HACIA UNA NUEVA MEDICINA?

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1 HACIA UNA NUEVA MEDICINA? Pedro Cuevas Jefe de Servicio del Departamento de Investigación, Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Las controversias surgidas sobre el empleo de la terapia celular han sido debidas fundamentalmente al desconocimiento de los mecanismos moleculares implicados en los procesos de regeneración intrínseca de los que está dotado el individuo adulto. Esta circunstancia justifica los debates partidistas y demagógicos carentes todos ellos de un rigor científico. Los debates sanitarios son distintos a otros tipos de debates. Cuando por error u omisión un tema sanitario con trascendencia clínica se separa de su contenido científico se están cometiendo errores muy graves por un doble motivo. Primero porque en temas sanitarios las expectativas infundadas crean escepticismo y segundo porque pueden condicionar y en muchos casos hipotecar acciones políticosanitarias futuras.

2 RETOS DE LA SOCIEDAD BIOTECNOLÓGICA. CIENCIA Y ÉTICA 126 Las células troncales tienen una gran capacidad plástica al ser capaces no sólo de sustituir a células de su propia estirpe sino también poder diferenciarse en otros tipos celulares. Por esta propiedad se ha preconizado el uso de las células troncales (terapia celular) como procedimiento terapéutico capaz de disminuir, corregir o curar lesiones tisulares u orgánicas debidas a traumas físicos o asociadas con diversos procesos patológicos (Medicina regenerativa o reparadora). Existen dos grandes tipos de células troncales: las células embrionarias y fetales y las células adultas. Las primeras son las responsables de la homeostasis tisular necesaria para la remodelación y organogénesis intrauterina, mientras que las segundas se encuentran presentes en cualquier órgano del individuo adulto y controlan, en condiciones normales, la integridad tisular (piel y anejos cutáneos, mucosas, etc.). Mucho se ha escrito y hablado sobre el uso de las células troncales embrionarias (Terapia celular alogénica) para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y diabetes. Los datos experimentales conocidos actualmente para nada justifican este tipo de terapia celular. Como explicaremos al final de nuestra exposición, no existe ningún dato experimental demostrando que las células troncales embrionarias se transforman en células-e y por lo tanto, pueden corregir el déficit de insulina en los pacientes diabéticos. Por otra parte, el teórico empleo de células troncales embrionarias se asociaría al riesgo de producir tumores y además, el paciente

3 HACIA UNA NUEVA MEDICINA? 127 que recibiera este tratamiento debería ser tratado con medicamentos inmunosupresores. Estos inconvenientes se subsanan con el empleo de células troncales adultas. En circunstancias patológicas las células troncales adultas contribuyen al mecanismo autoreparador (intrínseco) existente en el organismo adulto. Sin embargo, debido a su escaso número, las células troncales adultas producen poca eficacia terapéutica en lesiones o procesos patológicos graves y, por ello, se preconiza el uso de un gran número de células troncales adultas u autólogas para conseguir una eficacia terapéutica manifiesta (Terapia celular autoplástica). Actualmente se conocen dos lugares del organismo adulto donde se almacenan gran cantidad de células troncales: la médula ósea de los huesos y la grasa subcutánea. Hoy en día existen múltiples datos experimentales que apoyan el interés clínico de la medicina regenerativa empleando células troncales adultas autólogas (Terapia celular autoplástica). En nuestro laboratorio del Hospital Ramón y Cajal, hemos demostrado en animales de experimentación la capacidad de estas células en regenerar huesos, meniscos articulares de la rodilla y nervios periféricos, cuando se implantan localmente. La terapia celular autoplástica ha sido y es actualmente empleada para tratar diferentes patologías humanas con gran impacto económico y social. Este tipo de tratamiento ha demostrado su eficacia en patologías como fracturas óseas, osteogénesis imperfecta infantil, úlceras gástricas, fístulas recto-vaginales asociadas a la enfermedad de Crohn, infarto

4 RETOS DE LA SOCIEDAD BIOTECNOLÓGICA. CIENCIA Y ÉTICA 128 agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca e isquemia severa de miembros inferiores cuando se implantan localmente células troncales adultas del propio paciente. Actualmente en el Hospital Ramón y Cajal estamos coordinando un estudio clínico sobre el efecto terapéutico de células troncales adultas implantadas intracoronariamente en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio. Para garantizar la eficacia terapéutica de las células troncales adultas, se pensó que era condición indispensable implantarlas localmente. Este hecho restringe enormemente el uso de este tipo de tratamiento pues como ocurre en el infarto agudo de miocardio se necesitan equipo médico e instrumental muy especializados para inyectar localmente estas células en una arteria coronaria. Esta circunstancia ha cambiado recientemente al comprobarse que las células troncales adultas, procedentes de la médula ósea animal y administradas sistémicamente, son capaces de salir del sistema circulatorio, ser atraídas por señales emanadas de un órgano diana lesionado (cerebro o corazón) y diferenciarse en neuronas, células endoteliales o cardiomiocitos para reducir los déficits neurológicos y mejorar la contractilidad miocárdica en modelos de isquemia en el cerebro y el corazón, respectivamente. Este descubrimiento abre la posibilidad de un uso más generalizado para este tipo de tratamiento. Esta mejoría funcional obtenida con este tratamiento es debida en parte a la diferenciación de las células troncales en neuronas en el área de penumbra y, en cardiomíocitos y células endoteliales en el área de riesgo. Además, las células troncales implantadas pueden permanecer indiferenciadas y

5 HACIA UNA NUEVA MEDICINA? 129 sintetizar factores angiogénicos y antiapoptóticos, fundamentalmente proteínas de la familia de los factores de crecimiento para fibroblastos (FGF) que impedirían la extensión de la lesión isquémica favoreciendo la angiogénesis e inhibirían, además, la muerte por apoptosis. Los accidentes isquémicos cerebrovasculares representan la primera causa de morbididad y la tercera de mortalidad en los países industrializados. La incidencia de esta patología cerebral es de nuevos casos por año en los Estados Unidos de América. Actualmente, no existe un tratamiento efectivo para los accidentes isquémicos cerebrovasculares. Hasta la última década ha estado vigente el dogma de que la neurogénesis cerebral sólo acontecía durante el desarrollo embrionario. Diferentes estudios realizados en los años noventa han puesto de manifiesto de manera inequívoca que la neurogénesis cerebral también existe en el adulto, animal y humano. Estos datos han cambiado completamente la actitud nihilísta existente sobre el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Actualmente el desarrollo de nuevas terapias está emergiendo con gran ímpetu para intentar regenerar (aumentando la neurogénesis intrínseca cerebral) zonas de lesión cerebral como ocurre como consecuencia de accidentes isquémicos cerebrovasculares o enfermedades neurodegenerativas. Recientemente se han publicado los resultados obtenidos aplicando terapia celular como procedimiento terapéutico no-

6 RETOS DE LA SOCIEDAD BIOTECNOLÓGICA. CIENCIA Y ÉTICA 130 vedoso en pacientes con infarto cerebral. En estos estudios clínicos se implantaron intracerebralmente células precursoras humanas (línea MT2/D1) diferenciadas en neuronas in vitro obteniéndose una mejoría neurológica muy notable. Además se ha comprobado que el transplante de médula ósea en pacientes afectados por una enfermedad desmielinizante (adrenoleucodistrofia cerebral) es capaz de remielinizar áreas cerebrales lesionadas. En estos ensayos los pacientes fueron inmunosuprimidos con ciclosporina. Asimismo se ha comprobado en necropsías cerebrales de cuatro mujeres que recibieron un trasplante de médula ósea procedente de hombres, la presencia de nuevas neuronas con cariotipo masculino. Igualmente se ha demostrado en necropsias cerebelosas de seis mujeres que habían recibido un transplante de médula ósea procedente de seis varones, la presencia de neuronas de Purkinje con cariotipo masculino. Estos estudios demuestran dos hechos importantes las células de la médula ósea humana inyectadas en la sangre: a) son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y b) pueden transformarse en neuronas. Estos datos observacionales confirman los resultados experimentales en animales donde se demuestra que células troncales de la médula ósea administradas por vía sanguínea atraviesan la barrera hematoencefálica, se diferencian en neuronas y lo que es más importante, disminuyen el tamaño del infarto y mejoran el déficit neurológico. También se ha demostrado experimentalmente que las células troncales adultas de la médula ósea de rata administradas sistémicamente son capaces de atravesar la barrera hematoespinal y re-

7 HACIA UNA NUEVA MEDICINA? 131 mielinizar lesiones focales producidas en la médula espinal de rata. Los datos anteriormente mencionados justifican que la administración sanguínea de células adultas autólogas puede ser un procedimiento seguro y eficaz en enfermedades que en la actualidad no tienen un tratamiento curativo. En el hospital Ramón y Cajal hemos diseñado un estudio piloto sobre la eficacia terapéutica del implante de células troncales autólogas de la médula ósea administradas por vía endovenosa pacientes con accidentes cerebrovasculares. Los defensores del empleo de células troncales embrionarias se basan fundamentalmente en el éxito experimental obtenido en animales de laboratorio al implantar en el bazo células embrionarias capaces de sintetizar insulina. Aparte de los problemas prácticos, éticos y clínicos que se intuyen cuando se plantea la terapia con células troncales embrionarias para curar la diabetes, se insiste para justificar su uso que no existe otra alternativa terapéutica eficaz. Datos experimentales recientes obtenidos en nuestro laboratorio apuntan en sentido contrario. Efectivamente, hoy sabemos que el implante de células troncales adultas puede también ser eficaz en el tratamiento de la diabetes, mediante un mecanismo que reproduce lo que normalmente ocurre durante la neogénesis insular. El pancreas es un órgano mixto, endocrino y exocrino de origen endodérmico, formado a partir del esbozo de la porción duodenal del tubo digestivo. La porción exocrina que permanece conectada al sistema tubular excretor forma acinis que segregan enzimas en el duodeno. Por el contrario, la por-

8 RETOS DE LA SOCIEDAD BIOTECNOLÓGICA. CIENCIA Y ÉTICA 132 ción endocrina forma islotes que liberan hormonas a la sangre. El pancreas endocrino está constituído por cuatro tipos celulares: a) células E, segregan insulina; b) células D, fabrican glucagón; c) célula G, segregan somatostatina y d) células PP, sintetizan el péptido pancreático. La vida media de las células E es de 48 a 56 días y su reconstitución se realiza por multiplicación de las células E y por neogénesis de células troncales adultas de los conductos pancreáticos (células ductales), participando en dicho proceso los factores de crecimiento para fibroblastos (FGF). Las células troncales adultas implantadas en el páncreas producirían moléculas que inducirían la diferenciación de las células ductales en células E. Son necesarios experimentos en animales diabéticos para poder demostrar si la capacidad inductora de las células troncales adultas también puede corregir o curar la diabetes. Estos experimentos se están realizando actualmente en nuestro laboratorio. De acuerdo con los datos experimentales disponibles actualmente, la terapia celular autoplástica es el procedimiento más eficaz para infundir localmente proteínas, como el FGF, con la finalidad de reparar tejidos u órganos dañados. En conclusión, la nueva medicina reparadora basada en el uso terapéutico de las células troncales adultas del propio individuo es un procedimiento seguro y eficaz que no necesita inmunosupresión y evita, además los problemas clínicos, éticos y de otro tipo como ocurre con las células troncales embrionarias.

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