráfico 7. Imágenes topográficas de la mácula normal del ojo: OCT de dominio temporal (Superior) OCT de dominio espectral (Inferior)(Dra. C. Meisy Ramos López, 2013). En la actualidad, el OCT nos permite visualizar, prácticamente a nivel histológico, los cambios patológicos a nivel macular que ocurren en la DMAE tipo exudativo(geitzenauer W, 2011), lo que constituye una herramienta fundamental en el diagnóstico y manejo de estos pacientes, el OCT nos permite valorar cualitativamente la retina descubriendo la aparición de estructuras patológicas como tejido neovascular o fluido intraretiniano y determinar su extensión, es útil para evaluar la afectación subfoveal, ayuda a 24

55 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab diagnosticar las membranas ocultas en las que la AGF muestra patrones imprecisos, y cuantitativamente, calculando el espesor retiniano, además para el seguimiento de la respuesta a los diferentes tratamientos (Valverde, 2013). - Tipo 1: equivale a las membranas ocultas de la AFG. Corresponde a un área hiporreflectiva bajo la línea del EPR, al cual levanta en forma de DEP. Es típico el líquido subretiniano. - Tipo 2: equivale a las membranas clásicas de la AFG. Corresponde a una estructura hiperrreflectiva por encima de la línea del EPR, que levanta la retina neurosensorial. Habitualmente coexiste con lesiones tipo 1. - Tipo 3: o la RAP. Se observan quistes intrarretinianos asociados a un pequeño DEP. (Valverde, 2013) ANGIOGRAFÍA FLUORESCEÍNICA (AFG) La utilización de la técnica de la angiografía fluoresceínica (AFG) con fotografías seriadas de la retina luego de la inyección del colorante en una vena periférica fue descrita por dos estudiantes, Novotny y Alvis, en 1961 (Novotny HR, 1961) y ha sido el pilar diagnóstico en casos de sospecha de DMAE neovascular (Clement F, 2010). Este examen se basa en la capacidad de la fluoresceína para emitir parte de la energía radiante que recibe en forma de luz visible con una longitud de onda mayor que la de la luz incidente, durante el proceso, la fluoresceína sódica se estimula con una luz azul de nm luego al pasar este a un estado más estable, emite una luz verde-amarillenta de nm que impresiona una película en blanco y negro (Valverde, 2013). 25

56 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes La fluoresceína sódica es soluble en agua y poco tóxica, luego de inyectada en la vena ante cubital, esta molécula se une al 80% a proteínas plasmáticas en particular a la albúmina, normalmente el contraste no atraviesa las barrera hemato-retinianas ya que en los vasos retinianos el endotelio no es fenestrado y además poseen numerosas moléculas de adhesión que impiden el paso de la fluoresceína (Valverde, 2013). Luego de la inyección de la fluoresceína, se ejecuta un agregado de fotografías seriadas que almacenan las fases que corresponden al llenado de los sistemas vasculares retiniano y coroideo (Gráfico 8): 1. La fase pre-arterial (inicio del llenado de los vasos coroideos) 2. La fase arterial (comienza el llenado de arterias retinianas) 3. La fase arteriovenosa (llenado completo de arterias) 4. La fase venosa temprana (se observa el flujo laminar venoso). 5. La fase venosa media (aumento de fluorescencia venosa y disminución de la arterial) 6. La fase tardía (hiperfluorescencia de los bordes de la papila y desaparición final). (Valverde, 2013). 26

57 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab Gráfico 8. Hallazgos normales de las diferentes fases de la angiografía con fluoresceína(heimann H, 2007). El beneficio de esta técnica es que permite la integridad de la barrera hematoretiniana, además la integridad del EPR, esta técnica es muy ventajosa para el estudio de las membranas neovasculares relacionadas a la DMAE exudativa ya que permite detallar el patrón de neovascularizacion coroidea, el componente de la lesión y su localización respecto a la fóvea (Valverde, 2013). Por su patrón angiográfico, existen dos patrones básicos de neovascularización (Valverde, 2013) (Gráfico 9): 1. Neovascularización coroidea clásica: Se caracteriza por una intensa área de hiperfluorescencia bien delimitada en la fase inicial, con escape de fluoresceína en las fases intermedias y tardías 27

58 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes que excede los límites de la lesión ocultando el complejo neovascular. En este patrón las membranas clásicas suelen localizarse por encima del EPR y tienden a desarrollarse muy rápidamente a diferencia de las ocultas por lo que deterioran la agudeza visual de una manera más temprana (Valverde, 2013). 2. Neovascularización coroidea oculta Este tipo de patrón es más difícil de diagnosticar por AGF, porque no sigue el patrón angiográfico clásico, aquí existen 2 patrones fluorescentes: a) DEP fibrovascular: Se refiere a una elevación irregular del EPR con fluorescencia punteada o irregular entre 1-2 minutos de la inyección de fluoresceína (Valverde, 2013). b) Escape tardío de origen indeterminado: Se refiere a regiones de fluorescencia a nivel del EPR que se aprecia mejor en las fases tardías de un angiograma; que no se corresponden con NVC clásicas o áreas de elevación del EPR durante el inicio o la mitad de las fases del angiograma(american academy of ophthalmology, ). La pérdida de la agudeza visual en estos casos puede ser lenta, debido a las alteraciones progresivas en el EPR, o puede ser abrupta a causa de lesiones secundarias como sangrados o hacia una evolución de un patrón clásico (Valverde, 2013). El término lesión hace referencia a los siguientes componentes: la NVC (clásica u oculta), los sangrados, el pigmento, los DEP serosos, las cicatrices y los exudados duros, según la proporción de lesión ocupada por cada tipo de NVC, se habla de: NVC predominantemente clásica: la NVC clásica ocupa más del 50% de toda la lesión. - NVC mínimamente clásica: la NVC clásica ocupa 1% - 49% del área de toda la lesión. 28

59 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab - NVC predominantemente oculta: la NVC oculta ocupa al menos un 50% de la lesión. - NVC clásica sin componente oculto. La lesión contiene NVC clásica pero no NVC oculta. Como en la lesión puede haber otros componentes, como sangre, el término no es sinónimo de NVC clásica. - NVC oculta sin componente clásico. Es una lesión oculta sin NVC clásica. Por la misma razón que en el caso anterior, no es lo mismo que una NVC sólo oculta. (Valverde, 2013). El avance de una lesión oculta a una forma clásica se produce cuando los neovasos atraviesan la capa del EPR. La conversión a NVC predominantemente clásica es de 23% si proceden de forma oculta sin componente clásico y hasta 70% si proceden de NVC mínimamente clásica.(schneider U, 2005). Gráfico 9. Neovascularización vascular coroidea Clásica (rojo): la fuga temprana con intensa progresión en la fase tardía. / Neovascularización Oculta (verde): mal definida fugas fase temprana-media y de menor intensidad de fuga (Domalpally A, 2013). 29

60 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes De acuerdo a su localización, las membranas clásicas pueden clasificarse en: Extrafoveal: Cuando el borde foveal de la membrana está más allá de 200 um del centro de la zona vascular. Yuxtafoveales: Cuando este borde está entre 1 y 199 um del centro de la zona avascular foveal Subfoveales: Cuando está ubicada bajo la fóvea. (Lechuga, 2001). Se ha descrito que la frecuencia relativa de cada tipo es en torno a 80% subfoveales, 15% yuxtafoveales y 5% extrafoveales (Olsen TW, 2004) ANGIOGRAFÍA CON VERDE DE INDOCIANINA (ICG) Clínicamente la indocianina verde y la Fluoresceína proveen información diferente, pero se complementan, aumentando la calidad de los datos necesarios para el diagnóstico y tratamiento, sobre todo en aquellos casos con membranas neovasculares ocultas por debajo del EPR, la indocianina absorbe luz a los nm. y tiene un espectro emisión a los 835 nm el EPR sólo absorbe un 21-38% de la luz del infrarrojo, estas propiedades permiten identificar estructuras por debajo del EPR, el ICG está unido a las proteínas plasmáticas en casi un 98%, por lo que tiene la tendencia a mantenerse intravascularmente facilitando la visualización nítida de los vasos y lesiones de la coroides (Valverde, 2013). Este técnica diagnóstica no contribuye con información adicional relevante a la AGF en relación al estudio de las drusas, para la caracterización de las NVC clásicas, así como para el estudio del EPR puesto que éste absorbe un pequeño porcentaje de la luz del infrarrojo cercano. Sin embargo, es de gran utilidad en el estudio de las NVC ocultas, especialmente cuando cursan con desprendimiento seroso del EPR(Baumal CR, 1997). 30

61 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab También es una prueba importante para el diagnóstico de la proliferación angiomatosa retiniana (Yannuzzi LA, 2001), ya que permite la visualización de la anastomosis de los vasos retinianos y coroideos. Asimismo es la prueba con mayor especificidad y sensibilidad para detectar la vasculopatía coroidea polipoidea (Ciardella AP, 2002) TRATAMIENTO DE LA DMRE NEOVASCULAR En cuanto a los tratamientos actuales, son paliativos y están orientados a retrasar o revertir la pérdida de la agudeza visual que se produce en estados avanzados de la DMRE exudativo(valverde, 2013) TERAPIA FOTODINÁMICA La terapia fotodinámica (TPD) fue introducida en el año 2000 para el tratamiento de la DMRE exudativa, es un tipo de tratamiento antiangiogénico que incluye dos pasos que implica, la administración por vía intravenosa de un derivado porfirínico sensible a la luz, la verteporfina, que es trasladada por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo, este complejo LDL-verteporfina es captado por las células endoteliales de los vasos sanguíneos patológicos de la coroides que se caracterizan por disponer de un gran número de receptores para LDL, una vez que este fármaco fotosensibilizante se ha concentrado en áreas dañadas se continúa con la aplicación de la luz de un láser rojo no térmico dirigido a la mácula, a una longitud de onda particular (689nm), que corresponde al máximo de absorción del agente fotosensibilizante., una vez activada la verteporfina se genera especies reactivas de oxígeno que conducen al daño celular endotelial capilar y trombosis de los vasos, lo que resulta finalmente en la destrucción de la neovascularización coroidea(valverde, 2013). 31

62 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes En el estudio TAP se consiguieron resultados visuales con la TPD mejores que con el láser térmico y un 61% de los pacientes con neovascularización coroidal clásica logró estabilizar la visión frente a un 46% en el grupo control(bressler N., 2001). Sin embargo con la aparición de la farmacoterapia el uso de la TPD ha decrecido considerablemente. Actualmente se está investigando la combinación del TPD más los antiangiogénicos para establecer si esta combinación de tratamiento ofrece beneficios de visión similares a los del tratamiento antiangiogénico solo, pero con un menor número de tratamientos FOTOCOAGULACIÓN CON LÁSER ARGÓN En la década de los 80 hasta el 2001 el tratamiento con láser era una de las terapias más comunes en el tratamiento primario de la DMRE neovascular. Aunque ahora se usa con menos frecuencia debido a la terapia farmacológica que ha sido encontrado ser más beneficioso, la fotocoagulación laser sigue siendo una opción para tratar la neovascularización coroidea que se extiende a más de 200 μm desde el centro de la mácula(coleman HR, 2008) TÉCNICAS QUIRÚRGICAS La resección quirúrgica de las membranas neovasculares coroideas tiene como finalidad mejorar la agudeza visual al reducir la destrucción macular provocada por proliferación de neovasos coroideos. Sin embargo, se ha mostrado poco eficaz para evitar la pérdida de visión en pacientes afectados de DMAE en el Submacular Surgery Trial(Hawkins BS, 2004). Además, la intervención tiene un alto riesgo de desprendimiento del EPR y otras 32

63 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab complicaciones por lo que ahora sólo es utilizada en situaciones muy concretas(romano MR, 2011). La translocación macular es otra técnica quirúrgica para el tratamiento de la DMRE neovascular, en donde el objetivo es trasladar la mácula desde la zona afectada por la NVC subyacente, a una nueva estructura subretiniana normal lo que permita que los fotoreceptores recuperen la función visual. Aunque algunos estudios piloto demostraron potenciales beneficios de la translocación macular, existen importantes riesgos asociados como desprendimiento de retina, vitreorretinopatía proliferativa, desarrollo de membranas epirretinianas, edema macular, hemorragias coroideas y formación recurrente de neovascularización coroidal(fujii GY, 2000). Actualmente una alternativa de tratamiento para los pacientes con esta patología que no pueden recibir o no responden a tratamientos estándar es el transplante de EPR/coroides. Sin embargolos resultados en términos de ganancia visual no son satisfactorios. (Christiane I. Falkner-Radler, 2010). Se fundamenta en la capacidad de la radiación ionizante para inactivar la proliferación de las células del endotelio vascular de los neovasos coroideos y las células inflamatorias.aunque todas las células en el área irradiada resultan afectadas, el efecto de la radiación es selectivo ya que las células que no se dividen son capaces de reparar su DNA, mientras que las que se dividen rápidamente detienen el ciclo de división celular y sufren apoptosis(kirwan JF, 2013). Se distinguen dos tipos de radioterapia en función del método de liberación de la radiación al tejido afectado: la teleterapia, que la proyecta al tejido desde una fuente externa, y la braquiterapia, en la que la fuentede radiación se aplica directamente a la zona lesionada tras un procedimiento quirúrgico(petrarca R, 2011). Actualmente están en estudio dos procedimientos distintos de radioterapia para evaluar su eficacia y seguridad: la braquiterapia epimacular y la 33

64 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes radiocirugía estereotáxica aplicadas como único tratamiento o en combinación con agentes anti-vegf TERAPIAS COMBINADAS Las terapias que combinan diferentes tratamientos con diferentes modos de acción pueden potenciar o adicionar efectos sinergistas, el objetivo de estas terapias combinadas es maximizar la eficacia y minimizar la frecuencia de los tratamientos requeridos. Dado que la NVC secundaria a la DMRE exudativa es una condición multifactorial que involucra a los componentes: vascular, inflamatorio y proliferativo, la terapia tiene que ir dirigida a estos 3 componentes. En diferentes estudios se han combinado terapias dobles como: TPD con inyecciones intravítreas de acetónido de triamcinolona o dexametasona; TPD más inyección intravítrea de anti VEGF; antiinflamatorios no esteroideos y anti-vegf. Actualmente, las terapias triples combinan: TPD, anti VEGF y corticoides. La revisión del conjunto de los resultados obtenidos parece indicar que estas últimas resultan más efectivas para conseguir una eliminación sostenible de la NVC, mejorar o estabilizar la agudeza visual y disminuir la necesidad de retratamientos(couch SM, 2011). Sin embargo estos estudios se han llevado a cabo con un número pequeño de pacientes y tiempo de seguimiento reducido por lo que no se puede extraer conclusiones definitivas TERAPIAS EN DESARROLLO Actualmente se están investigando otros agentes que intervienen sobre múltiples pasos de a cascada antiangiogénica. Estas terapias en desarrollo incluyen: bevasiranib que es un RNA de interferencia (SiRNAs ) diseñado para silenciar la síntesis de la proteína VEGF(Adinoyi O. Garba1 and Shaker A. Mousa1, 2010); vatalanib y pazopanib, inhibidores del receptor del receptor tirosina quinasa que interfiere en la angiogénesis, ya que entorpece 34

65 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab la señalización por los receptores de VEGEF A; sirolimus (rapamicina), que actúa sobre el factor de transcripción mtor causando un descenso de la producción de VEGF y una reducción en la respuesta de las células endoteliales vasculares a la estimulación por VEGF (Querques G, 2011). Todavía se demandan más ensayos randomizados y bien controlados que justifiquen el uso de estos fármacos para tratar la DMRE exudativo en la práctica clínica RANIBIZUMAB EN LA DMRE NEOVASCULAR Desde la aprobación del ranibizumab por la FDA en el 2006, este medicamento constituye el protocolo estándar para el tratamiento de la DMRE neovascular, tomando como referencia los resultados favorables de varios ensayos clínicos multicéntricos randomizados. MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the treatment on Neeovascular AMD) y el estudio ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treament of prdominantly. Classic Choroidal Neovascularization in AMD)(American academy of Ophthalmology, ). En el primer estudio MARINAfue llevado a cabo con 716 pacientes con neovascularización coroidea oculta o mínimamente clásica durante 24 meses, donde se comparó la inyección intravítrea mensual con ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) con una inyección falseada de tratamiento. Los resultados visuales eran realmente favorables para el ranibizumab en contraste con el tratamiento con placebo; A los 12 meses, el 95% de los pacientes tratados con ranibizumab del estudio experimentó mejoría de la agudeza visual o la estabilización frente a 62% de los ojos control. Cerca del 40% de los ojos del estudio tuvieron una mejoría de la agudeza visual, ganaban > 15 letras en comparación con el 5% del grupo control. El incremento medio en la agudeza visual respecto a la línea de base fueron de letras en el grupo tratado 35

66 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes con ranibizumab, mientras que en el grupo placebo el cambio medio fue de 10 letras a los 12 meses (American academy of ophthalmology, ). A los 24 meses, la ganancia absoluta de letras frente a los controles fue clínicamente muy relevante, con 21,5 letras entre los pacientes que recibieron 0,5 mg de ranibizumab y los controles (Rosenfeld PJ B. D., 2006). Los resultados visuales se acompañaban también de buenos resultados anatómicos(kaiser PK, 2007). De manera adicional se demuestra el cambio en el espesor de la retina neurosensorial a los 12 meses en los pacientes tratados con el ranibizumab, el cual se reduce a una media de 123 micras y de 0 en el grupo de tratamiento simulado.por otra parte, se demostró una mejoría de la función visual medida en un cuestionario de calidad de vida. Por otra parte, los efectos adversos observados fueron endoftalmitis (1%) y uveítis (1%) (68-1).(Rosenfeld PJ B. D., Ranibizumab for neovascular age related macular degeneration, 2006). Otro studio: ANCHOR (Anti-VEGF for the treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD) se diseñó para comparar el ranibizumab con la terapia fotodinámica con verteporfin (PDT), los resultados mostraron que el 95% de los ojos tratados con ranibizumab frente al 64% de los ojos tratados con PDT mantuvieron o mejoraron la visión a los 12 meses (American academy of Ophthalmology, ). El cambio promedio enagudeza visual era de +8.5 y letras en los grupos tratados con 0.3 y 0.5 mg de ranibizumab, respectivamente, y de -9.5 letras en el grupo control (PDT) a los 12 meses. (Brown DM, 2006) (Gráfico 10). El 90% de pacientes tratados con Ranibizumab perdieron < 15 letras de agudeza visual comparado con 65.7% de los pacientes tratados con PDT a los 24 meses(american academy of Ophthalmology, ). El cambio promedio enagudeza visual era de +8.5 y letras en los grupos tratados con 0.3 y 0.5 mg de ranibizumab, respectivamente, y de -9.5 letras en el grupo control (PDT) a los 12 meses. (Brown DM, 2006) (Fig.10).El 90% de 36

67 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab pacientes tratados con Ranibizumab perdieron < 15 letras de agudeza visual comparado con 65.7% de los pacientes tratados con PDT a los 24 meses(american academy of Ophthalmology, ). Gráfico 10. Cambios en el número de lectura de letras como una medida de la agudeza visual desde el inicio hasta los 12 meses entre el ranibizumab vs Verteporfin. (Brown DM, 2006). Los efectos oculares contraproducentes más graves fueron., un caso de endoftalmitis y otro de desprendimiento de retina, aunque su incidencia fue baja, en conclusión, los resultados de los estudios MARINA y ANCHOR demostraron que el ranibizumab era efectivo para prevenir la pérdida visual y conseguir una mejoría visual y anatómica en la DMRE neovascular(frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Sin embargo, el tratamiento de una inyección mensual continua durante 24 meses involucra algunos riesgos: tratamiento innecesario en pacientes sin actividad neovascular, aumento de la incidencia de riesgos asociados a la inyección intraocular, así como el aumento de los potenciales efectos 37

68 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes secundarios del medicamento, además de un aumento de la carga asistencial y económica, motivos por los cuales se diseñaron otros ensayos clínicos. El estudio PIER (A study of rhufab V2 [ranibizumab] in subjects with subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration) fue diseñado para investigar la eficacia y seguridad de la terapia con ranibizumab con un régimen de administración más reducida, con una inyección mensual durante los 3 primeros meses, el cual se continúa con una inyección trimestral del agente de forma fija (Regillo CD B. D., 2008). Se demostró una mejoría significativa con la inyección mensual de ranibizumab respecto al grupo control en el tratamiento de la DMRE neovascular con lesiones predominantemente o mínimamente clásicas, u ocultas durante los primeros tres meses. Sin embargo, esta mejoría de la agudeza visual a los tres meses primeros meses no se mantenía con la administración trimestral del agente y a los 12 meses retornaba a la línea base (media de -0.2 letras) (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). Gráfico 11. Esquema de tratamiento del estudio PIER.(Frutos J. R., 2012). En el mismo periodo, la pérdida de la agudeza visual de los controles del estudio era una media de letras(regillo CD B. D., 2008) (Gráfico. 12). 38

69 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab Gráfico 12. Cambio medio en la agudeza visual a los 12 meses en los 3 grupos (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012). En conclusión, la pauta de inyección trimestral, con la dosis de carga durante los tres primeros meses es menos favorable que los conseguidos en los estudios MARINA y ANCHOR con inyecciones intravítreas mensuales (Mitchell P, 2010). En el estudio EXCITE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients with Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age- Related Macular Degeneration) se ha demostrado claramente que la administación trimestral de ranibizumab proporciona peores resultados que la dosificación mensual para el tratamiento de todos los tipos de lesión neovascular(schmidt-erfurth U, 2011). Con estos resultados se planea cómo conseguir los mayores beneficios en ganancia visual y su mantenimiento, que se pretende conseguirlo con el menor número y/o frecuencia de las inyecciones intravítreas para disminuir el costo del tratamiento así como sus complicaciones. Basado en la observación por medio del OCT, en los primeros estudios con el ranibizumab de los signos tempranos de reactivación de NVC se han utilizados regímenes 39

70 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes a demanda de acuerdo a diferentes protocolos y criterios para el retratamiento. En el estudio PRONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patiens with Neovascular Age-Related Macular Degeneration Treated with intraocular Ranibizumab), ha demostrado que un régimen de tratamiento con una dosis de carga (una inyección mensual de 0.5 mg de Ranibizumab durante tres meses), luego de lo cual se realizaba un retratamiento con una pauta flexible, guiada especialmente por OCT si se encontraban los siguientes criterios: Pérdida visual de al menos 1 línea y presencia de nuevo fluido en la mácula detectado por OCT, aumento del espesor retiniano central de al menos 100 um (OCT), hemorragia macular, neovascularización coroidea clásica de nueva aparición, o fluido macular persistente en OCT un mes después de la inyección intravítrea de ranibizumab (Frutos J., Evaluación de la eficacia y seguridad del ranibizumab en el tratamiento de la DMRE, 2012) (Gráfico 13). Gráfico 13. Diseño del estudio PRONTO: Tras 24 meses de seguimiento, la ganancia media de agudeza visual fue de letras, para lo cual fueron necesarias una media de 9.9 inyecciones del agente antiangiogénico(frutos, Juan, 2012)(Fung AE, 2007). Este estudio demuestra que se puede conseguir resultados visuales y anatómicos similares a los estudios MARINA y ANCHOR con un menor 40

71 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab número de inyecciones,además se observa ausencia de efectos secundarios de interés ocular o sistémico, no existiendo además criterio de exclusión para pacientes con patología cerebrovascular previa (Frutos, Juan, 2012). Se ha estimado que la administración de ranibizumab en régimen PRN, con unos criterios semejantes a los del estudio PRONTO podría reducir en 6 veces la relación costo/efectividad-calidad de vida(hernandez-pastor LJ, 2010). Otro tipo de estudio es el SILOR (A study to Evaluate Ranibizumab in Subjects With Choroidal Neovascularization Secondary to Age Related Macular Degeneration), que es un ensayo clínico, ha evaluado la eficacia del tratamiento con ranibizumab en un régimen variable de 12 meses en 4307 pacientes, que consiste en 3 inyecciones mensuales de ranibizumab continuado de la administración PRN hasta cumplir el tiempo de la investigación, las razones para el retratamiento en los controles trimestrales incluían: pérdida de la agudeza visual de 5 o > letras o incremento del espesor de la retina central de 100 um con fluido intraretiniano o subretiniano valorados con OCT (Mitchell P, 2010). A los 12 meses, los pacientes tratados con 0.5 mg de ranibizumab ganaron una media de +2.3 letras(boyer DS, 2009). En los que se aprecian resultados más desfavorables que los ensayos MARINA y ANCHOR y asimismo menos satisfactorios que en el PRONTO. El estudio HORIZON (Un estudio de extensión para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ranibizumab en sujetos con neovascularización coroidea secundaria a DMAE o Edema Macular Secundaria a OVR) ha demostrado que la aplicación de un régimen variable PRN, según criterio del oftalmólogo, a pacientes que habían completado previamente los ensayos MARINA y ANCHOR conduce a una pérdida parcial de la agudeza visual conseguida con estos protocolos(sadda, 2008). 41

72 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Con el régimen de dosificación variable se consigue buenos resultados anatómicos y visuales observados en el estudio PRONTO, si bien se trata de un estudio pequeño, no controlado, realizado en un solo centro. Motivos por los cuales intenta reproducir los resultados del estudio PRONTO a mayor escala, se diseña el ensayo SUSTAIN ( Study of ranibizumab in Patients With Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age-Related Macular Degeneration ) en el que se evalua la seguridad y eficacia del tratamiento con ranibizumab en el que se han incluido 513 pacientes a los cuales se les administraron 3 inyecciones mensuales de ranibizaumab (0.3mg) continuado de un régimen PRN con 0.5mg de ranibizumab durante 9 meses adicionales en función de la agudeza visual y OCT. Al cabo de 12 meses, la ganancia media de agudeza visual era de +3.9 letras con una media de 2,7 retratamientos(holz FG, 2011). En el ensayo CATT (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials),se compararon un régimen de tratamiento mensual y otro a demanda tanto con el ranibizumab como del bevacizumab, que demuestran que la administración de ranibizumab en un régimen a demanda durante un periodo de 12 meses era equivalente a un régimen mensual, la ganancia media en ambos casos era de +6.4 y +7.2 letras ETDRS, respectivamente, y la media de retratamientos de 7 inyecciones (The CATT Research Group, 2011). Sin embargo, a los 24 meses se observa una diferencia de 2,4 letras a favor del régimen mensual (Comparison of Agerelated Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group, 2012). El criterio de retratamiento basado en la disminución de la agudeza visual (5 o más letras) está perdiendo protagonismo, en favor del que prioriza los cambios morfológicos de la arquitectura retiniana, ya que la pérdida visual puede implicar daño progresivo e irreversible de los fotoreceptores que no se elimina aunque la actividad de la lesión se suprima de nuevo con el retratamiento anti-vegf(pauleikhoff D, 2011). 42

73 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab Por lo que el retratamiento debe preceder a la pérdida de la agudeza visual. En este sentido, el OCT de dominio espectral nos permite una evaluación más precisa de los cambios patológicos en la arquitectura de la retina, así como un mejor seguimiento de los pacientes. En relación a la seguridad, los estudios realizados con las múltiples inyecciones intravítreas con ranibizumab (Gráfico.14), se han observado ser bien tolerados y con baja incidencia de efectos adversos importantes 1.6% (Regillo C, 2008). Gráfico 14. Inyección intravítrea del ranibizumab (Chen S, 2013). La inyección del agente angiogénico directamente al vítreo, localiza la terapia en el ojo y minimiza los efectos adversos sistémicos. Típicamente se lleva a cabo en forma ambulatoria con el uso de un espéculo para mantener los párpados abiertos. 43

74 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes CAPITULO III MARCO METODOLÓGICO 3.1. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN El presente es un trabajo de tipo observacional, descriptivo, retrospectivo, de seguimiento de casos, de pacientes con diagnóstico de degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, tratados con ranibizumab intravítreo atendidos en el Servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín del mes de Enero 2013 al mes de Marzo del 2014, para determinar la agudeza visual corregida y el espesor macular central mediante OCT cirrus, además de los efectos adversos locales post tratamiento casos que fueron recolectados desde la propuesta del tema de tesis presentado a la coordinación del postgrado, por ser una patología de evolución que necesita periodos de seguimiento LUGAR Y CENTRO PARTICIPANTE El presente estudio se realizó en la consulta externa del servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín de la ciudad de Quito, este Hospital fue seleccionado debido a que el mismo posee todos los equipos que se requieren para la valoración del área macular en pacientes con DMRE tipo exudativo. 44

75 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 3.3. POBLACIÓN Y MUESTRA La población fuente estuvo dada por las personas afiliadas al Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social que tienen cobertura de salud en el Hospital participante. La población para el estudio fue conformada por todos los pacientes (historia clínica, imágenes de OCT cirrus, obtenidas del CD- ROM) del Servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín que acudieron a la consulta de retina con diagnóstico de degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo hasta Marzo 2014; así tenemos un total de 81 pacientes atendidos durante el periodo de estudio, de estos 27 cumplieron los criterios de inclusión para el estudio CRITERIOS DE INCLUSIÓN Edad > a 50 años. Pacientes diagnosticados con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo que fueron tratados con ranibizumab intravítreo. Mejor agudeza visual corregida en optotipo de Snellen > 20/ CRITERIOS DE EXCLUSIÓN NVC secundaria a otra causas. Uveítis, glaucoma no controlado, hemovítreo. Antecedente quirúrgico de vitrectomía o desprendimiento de retina. Antecedente quirúrgico ocular de menos de un mes. Enfermedad cardiovascular no controlada. 45

76 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Presencia de Cicatriz disciforme DESCRIPCIÓN GENERAL DE LOS INSTRUMENTOS UTILIZADOS Una vez autorizado la investigación por el Departamento de Docencia del Hospital Carlos Andrade Marín, se consideró a todos los pacientes con diagnóstico de degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, valorados en el servicio de Oftalmología del Hospital Carlos Andrade Marín que cumplieron con los criterios de inclusión, los cuales tenían una valoración oftalmológica completa y el examen de tomografía de coherencia óptica completa, con reporte de imágenes y video en CD-ROM, así de un total de 81 pacientes, 27 cumplieron con todas las evaluaciones,la información se recolectó en un formulario de datos que contiene la identificación del paciente, factores de riesgo relacionados a la presentación de la degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, número de dosis de ranibizumab intravítreo, características clínicas del área macular por OCT cirrus, agudeza visual corregida pre y post tratamiento, además efectos adversos post inyección de ranibizumab intravítreo. (ANEXO 1) ASPECTOS ÉTICOS Antes de la realización de la investigación se presentó el protocolo a las autoridades del Hospital Carlos Andrade Marín y al Comité de Docencia, quienes autorizaron la obtención de datos de las historias clínicas de los pacientes diagnosticados con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo. Los investigadores se comprometieron en mantener la confidencialidad de los datos así como el manejo de las historias clínicas y exámenes complementarios, además de presentar un informe detallado de los resultados encontrados para la publicación de la revista anual del Hospital (ANEXO 2). 46

77 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab 3.8. VALIDEZ Y CONFIABILIDAD Con la finalidad de preservar la confidencialidad de los pacientes, ningún formulario de recolección de datos o reporte de imágenes que se envió al centro de gestión de datos proporcionó alguna información personal que permita la identificación del paciente. Sólo constó el número de código del paciente asignado al momento de ingresar al estudio. Además el número de historia clínica no fue introducido en una base de datos. Previo al ingreso de los datos, se verificó los formularios que se encontraban correctamente completos, luego de los cual la información fue introducida en la base de datos para el análisis estadístico. La base de datos fue primeramente revisado de forma no analítica para identificar posibles inconvenientes. La base de datos se almacenó en original y duplicado, los formularios originales y documentos del estudio han sido archivados bajo la responsabilidad de los investigadores para la confirmación de la información en caso de ser necesario 3.9. PROCEDIMIENTO PARA EL ANÁLISIS DE DATOS Para el análisis se utilizó toda la información contenida en el formulario de recolección, registrado en la base de datos que fueron ingresados en el paquete estadísticoibm SPSS Statistics versión 20 software,para el efecto, se utilizó estadística descriptiva, para el análisis de las variables categóricas o cualitativas la obtención de porcentajes y frecuencias, en las variables cuantitativas o continuas se empleó medidas de tendencia central como: promedio, desviación estándar. 47

78 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes PROCEDIMIENTO DE RECOLECCIÓN DE DATOS La investigación se elaboró en el Hospital participante. El tiempo de estudio para la inclusión de pacientes y el registro de datos se realizó desde Enero del 2013 hasta Marzo 2014, se seleccionaron 27 ojos, previamente se solicitó la autorización del trabajo en el centro hospitalario. Todos los pacientes diagnosticados con degeneración macular relacionada con la edad que concurrieron a la consulta externa del servicio de Oftalmología en el departamento de Retina fueron considerados participantes. El registro de datos se realizó en el hospital utilizando un formulario estructurado para el mismo, siendo responsables de este trabajo cada uno de los investigadores. Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y que tuvieron ausencia de los criterios de exclusión ingresaron en el estudio. Cada paciente incluido fue estudiado solamente una vez y adoptó un código único para su identificación dentro del estudio. Todos los pacientes tuvieron una valoración oftalmológica conforme a la práctica habitual, que incluye agudeza visual, y como examen complementario el OCT cirrus, tomando en cuenta que este examen no exhibe resultados como tal, sino que muestra imágenes y videos en CD-ROM de los cortes en el área macular, tanto sagitales como en tercera dimensión, los mismos fueron analizados por los investigadores. Para todos los pacientes incluidos en el estudio se registró la siguiente información: Edad, sexo, factores predisponentes, ojo examinado, dosis de tratamiento con ranibizumab, agudeza visual corregida pre y post tratamiento, espesor macular valorados por OCT cirrus y efectos adversos. (Anexo 1). 48

79 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab Previo al ingreso de los datos, se comprobó que los formularios se encuentren correctos y completos. Los investigadores cumplieron con esta revisión con los registros de las historias clínicas y el examen de OCT cirrus y se corrigió los faltantes mediante una nueva revisión del expediente clínico y/o examen del paciente. Luego de esta tarea se completó los formularios de recolección de datos los mismos que fueron introducidos en el paquete estadístico IBM SPSS Statistics versión 20. La introducción de la información fue realizada bajo la responsabilidad de los investigadores y posteriormente analizada en el centro de gestión de datos (Centro de Biomedicina de la Universidad Central del Ecuador), previamente al inicio de la fase de análisis, se realizó una revisión del contenido de la base de datos, con el fin de revelar omisiones en los registros electrónicos para cada una de las variables. 49

80 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes MATRIZ DE VARIABLES V. Independiente V. Dependiente Evaluación del ranibizumab en degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad Agudeza visual Espesor macular central V. Interviniente Enfermedad Cardiovascular Fumador Hipercolesterolemia Tratamiento quirúrgico de catarata Sexo Edad Efectos adversos 50

81 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab OPERACIONALIZACIÓN Y DEFINICIÓN DE VARIABLES VARIABLE INDEPENDIENTE Variable Definición Dimensión Indicador Escala Evaluación del ranibizumab en degeneración macular tipo exudativo relacionada con la edad Valoración objetiva de la agudeza visual después del tratamiento de ranibizumab intravítreo Límite de visión Mejora 1) SI 2) NO VARIABLES DEPENDIENTES Variable Definición Dimensión Indicador Escala Agudeza visual Mínimo de visión que el paciente consigue con corrección con lentes mediante la evaluación en la escala de Snellen Límite de visión Escala de Snellen 1) 20/400 a 20/1002) 20/80 a 20/60 3) 20/50 a 20/40 4) 20/30 a 20/20 51

82 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Espesor macular central Espesor macular (distancia entre la MLI y la MB) en el milímetro central, en micras, valorado con OCT cirrus Espesor macular Grosor 1) >265um 2) 247um 265um 3) <247um VARIABLES INTERVINIENTES Hemorragia subconjuntival Extravasación hemática que se localiza en el tejido subconjuntival Extravasación hemática subconjuntival Presencia 1) SI 2) NO Uveítis Inflamación de la úvea, lámina intermedia del ojo situada entre la esclerótica y la retina Inflamación de la úvea Presencia 1) SI 2) NO Desprendimiento de retina Separación física entre la retina neurosenso rial y el epitelio pigmentario de la retina al que en condiciones normales está adherida Separación física entre la retina neurosen sorial y el epitelio pigmentario de la retina Presencia 1) SI 2) NO 52

83 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab Desprendimiento de vítreo posterior Separación del córtex del vítreo posterior de la membrana limitante interna (MLI) de la retina Separación del vítreo de la retina Presencia 1) SI 2) NO Endoftalmitis Infección intraocular originado por trauma ocular, cirugía ocular, infecciones corneales, o por fuentes internas a través de la corriente sanguínea. Infección intraocular Presencia 1) SI 2) NO Variable Definición Dimensión Indicador Escala 1) SI Enfermedad Cardiovascular Conjunto de patologías del corazón y de los vasos sanguíneos Patología diagnosticada Presencia 2) NO Fumador Persona que ha fumado diariamente durante el último mes cualquier cantidad de cigarrillos incluso uno Adicción diagnosticada Presencia 1) SI 2) NO 53

84 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes Hiper colesterolemia Presencia de niveles elevados de colesterol en la sangre Patología diagnosticada Presencia 1) SI 2) NO Sexo Características fenotípicas que distingue al hombre de la mujer Características Género 1) Masculino 2) Femenino Tratamiento quirúrgico de catarata Realización de cirugía como tratamiento de catarata Terapia quirúrgica Cirugía 1) SI 2)NO Edad Tiempo transcurrido entre el nacimiento y la fecha actual Tiempo Años 1) ) ) ) ) > 90 54

85 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab RECURSOS Y FINANCIAMIENTO Recursos Director de Tesis Facultad de Ciencias Médicas Hospital Carlos Andrade Marín Recursos Humanos Autofinanciamiento Total Tutor Metodológico Investigador 1 Investigador 2 Recursos Materiales e insumos Papel $40 $40 Esferográficos $30 $30 Correctores liquid paper $10 $10 Copias $20 $20 CD $1 $1 Anillado $20 $20 Internet $40 $40 Empastado de tesis $100 $100 Total $261 55

86 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes CAPITULO IV ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS 4.1. RESULTADOS En el presente estudio se analizó un universo de 1009 pacientes que fueron atendidos en el Servicio de Oftalmología en el departamento de Retina del Hospital Carlos Andrade Marín en el periodo de estudio de Enero 2013 a Marzo 2014, de los cuales 81 pacientes fueron diagnosticados con degeneración macular relacionada con la edad tipo exudativo, que corresponden al 8.03% de la población estudiada; de estos 27 ojos cumplieron con los criterios de inclusión, se excluyeron 54 ojos por información incompleta, por presentar patologías retinianas relacionadas, o haber recibido algún tipo de tratamiento previo. De los pacientes incluidos en el estudio la edad media de varones fue ± 8.12 años, con un rango de 50 y 79 años; para mujeres fue ± 7.42 años, con un rango de 63 y 92 años. En la evaluación por ojo afectado se obtuvo un porcentaje para el ojo derecho de 66.7% y para el ojo izquierdo de 33.3%, encontrándose una diferencia estadística significativa. 56

87 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 1. Distribución por sexo de los pacientes incluidos en el estudio. SEXO n PORCENTAJE MASCULINO 12 44,4 FEMENINO 15 55,6 Total ,0 Fuente: Los Autores. La distribución por sexo se encuentra similares porcentajes en los pacientes incluidos en el estudio, a pesar que la mayor incidencia es en mujeres, hay una distribución no muy diferente. GRÁFICO Nº 15. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según género. 57

88 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 2. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según grupos de edad. GRUPOS DE EDAD n PORCENTAJE De 50 a 60 años 1 3,7 De 61 a 70 años 8 29,6 De 71 a 80 años 13 48,1 De 81 a 90 años 4 14,8 Más de 90 años 1 3,7 Total ,0 Fuente: Los Autores. Se encontró que con el 78% de los pacientes incluidos en el estudio se encuentran en un intervalo de edad entre los 61 y 80 años. GRÁFICO Nº 16. Representacióngráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, segúngrupos de edad.. 58

89 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 3. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según enfermedad cardiovascular. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR n PORCENTAJE SI 13 48,1 NO 14 51,9 Total ,0 Fuente: Los Autores En lo referente a los factores predisponentes para degeneración macular tipo exudativo no se encontró diferencia significativa en los antecedentes de enfermedades cardiovasculares en los pacientes incluidos en este estudio. GRÁFICO Nº 17. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según enfermedad cardiovascular. 59

90 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 4. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de fumador/a. FUMADOR/A n PORCENTAJE SI 2 7,4 NO 25 92,6 Total ,0 Fuente: Los Autores El 7.4% de los pacientes incluidos en el estudio son fumadores. GRÁFICO Nº 18. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de fumador/a. 60

91 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 5. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedentes de hipercolesterolemia. HIPERCOLESTEROLEMIA n PORCENTAJE SI 13 48,1 NO 14 51,9 Total ,0 Fuente: Los Autores El 48.1% de los pacientes incluidos en el estudio presentaron hipercolesterolemia como factor predisponente. GRÁFICO Nº 19. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedentes de hipercolesterolemia. 61

92 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 6. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de cirugía de catarata. CIRUGÍA DE CATARATA n PORCENTAJE SI 5 18,5 NO 22 81,5 Total ,0 Fuente: Los Autores Apenas el 18.5% de los pacientes incluidos en el estudio tuvieron antecedente de cirugía de catarata. GRÁFICO Nº 20. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según antecedente de cirugía de catarata. 62

93 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 7. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis intravítrea de Ranibizumab. DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB n PORCENTAJE TRES 15 55,6 DOS 4 14,8 UNO 8 29,6 Total ,0 Fuente: Los Autores Más de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio recibieron tres dosis mensuales continuas de ranibizumab. GRÁFICO Nº 21. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis intravítrea de Ranibizumab. 63

94 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 8. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron tres dosis de Ranibuzumab AGUDEZA VISUAL TRES DOSIS BASAL POST TRATAMIENTO n % n % 20/400 a 20/ ,0 4 27,5 20/80 a 20/60 1 7,0 2 13,0 20/50 a 20/ ,0 2 13,0 20/30 a 20/ ,0 7 47,0 Total , ,0 Fuente: Los Autores La mayoría de los ojos valorados presentaron una agudeza visual corregida basal peor a 20/100 con una frecuencia del 53%; mientras que post tratamiento el 73% presentó una agudeza visual corregida mejor al 20/100. GRÁFICO Nº 22. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron tres dosis de Ranibuzumab 64.

95 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 9. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron dos dosis de Ranibizumab AGUDEZA VISUAL DOS DOSIS BASAL POST TRATAMIENTO n % n % 20/400 a 20/ ,0 1 25,5 20/80 a 20/60 0 0,0 0 0,0 20/50 a 20/ ,0 1 25,0 20/30 a 20/ ,0 2 50,0 Total 4 100, ,0 Fuente: Los Autores La mayoría de los ojos valorados presentaron una agudeza visual corregida basal entre 20/50 a 20/40 con una frecuencia del 50%, mientras que post tratamiento el 50% presentó una agudeza visual corregida mejor al 20/30. GRAFICO Nº 23. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron dos dosis de Ranibuzumab 65

96 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 10. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron una dosis de Ranibuzumab AGUDEZA VISUAL UNA DOSIS BASAL POST TRATAMIENTO n % n % 20/400 a 20/ ,0 3 37,5 20/80 a 20/ ,0 1 12,0 20/50 a 20/40 0 0,0 0 0,0 20/30 a 20/ ,0 4 50,0 Total 8 100, ,0 Fuente: Los Autores La mayoría de los ojos valorados presentaron una agudeza visual corregida basal peor de 20/100 con una frecuencia del 50%, mientras que post tratamiento el 50% presentó una agudeza visual corregida mejor al 20/30. GRAFICO Nº 24. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual basal y post tratamiento en pacientes que recibieron una dosis de Ranibuzumab 66

97 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 11. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual después de la administración de ranibizumab y número de dosis administrada. DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB Fuente: Los Autores Los pacientes que recibieron tres dosis mejoraron su agudeza visual corregida post tratamiento en un 80%, los que recibieron dos dosis en el 50% y los que recibieron una dosis en el 62,5%. AGUDEZA VISUAL DESPUES DE LA ADMINISTRACIÓN DE RANIBIZUMAB MEJORA IGUAL BAJA Total TRES DOS UNO Total GRAFICO Nº 25.Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según agudeza visual después de la administración de ranibizumab y número de dosis administrada.. 67

98 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 12. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y líneas. LINEAS DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB TRES DOS UNO Total GANANCIA IGUAL PERDIDA Total Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes (74%) presenta una ganancia de su agudeza visual corregida en líneas de acuerdo a la tabla de Snellen post tratamiento en los tres subgrupos. GRAFICO Nº26. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y líneas. 68

99 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº13. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal en pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab. ESPESOR MACULAR CENTRAL (TRES DOSIS) BASAL POST TRATAMIENTO N % n % > 265 µm 14 93,0 3 20,0 247 µm µm 1 7,0 5 33,0 < 247 µm 0 00,0 7 47,0 Total , ,0 Fuente: Los Autores En el estudio el 93% de los ojos incluidos muestran un espesor macular central basal aumentado mientras que post tratamiento el 80% presenta un espesor macular central < a 265 µm. GRÁFICO Nº 27. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal en pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab. 69

100 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 14. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron dos dosis de ranibizumab. ESPESOR MACULAR CENTRAL (DOS DOSIS) BASAL POST TRATAMIENTO n % n % > 265 µm 3 75,0 1 25,0 247 µm µm 0 0,0 2 50,0 < 247 µm 1 25,0 1 25,0 Total 4 100, ,0 Fuente: Los Autores En el estudio el 75% de los ojos incluidos muestran un espesor macular central basal aumentado y 1 paciente presenta un espesor macular al límite normal que por AGF presentó fugas perifoveales, mientras que post tratamiento el 75% presenta un espesor macular central < a 265 µm. GRÁFICO Nº 28. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron dos dosis de ranibizumab. 70

101 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 15. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab ESPESOR MACULAR CENTRAL (UNA DOSIS) BASAL POST TRATAMIENTO n % n % > 265 µm 6 75,0 3 37,5 247 µm µm 1 12,5 2 25,0 < 247 µm 1 12,5 3 37,5 Total 8 100, ,0 Fuente: Los Autores En el estudio el 75% de los ojos incluidos muestran un espesor macular central basal aumentado y 2 pacientes presentan un espesor macular normal y al límite que por AGF presentaron fugas perifoveales, mientras que post tratamiento el 62,5% presenta un espesor macular central < a 265 µm. GRAFICO Nº 29.Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según el espesor macular central basal y pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab. 71

102 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 16. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y promedio de espesor macular EMC PROMEDIO DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB BASAL 1ER DOSIS 2DA DOSIS 3ERA DOSIS PROMEDIO TRES 312 µm 270 µm 254 µm 250 µm 62µm DOS 294 µm 293 µm 293 µm 1 µm UNO 313 µm 264 µm 49 µm Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes presenta una disminución del espesor macular post tratamiento en los tres subgrupos siendo más significativo en el subgrupo que recibió tres dosis. GRAFICO Nº30. Representación gráfica, según la correlación de número de dosis recibidas de ranibizumab y promedio de espesor macular 72

103 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 17. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab. AGUDEZA VISUAL BASAL ESPESOR MACULAR CENTRAL BASAL > 265 µm 247 µm µm Total 20/400 a 20/ /80 a 20/ /50 a 20/ /30 a 20/ Total Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes que recibieron tres dosis presentaban una agudeza visual basal corregida peor al 20/100, y de estos el 100% presentan un espesor macular basal aumentado. GRAFICO Nº 31. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizmab. 73

104 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº18. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular centra post tratamiento en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizumab. AGUDEZA VISUAL POST TRATAMIENTO Fuente: Los Autores ESPESOR MACULAR CENTRAL POST TRATAMIENTO > 265 µm 247 µm µm < 247 µm Total 20/400 a 20/ /80 a 20/ /50 a 20/ /30 a 20/ Total La mayoría de los pacientes que recibieron tres dosis presentaban una agudeza visual corregida mejor al 20/30, y de estos el 80% presentan un espesor macular normal y disminuido. GRAFICO Nº32. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron tres dosis de ranibizmab. 74

105 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 19. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab. AGUDEZA VISUAL BASAL ESPESOR MACULAR CENTRAL BASAL > 265 µm <247 µm Total 20/400 a 20/ /50 a 20/ /30 a 20/ Total Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes que recibieron dos dosis presentaban un espesor macular basal aumentado con el 75% de los casos, presentándose un caso en cada subgrupo de agudeza visual basal. GRAFICO Nº 33. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab. 75

106 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 20. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab. AGUDEZA VISUAL POST TRATAMIENTO Fuente: Los Autores ESPESOR MACULAR CENTRAL POST TRATAMIENTO > 265 µm 247 µm µm < 247 µm Total 20/400 a 20/ /50 a 20/ /30 a 20/ Total La mayoría de los pacientes que recibieron dos dosis presentaban una agudeza visual corregida mejor al 20/30, y de estos el 75% presentan un espesor macular normal y disminuido. GRAFICO Nº34.Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron dos dosis de ranibizmab. 76

107 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 21Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab. AGUDEZA VISUAL BASAL ESPESOR MACULAR CENTRAL BASAL > 265 µm 247 µm µm < 247 µm Total 20/400 a 20/ /80 a 20/ /30 a 20/ Total Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes que recibieron una dosis presentaban una agudeza visual basal corregida peor al 20/100, y de estos el 100% presentan un espesor macular basal aumentado. GRAFICO Nº35. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central basal en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab. 77

108 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 22. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizumab. AGUDEZA VISUAL POST TRATAMIENTO ESPESOR MACULAR CENTRAL POST TRATAMIENTO > 265 µm 247 µm µm < 247 µm Total 20/400 a 20/ /80 a 20/ /30 a 20/ Total Fuente: Los Autores La mayoría de los pacientes que recibieron una dosis presentaban una agudeza visual corregida mejor al 20/30, y de estos el 63% presentan un espesor macular normal y disminuido. GRAFICO Nº36. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de agudeza visual basal y el espesor macular central post tratamiento en los pacientes que recibieron una dosis de ranibizmab. 78

109 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 23. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según hemorragia subconjuntival. HEMORRAGIA SUBCONJUNTIVAL n PORCENTAJE SI 17 63,0 NO 10 37,0 Total ,0 Fuente: Los Autores La hemorragia subconjuntival luego de la administración de ranibizumab se presentaenn el 63% de los casos, mientras que en el 37% no se presentó. GRAFICO Nº 37. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según hemorragia subconjuntival. 79

110 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 24. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis de ranibizumab y la presencia de hemorragia subconjuntival. HEMORRAGIA SUBCONJUNTIVAL DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB TRES DOS UNO Total SI NO Total Fuente: Los Autores El 63% de los pacientes incluidos en el estudio presentó como efecto adverso la hemorragia subconjuntival, luego de la administración de ranibizumab, siendo más frecuente en el grupo que recibió tres dosis con un 56%. GRAFICO Nº 38. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según dosis de ranibizumab y la presencia de hemorragia subconjuntival. 80

111 Evaluación de la DMRE exudativo mediante la agudeza visual y anatomía macular con Ranibizumab TABLA Nº 25. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, que presentaron uveítis. UVEÍTIS n PORCENTAJE SI 1 3,7 NO 26 96,3 Total ,0 Fuente: Los Autores Sólo el 3.7% (1ojo) presentó como efecto adverso la uveítis. GRAFICO Nº 39. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, que presentaron uveítis. 81

112 Almeida S. Marco, Analuisa P. Lourdes TABLA Nº 26. Distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de la dosis de ranibizumab con la presencia de uveítis. DOSIS INTRAVÍTREA DE RANIBIZUMAB SI UVEÍTIS Total TRES DOS UNO Total NO Fuente: Los Autores En el estudio el 3.7% de los pacientes presenta como efecto adverso la uveítis luego de la administración de ranibizumab en el grupo de pacientes que recibieron las tres dosis. GRAFICO Nº40. Representación gráfica de la distribución de los pacientes incluidos en el estudio, según la correlación de la dosis de ranibizumab con la presencia de uveítis. 82