CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO

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1 Capítulo 33 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Pérez-Medina T, San Frutos L, Bajo JM Introducción El cáncer de endometrio (CE) ha ido aumentando en importancia numérica durante los últimos años. Simultáneamente ha descendido la frecuencia con la que se observa el cáncer de cuello y en la actualidad el cáncer de endometrio se ha colocado ya en algunos países en primer lugar por orden de frecuencia entre los cánceres del aparato genital femenino. La incidencia varía en distintos lugares y en España estaría entre un 7 y un 13 por mujeres/año. La edad a la que se observa con la mayor frecuencia este tumor es la comprendida entre los 55 y 59 años, siendo premenopáusicas entre un 20 y un 25% de las enfermas. Solamente un 5% de los casos se diagnostican en mujeres menores de 40 años. El CE, a pesar de ser el cáncer ginecológico más frecuente, es el de mayor tasa de curación entre ellos. Sin embargo, su incidencia aumenta poco a poco debido a varios factores como el aumento de la expectativa de vida, al empleo de tamoxifeno como tratamiento en pacientes con cáncer de mama y al aumento de algunos factores de riesgo como la obesidad. Este aumento de incidencia se acompaña de un moderado aumento de la mortalidad y, aunque el pronóstico de las pacientes en estadios iniciales es bueno, las pacientes de alto riesgo en estadios iniciales ó con estadios avanzados presentan una supervivencia inferior al 50%. Etiopatogenia Hace 24 años Bokhman clasificó el CE en dos tipos conceptualmente distintos. El llamado CE tipo I que representa a los carcinomas estrógenodependientes, originados como evolución de una hiperplasia endometrial, con histología de bajo grado, generalmente endometrioide y curso lento. Por otro lado, se describe el CE tipo II, sin relación con estrógenos, mayor grado, diversidad histológica y peor pronóstico (tabla I). Tabla 1. Diferencias clínico patológicas entre el carcinoma de endometrio Tipo I y Tipo II CARACTERÍSTICAS TIPO I TIPO II Anovulación crónica Si No Estrógenos solos Menopausia No Si Asociado a hiperplasia Si No Grado histológico Bajo Alto Invasión miometrio Mínima Máxima Tipo histológico Endometrioide Seropapilar Células claras Cambios genéticos PTEN, RAS 2, P53, Erb-2 Comportamiento Estable Agresivo Lesión precursora Hiperplasia atípica EIC El grupo de tumores estrógenodependientes supone el 80-85% del total de casos, mientras que los no dependientes de estrógeno agrupan al 10-15%. El grupo estrógenodependiente suele aparecer en mujeres pre y perimenopáusicas. El endometrio sufre modificaciones estructurales y cambios en su mucosa especializada como respuesta a las fluctuaciones de los niveles de estrógeno-progesterona del ciclo menstrual. La estimulación estrogénica prolongada sin oposición progestagénica favorece la aparición de hiperplasia endometrial, la cual incrementa la posibilidad de hiperplasia atípica y eventualmente de carcinoma. Los factores de riesgo para padecer un CE parecen relacionarse con características hormonales. Los estrógenos exógenos administrados sin oposición de gestágenos durante períodos prolongados de tiempo tienen la capacidad de inducir su aparición. El tamoxifeno administrado como tratamiento complementario en pacientes con cáncer de mama también se [ 403 ]

2 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) ha relacionado con este tipo de neoplasias. En cambio la ingesta de contraceptivos orales combinados, incluso durante un tiempo relativamente corto, parece tener un efecto protector a largo plazo. La adicción al tabaco parece tener también un efecto beneficioso en términos de reducción de la frecuencia con la que se observa el CE, al ser el tabaco inductor enzimático y aumentar el aclaramiento estrogénico por el hígado. Obesidad, nuliparidad, menarquia precoz y menopausia tardía son condiciones que no podemos considerar como patológicas en sentido estricto y que se asocian con un riesgo relativo de CE superior a uno. Todas estas circunstancias tienen en común una exposición prolongada a niveles elevados de estrógenos endógenos. En el caso de la nuliparidad la relación sería consecuencia de anovulación que dificultase la concepción. El síndrome metabólico (obesidad, hipertensión y diabetes) se ha mencionado siempre como característica de las mujeres con CE. La obesidad ha sido demostrada como factor de riesgo independiente y, en Europa Occidental, relacionada con más del 40% del total de cáncer de endometrio. El sobrepeso, que actuaría a través de la conversión en la grasa de androstendiona en estrona, influye de forma casi lineal, aumentando el riesgo relativo de padecer un CE a medida que la masa corporal se va alejando de las cifras ideales para la talla. La distribución de la grasa también parece influir sobre su frecuencia, siendo la forma menos peligrosa la obesidad ginecoide caracterizada por un menor cociente de las circunferencias de cintura y de cadera. Las pacientes de este grupo suelen ser obesas, diabéticas, nulíparas, hipertensas, con historia de ciclos anovulatorios, tratamientos hormonales sin progesterona asociada ó menopausia tardía. Por otra parte, las pacientes con un gran número de hijos, edad avanzada al primer embarazo y embarazos tardíos tienen un riesgo reducido, todo ello en relación con el factor protector de la progesterona sobre el endometrio. El grupo de tumores no-dependientes de estrógeno aparece en postmenopáusicas tardías; suele tener mayor grado histológico y agrupa otros tipos histológicos tales como el seroso papilar y células claras. Carece de relación tanto con el hiperestronismo endógeno/exógeno como con la hiperplasia endometrial, originándose sobre endometrios atróficos, con curso generalmente agresivo. Patología Alrededor del 80% del total de CE se denominan endometrioides porque reproducen el patrón arquitectural del endometrio normal; están descritos, no obstante, subtipos de carcinoma endometrioide tales como el villoglandular, el secretor y el ciliado (tabla II). El subtipo villoglandular presenta un llamativo patrón papilar con leve atipia citológica. El subtipo secretor recuerda a un patrón secretor inicial rico en vacuolas, con mínima atipia, pero con carácter cribiforme confluente. La diferenciación escamosa es un hallazgo muy común en el CE endometrioide. Inicialmente, los tumores con aparente diferenciación escamosa benigna fueron diferenciados de aquéllos con claro componente escamoso maligno. Los primeros fueron denominados adenoacantomas, mientras que los segundos se denominaron carcinomas adenoescamosos ; Actualmente se consideran ambas situaciones como extremos del mismo cuadro patológico. Los grados histológicos se aplican exclusivamente al carcinoma endometrioide; los subtipos seroso y de células claras se consideran de alto grado (G3) por definición. Según el esquema de la Federación Internacional de Ginecología y Oncología (FIGO) (tabla III), el carcinoma endometrioide grado 1 consiste en glándulas bien definidas con patrón sólido no escamoso menor del 5% (el componente escamoso no debe valorarse para la gradación). En el grado 2 el componente sólido es del 6-50% y en el grado 3 mayor del 50%. El grado de atipia citológica extrema debe hacer subir el grado histológico en un punto (de 1 a 2 ó de 2 a 3, respectivamente). Aunque la lesión precursora no invasiva del CE tipo I es la hiperplasia compleja con atipia, la definición de este grupo fue realizada mediante métodos moleculares que eran identificables en estadios previos a los morfológicos. Por este motivo se propuso un concepto morfológico distinto llamado endometrial intraepithelial neoplasia (EIN), acorde con los cambios que describieron en los CE tipo II. Aunque esta terminología no está aceptada universalmente y presenta problemas de reproducibilidad, su valor conceptual es incuestionable. Tabla 2. Subtipos histológicos de carcinoma endometrial Adenocarcinoma endometrioide: Variante con diferenciación escamosa Variante villoglandular Variante secretora Variante células ciliadas Adenocarcinoma mucinoso Adenocarcinoma seroso Adenocarcinoma de células claras Adenocarcinoma mixto Carcinoma de células escamosas Carcinoma transicional Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado [ 404 ]

3 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Tabla 3. Gradación histológica del cáncer de endometrio Grado 1: < 5% de patrón sólido no escamoso, no morular. Grado 2: 6-50% de patrón sólido no escamoso, no morular. Grado 3: > 50% de patrón sólido no escamoso, no morular. Nota: el componente escamoso/morular debe excluirse de la gradación. La atipia nuclear grave debe incrementar el grado en uno (de 1 a 2 o de 2 a 3), pero puede significar diferenciación tipo II. Alrededor del 10% de los CE son tipo II, con mayor riesgo de recidiva y metástasis a distancia. La lesión precursora del carcinoma seroso invasivo es el endometrial intraepitelial carcinoma (EIC); esta lesión es difícilmente detectada y se caracteriza por la sustitución no invasiva de epitelio glandular de superficie endometrial (generalmente atrófico) por células pleomórficas (Figura 1). Figura 1: Carcinoma endometrial intraepitelial visión histeroscópica. El carcinoma seroso papilar es el más agresivo de todos ellos; el diagnóstico histológico se basa en la presencia de papilas cubiertas por células tumorales pleomórficas con frecuentes mitosis y necrosis. La invasión miometrial suele ser prominente, con invasión vascular acompañante. Prácticamente todos ellos expresan p53, reflejo de la acumulación intranuclear de la proteína mutada estable p53 (a diferencia de la no mutada, que es inestable y no detectable por inmunohistoquímica). El carcinoma de células claras es el segundo en frecuencia del tipo II y se caracteriza por un patrón sólido/tubuloquístico/papilar con células claras pleomórficas con morfología en tachuela. El carcinosarcoma endometrial se considera actualmente un subtipo especial de cáncer de origen en glándulas endometriales, con peculiaridades clínicas y pronósticas. Muestra una especial tendencia a la extensión transperitoneal y linfática, con tasas de recidiva próximas al 50% y manejo quirúrgico similar al de los CE tipo II. No existe evidencia actual de que el tratamiento adyuvante después de la cirugía mejore el pronóstico. Biología molecular El CE, al igual que otros cánceres, es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas en oncogenes, genes supresores tumorales y genes reparadores del ADN. El efecto acumulativo de estas anomalías es responsable de la transición desde células endometriales normales a hiperplasia y/ó carcinoma. El modelo dual de clasificación del carcinoma de endometrio propone dos vías distintas de carcinogénesis: Por un lado, los carcinomas tipo I se originan de células endometriales que se transforman en células tumorales a través de cuatro vías moleculares: inestabilidad de microsatélites (IM) y mutaciones de PTEN, KRAS y betacatenina. La IM aparece en el 25-30% de casos de CE endometrioide. Los microsatélites son secuencias cortas repetidas de ADN no codificante, de 1-6 pares de bases, presentes a lo largo del genoma. Dada su naturaleza repetitiva, tienden a aparecer errores durante la replicación del ADN. Por tanto, las alteraciones de longitud de los alelos microsatélites del ADN tumoral comparado con el ADN constitutivo del mismo individuo representan una forma de error en la replicación conocida como inestabilidad de microsatélites. Las alteraciones en los genes reparadores de estos errores (hmlh1, hmsh2 y otros) son las responsables de la instauración de esta vía VIA MUTADORA Acúmulos de mutaciones Inestabilidad de microsatélites Errores en la replicación (Mismatch repair) Afectación genes reparadores Tumores diploides, policlonales Figura 2: Vía mutadora [ 405 ]

4 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) VÍA SUPRESORA Mutaciones de oncogenos Pérdida de heterocigosidad (LOH) Desequilibrio de oncogenes - GSP Afectación genes reparadores Tumores aneuploides, monoclonales Figura 3: Vía supresora mutadora, en la que los acúmulos de mutaciones derivados de la inestabilidad de los microsatélites, provoca errores en la replicación (MMR, mismatch repair) de los genes reparadores como el K-ras (Figura 2). PTEN es un gen supresor tumoral expresado principalmente en microambientes ricos en estrógeno. Los progestágenos afectan a la expresión de PTEN y promueven la involución de células endometriales PTEN-mutadas en diversos contextos histopatológicos. Estas observaciones son consistentes con el efecto clínico documentado de supresión de lesiones precancerosas mediante progestágenos. Las mutaciones en el gen PTEN son muy frecuentes en los CE endometrioides (entre el 37% y el 61%, según series), especialmente en aquéllos con IM. La betacatenina es una molécula implicada en adhesión celular que forma parte de los complejos cadherina-catenina. En los CE, las mutaciones de betacatenina afectan al 15-20% de los casos y son características de los tumores endometrioides. Además, se han observado en un porcentaje similar en las hiperplasias atípicas. Los carcinomas tipo II tendrían relación con alteraciones de p53 y pérdida de heterocigosidad (LOH). La vía de carcinogénesis es la vía supresora, que por medio de mutaciones en distintos oncogenes, con pérdida de heterocigosidad, produce un desequilibrio entre éstos y los genes supresores de tumores, que conlleva el desarrollo tumoral. De este desequilibrio, se desarrollan tumores monoclonales y aneuploides (Figura 3). Las mutaciones de p53 ocurren en el 53-90% de los CE no endometrioides y son alteraciones precoces que se detectan en el 70% de los carcinomas intraepiteliales. Por el contrario, sólo se encuentran en el 10-20% de los CE endometrioides y ocurren más frecuentemente en tumores de alto grado y estadio avanzado, siendo excepcionales en las hiperplasias, incluso atípicas. Existe una concordancia del 80% entre la sobreexpresión inmunohistoquímica y las mutaciones de p53. Aunque los carcinomas no endometrioides suponen solamente alrededor del 10% de casos de cáncer de endometrio, éstos son responsables de más del 50% de la recurrencias y muertes por esta enfermedad. Diagnóstico A pesar de que siempre se considera que el cáncer de endometrio da síntomas precozmente, básicamente hemorragia uterina anormal, hay que recordar que en la literatura hay series de pacientes con biopsias anuales repetidas en las que constan bastantes cánceres diagnosticados en mujeres asintomáticas. Esta evidencia no invalida la afirmación de que hoy por hoy no existen posibilidades de organizar una campaña de cribado de CE. En los momentos actuales no se dispone de ninguna prueba que reúna características adecuadas para realizar un programa de cribado a gran escala. La selección de un grupo de pacientes de riesgo podría considerarse en el caso de mujeres con un hiperestrogenismo exógeno ó endógeno conocido. Quizás se podrían incluir aquí grandes obesas ó mujeres con un tratamiento estrogénico prolongado sin oposición de gestágenos ó en tratamiento con tamoxifeno por cáncer de mama. Incluso en estas mujeres, no parece que las pruebas de detección sistemática tengan una buena relación coste/eficacia. La medición del grosor endometrial mediante ecografía transvaginal es cada vez más popular, aunque su valor en pacientes asintomáticas está muy lejos de haber sido demostrado. El diagnóstico es fundamentalmente histológico a partir de material de una biopsia endometrial. El punto más importante es mantener un bajo umbral de sospecha frente a hemorragias uterinas, no sólo en postmenopáusicas, sino también en mujeres más jóvenes, ya que una de cada cuatro mujeres con CE es premenopáusica. La histeroscopia junto con la biopsia de endometrio dirigida juega un papel insustituible en el diagnóstico del CE. Las ventajas y desventajas de cada una de las técnicas de imagen a utilizar en cada caso clínico deben ser conocidas. Repasando las distintas técnicas utilizadas vamos a ver: ULTRASONOGRAFÍA La valoración del grosor endometrial es capaz de evitar legrados innecesarios y presenta una alta sensibilidad (del 95 al 98%) en la confirmación diagnóstica de atrofia endometrial. Sin embargo, la introducción de nuevos parámetros ecográficos y el estudio de la vascularización endometrial mediante estudio Doppler color han per- [ 406 ]

5 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO mitido aumentar la capacidad diagnóstica, no sólo para el diagnóstico de estadios precoces, sino en la sospecha de formas clínicas menos frecuentes (adenocarcinoma de células claras y/o papilar seroso). Las variables ecográficas que actualmente se utilizan en el estudio de la cavidad endometrial son: A. Espesor endometrial B. Ecoestructura endometrial A - Valoración del espesor endometrial Desde el punto de vista teórico la determinación ultrasonográfica del espesor de la capa endometrial presenta la gran ventaja de ser una determinación sencilla de realizar, objetiva y capaz de poder establecer un punto de corte, correspondiente al endometrio atrófico, por debajo del cual no aparezca patología maligna (Figura 4). Existen numeroso trabajos en la bibliografía que muestran una capacidad diagnóstica elevada para este parámetro ecográfico cuando se valora aisladamente, con unas tasas de sensibilidad que varían entre un 68% y 100% y una especificidad de entre un 43% y un 89%. De todos los trabajos realizados utilizando este parámetro, destaca como más representativo el realizado por Karlsson (estudio multicéntrico nórdico) y publicado en Analiza el uso de la ETV previa al legrado en 1168 mujeres con metrorragia postmenopáusica (MPM). Estableciendo como punto de corte un espesor endometrial < de 4 mm, consiguen un 96% de sensibilidad y un 68% de especificidad en el diagnóstico de patología endometrial. Si el punto de corte se establece en < 5 mm la especificidad sube a un 78% pero la sensibilidad baja a un 94%, con dos falsos negativos de carcinomas. Este trabajo concluye que en las mujeres con MPM y con espesor endometrial < 5 mm parece razonable abstenerse de realizar un legrado. Este mismo autor refiere una ausencia de CE en sus pacientes seguidas durante 10 años en los casos en los que la MPM no se repitió. En un estudio realizado en 1992 por Huertas y cols con 319 mujeres con MPM, se alcanzan unos resultados similares. Las tasas de eficacia diagnóstica van a variar dependiendo del nivel de corte de grosor endometrial utilizado. La determinación con ETV del espesor de la capa endometrial con un punto de corte de 5 mm puede discriminar adecuadamente entre endometrios patológicos y atróficos, tanto en mujeres con clínica como en aquellas asintomáticas que acuden a revisión anual. B - Valoración de la ecoestructura endometrial Figura 4: Ecografía vaginal. Endometrio atrófico La valoración ecográfica del grosor endometrial es un buen parámetro para diferenciar entre endometrio atrófico y el resto de las posibles patologías de la cavidad endometrial en la postmenopausia. Sin embargo, no predice ni el tipo ni la benignidad ó malignidad de dicha ocupación. La valoración de la ecoestructura del endometrio permite obtener más datos que la sola determinación de su espesor. Distintos autores han intentado identificar una serie de parámetros morfológicos con datos anatomopatológicos. Así, Hulka, en un estudio con 68 pacientes, encuentra que las distintas morfologías endometriales se asocian con mayor ó menor exactitud a distintas patologías. Establece una asociación significativa entre la aparición de zonas sonoluscentes (espacios quísticos) y la presencia de pólipos endometriales, los endometrios hiperecogénicos engrosados y las hiperplasias; y la ecoestructura endometrial heterogénea con el CE. Weigel encuentra que la determinación de la homogeneidad, presencia de eco central simétrico y la ausencia de hiperecogenicidad son excelentes marcadores con buena correlación con los resultados histológicos de normalidad en los endometrios entre 3 y 10 mm (VPP del 99% y VPN del 100%). Kurjak, en un trabajo con 750 mujeres postmenopáusicas valora la ecogenicidad del endometrio, la presencia ó ausencia de fluido intracavitario y la integridad del halo hipoecogénico subendometrial, encontrando morfologías hiperecogénicas y dishomogéneas y asociado a un halo hipoecogénico en la mayor parte de los carcinomas endometriales. La determinación de estos criterios no es aceptada por todos los autores ya que es subjetiva y no mensurable. Autores como Conoscenti, en un estudio con 149 mujeres, llega a la conclusión que comparando el uso único del espesor (4 mm) endometrial con el uso combinado de criterios de morfología, espesor endometrial y estudio Doppler color no se encuentra diferencias significativas en cuanto a sensibilidad (95%) y especificidad (47%) y [ 407 ]

6 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 5: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. Irrigación. acaba diciendo que el uso del criterio único de espesor es preferible al uso combinado de varios criterios por ser más sencillo de utilizar y requerir un equipo menos costoso sin mejorar la capacidad/calidad diagnósticas (figura 5). De la misma forma que ocurre con la valoración de la patología ovárica mediante un sistema de score ecográfico, la posibilidad de aumentar la capacidad predictiva en el diagnóstico de la patología endometrial pasa por la necesidad de establecer una serie de patrones morfológicos específicos, con el fin de mejorar el diagnóstico en endometrios > de 4 mm. Sin embargo, esto precisa establecer un sistema de diagnóstico escalonado en dos niveles, de forma que para mejorar resultados y rentabilizar los equipos, sería preciso en un primer escalón determinar el grosor endometrial con ETV (cribado de mujeres sintomáticas y asintomáticas) y derivar a centros donde se realice un Nivel III de exploración ecográfica a aquellas mujeres que presenten cavidades con grosor superior a 4 mm ó dudosas (figura 6). Figura 6: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. Proliferación. ULTRASONOGRAFÍA DOPPLER La introducción en clínica práctica del Doppler pulsado y color ha facilitado mejorar la capacidad predictiva y diagnóstica de la ecografía en tiempo real debido a dos hechos: por un lado, el Doppler color puede identificar la presencia de neoangiogénesis tumoral mostrándolas como un aumento de señales vasculares de distribución dispersa; (figura 7) por otro lado, el Doppler pulsado nos muestra las características de la Onda de Velocidad de Flujo que en el caso de los vasos neoformados que aparecen en los tumores malignos presentan unos índices alterados, fundamentalmente el de Resistencia (IR) y de Pulsatilidad (IP). Las variables Doppler color que se estudian son: A. Índices de resistencia (IR): - Vasos intramiometriales - Vasos neoformados B. Mapa color intraendometrial A. Índices de resistencia Actualmente la mayoría de los autores están de acuerdo en admitir en que en el CE hay más señales vasculares que en el endometrio atrófico ó con una patología benigna, pero no están de acuerdo en admitir un punto de corte en los valores de IR ó IP que permitan confirmar el diagnóstico de CE ó de invasión miometrial. Figura 7: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. Vasos intratumorales. En un estudio efectuado por MA Huertas en 1995 con 41 mujeres postmenopáusicas diagnosticadas de DE, se encuentra que el IR en arteria uterina presenta una baja sensibilidad (68.3%) y especificidad (79.1%) por lo que este vaso no debe utilizarse como método de cribado. Cosa muy distinta ocurre cuando se analizan los vasos intramiometriales, en los cuales se encuentra un mapa color con vasos irregulares de forma significativa. [ 408 ]

7 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO El papel del mapa Doppler color se centra en la capacidad de demostrar la existencia de neovascularización que es muy significativa en los úteros de mujeres postmenopáusicas, con una alta capacidad diagnóstica de patología intracavitaria y en su diferenciación de los úteros atróficos (Arslan). La presencia de vasos irregulares en la neoplasia es un hallazgo presente en el 82.9% de los ADCE de la serie.( figura 9 y 10) Esta incidencia es algo mayor que la comunicada en otros trabajos (86% para Sladkevicius, 91% para Kurjak y 77% para Hata, 62% para Martínez Ten). La medida del espesor endometrial, poniendo el límite de corte de normalidad en 5 mm en la mujer postmenopáusicas puede diferenciar adecuadamente los endometrios patológicos de los atróficos, siendo útil en el cribado del CE, por lo que debería utilizarse en un primer nivel de asistencia. El estudio de la morfología endometrial (ecoestructura), así como el tipo de vascularización de los endometrios patológicos requiere un segundo nivel de diagnóstico con equipos más sofisticados y personal más entrenado. Sin embargo compensa su utilización, ya que, determina la necesidad de utilizar pruebas diagnósticas invasivas. Figura 8: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. IR muy bajos en vasos intramurales. La resistencia al flujo en los vasos intramiometriales está muy disminuida. Cuando se aplica un valor de corte de 0.70 en las arcuatas y de 0.50 en vasos en la basal endometrial se obtiene una alta capacidad predictiva en el diagnóstico de malignidad, con una sensibilidad del 92.3% y una especificidad del 96.7% (figura 8). B. Mapa color intraendometrial ULTRASONOGRAFÍA 3D La mayor ventaja de la ecografía tridimensional es la adición del plano coronal al sagital y longitudinal que se obtiene con la bidimensional. Esta misma tecnología puede también representar imágenes de superficie y de transparencia para ofrecer una visión más real de las diferentes estructuras ó anomalías. Las posibles aplicaciones ginecológicas de la ecografía 3D, de la ecografía Doppler tridimensional y del Doppler de alta energía ó Power Doppler tridimensional (PD3D) serían tanto para el estudio del volumen del tumor como para la morfología vascular de un área ó de un volumen determinado (figura 11). Con el PD3D se pueden representar vasos pequeños, de flujo lento y pequeña ramas (incluso las arteriolas con un diámetro de 100 micras), la densidad vascular de un área, el patrón de ramificación y las malformaciones arteriovenosas. El estudio de la morfología vascular parece más prometedor que el estudio de los marcadores serológicos para detectar vascularización atípica tumoral. Gracias a la función histograma, que permite traducir en índices vasculares la información obtenida con el power Doppler tridimensional, se puede cuantificar con mucha precisión la vascularización total de dicho órgano. Para Figura 9: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. Vasos irregurales intratumorales. Figura 10: Ecografía vaginal. Carcinoma de Endometrio. Power Doppler. Vasos irregulares. [ 409 ]

8 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 11: Ecografía 3D. Carcinoma de endometrio. Reconstrucción irrigación Figura 12: Histeroscopia. Carcinoma de endometrio. Vasos estudiar una imagen con ecografía tridimensional hay que añadir el término vóxel, unidad mínima de volumen que se puede medir, similar al píxel de la ecografía bidimensional. Estos vóxeles tienen toda la información de la escala de grises y de color mediante una escala de intensidad del 0 al 100. El histograma estudia el valor medio de los vóxeles de gris y los índices de angiografía power Doppler y calcula unos índices que valoran de forma semicuantitativa la vascularización de la estructura que estamos evaluando. La señal power Doppler se cuantifica mediante la función histograma que genera tres índices de vascularización ó power Doppler tridimensional: El índice de vascularización (IV) mide el número de vóxeles color en el volumen estudiado, representando de esta manera el número de vasos en el tejido y expresándolo como un porcentaje. El índice de flujo (IF) es el valor promedio del color en todos los vóxeles color, por lo que representa la intensidad media del flujo en una escala entre 0 y 100. El índice vascularización flujo (IVF) es el valor promedio del color en todos los vóxeles grises y color de la esfera estudiada, representando de esta forma tanto la vascularización como el flujo en una escala entre el 0 y el 100. Da una medida de la perfusión tisular en el volumen estudiado. La aplicación de esta tecnología en el diagnóstico del CE está todavía en fase de investigación pero los primeros trabajos arrojan un aumento moderado, pero significativo, de la sensibilidad y la especificidad sobre la ecografía bidimensional. HISTEROSCOPIA El hallazgo histeroscópico más llamativo es el de masas polipoides mas ó menos grandes que presentan una vascularización regularmente desordenada. Los vasos adoptan cambios bruscos en su calibre y en su recorrido (figura 12). Cuando el carcinoma deriva de una hiperplasia, el endometrio circundante que rellena la cavidad muestra áreas polipoides y necróticas, con fenómenos de calcificación (figura 13). Figura 13: Histeroscopia. Carcinoma de endometrio. Vasos y fenómenos de calcificación Cuando el carcinoma es del tipo II, el endometrio de la cavidad circundante se presenta atrófico, con escasas glándulas igualmente afuncionales (figura 14). Cuando se toma biopsia de estas formaciones, la resistencia a la tracción es mínima esfacelándose y rompiéndose con suma facilidad. Las imágenes son tan sugerentes que alcanzan una sensibilidad superior al 90% y una especificidad superior al 95%. No obstante, es preciso recordar en este momento que el diagnóstico de carcinoma lo da el patólogo de las muestras de biopsia que se extraigan. La sensibilidad de la histeroscopia para detectar afectación cervical es de alrededor del 70%, mientras que la especificidad del 92%. [ 410 ]

9 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Factores pronósticos Figura 14: Histeroscopia. Carcinoma de endometrio Tipo II. Endometrio adyacente atrófico RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR Aunque las alteraciones endometriales se aprecian correctamente por RMN, los hallazgos no son específicos. Los carcinomas endometriales iniciales y las hiperplasias endometriales presentan una imagen parecida (grosor endometrial > 4 mm en mujeres postmenopáusicas), por lo que se requiere un diagnóstico histológico. La RMN ha sido utilizada en algunos centros de forma exitosa en la predicción de la invasión miometrial y la estadificación local de algunos cánceres. La pérdida de la zona de unión entre endometrio y miometrio puede ser predictora de invasión; la RMN es fiable en un 85% en la predicción de dicha invasión, con una sensibilidad del 84% y una especificidad del 92%. Igualmente, en lo que respecta a la afectación cervical, presenta una sensibilidad del 71% y una especificidad del 97% (figura 15). Los factores pronóstico del cáncer de endometrio se dividen en uterinos y extrauterinos. Entre los más importantes de los primeros figuran el tipo histológico, el grado histológico, la profundidad de la invasión miometrial, la invasión vascular, la presencia de hiperplasia endometrial atípica, la invasión del cérvix, la ploidía-tasa de células en fase S y los receptores hormonales. Los factores extrauterinos incluyen la positividad de la citología peritoneal, la extensión anexial, las metástasis a ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticos y los implantes peritoneales. Comentaremos los factores más interesantes: TIPO HISTOLÓGICO Como ya hemos comentado, los carcinomas serosos papilares (figura 16) y de células claras (figura 17 ) son los más agresivos. En un estudio del Gynecologic Oncology Group (GOG) recientemente publicado sobre pacientes que han participado en diversos ensayos clínicos, se demuestra que los tipos histológicos seroso y de células claras son factores predictores independientes de peor supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad que el grupo de carcinoma endometrioide. También se conoce que el 45% de las pacientes con carcinoma seroso papilar debutan con enfermedad en estadio III-IV, mientras que sólo el 24% de los pacientes con carcinoma endometrioide lo hacen en este estadio. GRADO HISTOLÓGICO Mientras que la valoración del grado histológico de los carcinomas no endometrioides no es útil para predecir Figura 15: Resonancia magnética de carcinoma de endometrio Figura 16: Carcinoma seroso papilar [ 411 ]

10 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 17: Carcinoma de células claras Figura 18: Carcinoma endometroide el pronóstico (porque por definición todos son de alto grado), la de los endometrioides (figura 18 y 19) es muy importante. Estos últimos constituyen un espectro que abarca desde los muy bien diferenciados hasta los casi completamente indiferenciados. La importancia pronóstica del grado histológico se ha confirmado en un análisis univariable de 600 pacientes con carcinoma en estadio I (FIGO). La tasa relativa de supervivencia a los cinco años fue del 94% para las pacientes con carcinomas de grado 1, del 84% para las de grado 2 y del 72% para las de grado 3. ESTADIFICACIÓN El sistema de la FIGO es, sin duda, el factor pronóstico más importante. El método de valoración ideal es la histerectomía con linfadenectomía pelviana y paraaórtica y estudio citológico del líquido peritoneal. Figura 19: Carcinoma endometroide polipoide Tabla 4. Estadificación FIGO del cáncer de endometrio I TUMOR LIMITADO AL CUERPO DEL ÚTERO I A Tumor intraendometrial y hasta < 1/2 miometrio (Figuras 20 y 21) I B Invasión > 1/2 miometrio (Figuras 22, 23 y 24) II Invasión del estroma cervical (Figura 25) III EXTENSIÓN LOCAL Ó REGIONAL III A Tumor en serosa y/o anejos (Figura 26) III B Tumor en la vagina y/o parametrio III C Metástasis a ganglios III C1 pelvianos III C2 paraaórticos IV A Tumor en la mucosa vesical y/o colónica IV B Metástasis a distancia, incluyendo ganglios inguinales El estudio patológico ha de incluir la profundidad de invasión miometrial y el examen del cérvix, datos imprescindibles en el informe histológico. El esquema de estadificación incluye cuatro estadios (tabla IV). La invasión miometrial es uno de los factores de mayor peso pronóstico de los descritos. A pesar de su dificultad, se recomienda su evaluación intraoperatoria, pues de él depende la realización de linfadenectomía y/o radioterapia postquirúrgica. La invasión vascular se observa en el 15% de los casos y también es un factor pronóstico importante. Se acompaña de metástasis a los ganglios linfáticos pelvianos y paraaórticos en el 27% y el 19% de los casos, respectivamente. Los pacientes con diseminación extrauterina, extensión cervical e invasión vascular representan un grupo de alto riesgo, con una frecuencia de recidivas aproximada del 65%. [ 412 ]

11 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Figura 20: Carcinoma de endometrio estadio IA Figura 21: Carcinoma de endometrio estadio IA Polipoide Figura 22: Carcinoma de endometrio estadio IB Figura 23: Carcinoma de endometrio estadio IB. Figura 24: Carcinoma de endometrio estadio IB. De forma esquemática, el sistema de estadificación de la FIGO se relaciona con una supervivencia a cinco años alrededor del 85% para estadio I, 75% para estadio II, 45% para estadio III y 25% para estadio IV. Figura 25: Carcinoma de endometrio estadio II PLOIDÍA Aproximadamente el 70% de los carcinoma endometrioides son diploides. Los tumores diploides suelen ser mejor diferenciados, sólo superficialmente invasivos y menos agresivos que los aneuploides. Las tasas de super- [ 413 ]

12 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 26: Carcinoma de endometrio estadio III Figura 27: Laparoscopia fosa obturatriz y paravesical. vivencia de los tumores en estadio I varían entre 94% (diploides) y 64% (aneuploides). OTROS Existen otros muchos factores pronósticos descritos, sobre todo biológicos, que han ido apareciendo en los últimos años (EGFR, HER2, gen RB, índices de proliferación), pero su aplicación a la práctica clínica diaria aún no está firmemente establecida. Tratamiento U na vez alcanzado el diagnóstico es necesaria una evaluación completa de la paciente con anamnesis y exploración física cuidadosas. Entre las exploraciones complementarias se pueden incluir análisis de sangre y orina, radiografía de tórax y, eventualmente, urografía intravenosa, tomografía axial computarizada, cistoscopia, sigmoidoscopia, resonancia nuclear magnética y gammagrafía ósea. Todas estas exploraciones sofisticadas se solicitarán en función de los hallazgos clínicos y de los resultados de las pruebas complementarias más sencillas. Tan equivocado puede ser pedir un TAC a todas las pacientes como no realizárselo a ninguna. La valoración preoperatoria de los cánceres de endometrio se divide, según la mayoría de los autores, en tres categorías: Riesgo bajo: G1/1A, 1B. Riesgo intermedio: G2/1B, 1C. G1/1C. Riesgo alto: G3/1B, 1C. Esta categorización es más aplicable al grupo histológico de carcinomas endometrioides, dado que los no endometrioides se consideran G3 por definición y no suelen debutar como estadio IA. La histerectomía total con anexectomía bilateral y linfadenectomía pelviana es considerada como el tratamiento estándar (figura 27). La obtención de muestras para citología peritoneal debe ser sistemática. Es innegable que la afectación ganglionar es uno de los principales factores pronóstico en el cáncer de endometrio y que el conocimiento exacto de la presencia de ganglios positivos sólo es posible mediante una linfadenectomía pelviana y paraaórtica sistemática. Aunque la estadificación es quirúrgico-patológica, la propia FIGO y la mayoría de autores recomiendan realizar linfadenectomía sólo en pacientes de alto riesgo (tumores de alto grado, invasión miometrial profunda, afectación cervical ó anexial y determinados tipos histológicos como seroso papilar, carcinosarcoma ó células claras). El reconocimiento de la capacidad de metastatizar en ganglios linfáticos que tiene el cáncer de endometrio es relativamente reciente y ha implicado cambios importantes tanto en los procedimientos de estadificación como en el tratamiento. Actualmente se acepta que cerca del 10% de las pacientes con enfermedad aparentemente limitada al cuerpo uterino tienen adenopatías positivas, pasando al estadio IIIC. El riesgo de metástasis linfática se correlaciona con el grado de diferenciación y la profundidad de invasión miometrial. La localización del tumor más cerca o más lejos del istmo, así como la afectación del cuello implican distinto riesgo de metástasis linfática (figura 28). La afectación de los ganglios paraaórticos es probablemente el factor de riesgo aislado que se asocia con un peor pronóstico. U na de las principales controversias sobre la linfadenectomía en el cáncer de endometrio consiste en si debe considerarse únicamente como un factor pronóstico ó si [ 414 ]

13 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Figura 28: Laparoscopia Linfadenectomía iliaca Figura 29: Laparotomía. Vasos iliacos además aporta un beneficio terapéutico adicional. A pesar de que los datos preliminares del único estudio aleatorizado en pacientes con estadios iniciales no demuestran beneficio terapéutico, múltiples estudios retrospectivos, especialmente entre las pacientes de alto riesgo (estadios IC, grado 3, ó estadios III-IV) ó incluso intermedio, apoyan que la linfadenectomía mejora la supervivencia y el impacto es más notorio cuanto más completa ó radical es (figura 29) bien sea por laparotomía o por laparoscopia. En las mujeres en las que se sospeche extensión del tumor al cuello uterino puede plantearse la realización de una histerectomía radical, aunque se debe recordar que es relativamente fácil equivocarse en la evaluación preoperatoria, por lo que ante una histeroscopia con posible afectación del canal cervical, es obligatorio solicitar una RMN. Desde luego la sospecha de invasión cervical hace que sea más importante obtener información sobre invasión ganglionar pélvica y paraaórtica. U na vez realizada la cirugía se plantea la posibilidad de un tratamiento complementario. La radioterapia constituye el tratamiento coadyuvante más eficaz. La radioterapia puede realizarse postoperatoriamente como braquiterapia ó con una fuente externa. No suele realizarse de forma sistemática sino que habitualmente se consideran los factores pronósticos mencionados antes. Las mujeres con un menor riesgo de recidiva no recibirán radioterapia y al elegir entre la braquiterapia y la radioterapia externa habrá que tener en cuenta las grandes diferencias en morbilidad. El valor exacto de un tratamiento con braquiterapia aislada es quizás más difícil de aclarar, pero es indudable que plantea pocos problemas de morbilidad a largo plazo y muy probablemente reduce la frecuencia de recidivas vaginales, aunque esto no ha demostrado un impacto en la supervivencia. Basándonos en la literatura disponible, la radioterapia convencional no debe ser ofrecida a todos los pacientes con estadio quirúrgico de bajo grado. Existen factores de mal pronóstico que, en caso de presentarse, validan para el uso de un tratamiento adyuvante. Dichos factores son grado 2-3, la presencia de infiltración del espacio linfovascular, la infiltración de más del 50% del miometrio y la edad. En estadios localmente avanzados (III-IV) la radioterapia adyuvante es un tratamiento que ha demostrado disminuir el porcentaje de recidivas locorregionales. El mayor riego de estas pacientes de desarrollar enfermedad a distancia, especialmente aquéllas que presentan enfermedad en los ganglios paraaórticos, hace que se haya explorado el uso de técnicas de irradiación más extensa, como la inclusión de los ganglios paraaórticos ó de la irradiación abdominal total. Sin embargo, si bien se han obtenido resultados de control pelviano más favorables, la toxicidad aguda y crónica y, sobre todo, la recidiva en forma de enfermedad metastásica, lleva a explorar en la actualidad el impacto de la quimioterapia. Dos estudios aleatorizados con un número de pacientes incluidos importante (alrededor de 350 cada uno) han mostrado beneficio para la quimioterapia adyuvante, aunque su análisis requiere algunos comentarios. No son dos estudios con grupos homogéneos, aunque ambos incluyen estadios iniciales de alto riesgo y estadio III. U no de ellos comparaba quimioterapia con radioterapia adyuvante y resultó en beneficio en supervivencia libre de recaída local para radioterapia y a distancia para quimioterapia. El otro estudio concluye que la suma de quimioterapia a la radioterapia adyuvante consigue un aumento de supervivencia libre de recaída significativo a cinco años. Los esquemas de quimioterapia que se han empleado también responden a la evolución del tratamiento médico de este tumor en los últimos años: hoy se acepta como tratamiento estándar por la mayoría de los grupos [ 415 ]

14 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) la combinación de carboplatino (AU C-5) y paclitaxel (175 mg/m 2 ) cada tres semanas. Actualmente están en curso varios ensayos clínicos que pretenden definir el papel de la radioterapia en pacientes sin estadificación (PORTEC-2, braquiterapia vaginal frente a radioterapia pelviana); la pauta de quimioterapia adyuvante más apropiada (GOG-209: carboplatino-paclitaxel frente a doxorubicina-cisplatino-paclitaxel) ó el valor de la quimioradioterapia en pacientes con neoplasias avanzadas (GOG-184, radioterapia pelviana con ó sin radioterapia paraaórtica seguida de cisplatino-doxorrubicina ó cisplatino-doxorubicina-paclitaxel; POR- TEC-3, radioterapia pelviana ó radioterapia con cisplatino concurrente seguido por quimioterapia adyuvante con carboplatino-paclitaxel). La hormonoterapia como adyuvante no está indicada y, aunque su empleo es ocasional, conviene recordar que ningún estudio aleatorizado ó metaanálisis ha justificado su empleo. En resumen: las pacientes de alto riesgo en estadios iniciales se benefician de añadir quimioterapia tras cirugía y antes ó después de radioterapia en términos de supervivencia libre de progresión, aunque todavía no existen datos de supervivencia global. Se deben esperar los resultados de estudios actualmente en marcha para definir qué subgrupos se benefician de manera significativa. El tratamiento de los estadios avanzados planteará problemas parecidos a los de las recurrencias. Consistirá en el empleo de cirugía, radioterapia, hormonoterapia y eventualmente quimioterapia. Los límites de la operabilidad son muy difíciles de establecer de forma general y la conducta a seguir podría compararse a la cirugía citoreductora en el cáncer de ovario. La exenteración pélvica anterior ó posterior es un procedimiento completamente excepcional. Seguimiento El seguimiento de las pacientes tratadas de un cáncer de endometrio debe tener en cuenta en primer lugar que el mayor riesgo de recidiva se concentra en los dos o tres primeros años y que baja muchísimo después de cinco años. Es frecuente que se propongan esquemas complejos con citologías vaginales repetidas, análisis incluyendo marcadores tumorales como el CA-125, radiografías de tórax, etc. Las evidencias científicas indican que todas estas exploraciones tienen un impacto muy limitado sobre la supervivencia y que la mayor parte de las recidivas se diagnostican cuando las pacientes tienen una exploración física anormal o refieren síntomas: dolor (pelvis, abdomen, cadera, espalda), sangrado (vaginal, rectal, hematuria), hinchazón (abdomen, piernas), náuseas o vómitos, pérdida de apetito ó peso, malestar general, tos ó disnea. La evaluación clínica cuidadosa y periódica para identificar cuanto antes estos síntomas sí tiene un cierto valor, pero debemos recordar que aparte de los casos de recidiva en cúpula vaginal los resultados del tratamiento en otras clases de enfermedad recurrente no son muy buenos. Sarcomas de útero Son tumores malignos de origen mesodérmico que se originan del músculo liso (leiomiosarcoma),del estroma endometrial, o del tejido conjuntivo situado entre las fibras musculares del miometrio. Pueden asociarse a carcinomas y entonces se denominan tumores mesenquimales mixtos. Muy recientemente, se han aprobado por la FIGO las nuevas clasificaciones en la estadificación de los sarcomas: (1) Estadificación para leiomiosarcomas; (2) estadificación para sarcomas del estroma endometrial (SEE) y adenosarcomas; y (3) estadificación para carcinosarcomas (anteriormente tumores mixtos mullerianos malignos (Tablas V y VI). Las dos primeras estadificaciones son muy nuevas, mientras que los carcinosarcomas se estadificarán de acuerdo con el sistema clasificatorio del carcinoma de endometrio. La incidencia es baja, menos de 2 casos por mujeres/año. Las mujeres con un leiomiosarcoma suelen ser más jóvenes que las que tienen un sarcoma del estroma endometrial ó un tumor mülleriano mixto maligno. Esta Tabla 5. Sistema de estadificación para leiomiosarcomas FIGO 2009 LEIOMIOSARCOMAS Estado I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IIIC IV IVA IVB Definición Tumor limitado al útero < 5cm > 5cm Tumor que se extiende a la pelvis Implicación de los anejos Tumor que se extiende al tejido pélvico extrauterino Tumor que invade estructuras abdominales (no solo saliendo en el abdomen) Un único sitio > de un sitio Metástasis en los nódulos linfáticos pélvicos y/o para-aórticos El tumor invade la vejiga ó el recto Metástasis a distancia [ 416 ]

15 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO Figura 30: Sarcoma uterino Figura 31: Sarcoma uterino Figura 32: Sarcoma uterino provocando obstrucción intestinal Figura 33: Leiomiosacoma engloba pared uterina. Visión macroscópica (Cortesía Dra. Gallego. Patología del HU Sta. Cristina) Figura 34: Lieomiosarcoma Microscopia del anterior caso diferencia en la distribución por edades se ha atribuido a factores hormonales. U na observación conocida es la aparición de sarcomas en mujeres previamente irradiadas. La sospecha diagnóstica se plantea sobre hemorragias uterinas anormales ó un crecimiento rápido del útero. De forma necesariamente arbitraria se ha dicho que un crecimiento rápido es un aumento de tamaño equivalente a seis semanas de embarazo ó más, (figura 30 y 31 ) que se observa en el plazo de un año ó menos. Invaden estructuras vecinas (figura 32) Los leiomiosarcomas crecen desde la pared uterina y lo pueden hacer hacia la serosa, englobando todo el miometrio (figura 33 y 34 ) o hacia la cavidad uterina, leiomiosarcoma polipoide, figuras 35 y 36. Los tumores mullerianos mixtos malignos se presentan como masas que ocupan toda la cavidad e invaden cervix pudiendo llegar a salir por el orificio cervical externo (37 y 38). La diseminación de estos tumores es muy a menudo por vía hematógena y es frecuente que en el momento del diagnóstico ya existan metástasis a distancia. El pronóstico dependerá del tipo histológico siendo [ 417 ]

16 Fundamentos de GINECOLOGÍA (SEGO) Figura 36: Leiomiosarcoma polipoide Microscopia Figura 35: Leiomiosarcoma polipoide Macroscopia mejor en el caso de los leiomiosarcomas que son los más frecuentes aunque con pequeña diferencia y siempre tiene mucha importancia la actividad mitótica. El tratamiento es quirúrgico con histerectomía total y anexectomía bilateral sin que la linfadenectomía pélvica parezca jugar un papel de interés, aunque algunos autores recomiendan realizarla. U n problema especial es de las pacientes en las que se diagnostica un sarcoma después de realizar una miomectomía, es decir en mujeres con un gran deseo de conservar su fertilidad. Las series Tabla 6. Sarcoma del estroma endometrial y adenosarcomas, FIGO 2009 Figura 37: Tumor Mulleriano mixto Maligno. Macroscopia Estado I IA IB II IIA IIB III IIIA IIIB IIIC IV IVA IVB Definición Tumor limitado al útero Tumor limitado al endometrio/ endocérvix sin invasión miometrial Menos o igual que la mitad de la mitad la invasión miometrial El tumor se extiende a la pelvis Implicación anejos Tumor que se extiende al tejido pélvico extrauterino Tumor que invade estructuras abdominales (no solo saliendo en el abdomen) Un único sitio > de un sitio Metástasis en los nódulos linfáticos pélvicos y/o para-aórticos El tumor invade la vejiga o el recto Metástasis distante Figura 38: Tumor Mulleriano mixto. Microscopia del caso anterior [ 418 ]

17 CARCINOMA DEL CUERPO UTERINO publicadas son tan pequeñas que es muy difícil interpretar los resultados. El riesgo de no realizar una histerectomía puede ser casi imposible cuantificar y dependerá sobre todo de características histológicas. El tratamiento coadyuvante de estos tumores podría consistir en radioterapia y/o quimioterapia sin que existan evidencias claras de las dimensiones de los beneficios que puedan obtenerse, careciendo casi por completo de estudios prospectivos y aleatorizados. Las recurrencias son un problema grave al ser frecuentes en todos los estadios y disponer de posibilidades terapéuticas muy limitadas. En pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia se ha propuesto el tratamiento con adriamicina, ifosfamida ó cisplatino. Probablemente la combinación que se ha utilizado más a menudo es vincristina, actinomicina y ciclofosfamida. En cualquier caso los resultados son decepcionantes con mortalidades muy elevadas a corto plazo. Nuestro agradecimiento a la Dra. Gallego, Patóloga del Hospital Universitario Santa Cristina, por las imágenes suministradas. Lecturas recomendadas - Benedet JL. Staging Classifications and Clinical Practice Guidelines for Gynaecological Cancers. FIGO, DiSaia PJ, Creasman WP. Oncología ginecológica clínica. 4ª Mosby/Doyma Ed, Madrid. pp FIGO Committee on Gynecologic Oncology. FIGO staging for uterine sarcomas. International Journal of Gynecology and Obstetrics.104: FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix and endometrium. International Journal of Gynecology and Obstetric. 105: Granado de la Orden S, Reza M, Blasco JA, Andradas E, Callejo D, Pérez-Medina T. Laparoscopic Hysterectomy in the Treatment of Endometrial Cancer: A Systematic Review. JMIG. 15: Huertas MA, Pérez Medina T Zarauz R, Uguet C, Bajo JM. Utilidad del estudio transvaginal con Doppler color en el diagnóstico de adenocarcinoma de endometrio. Clin Invest Gin Obstet. 22: Kapp DS, Shin JY, Chan JK. Prognostic Factors and Survival in 1396 Patients With Uterine Leiomyosarcomas: Emphasis on Impact of Lymphadenectomy and Oophorectomy. Cancer. 112: Karlsson B, Granberg 5, Wickland M, Ylóstalo P, Torvid K, Marsan K, Valentin L. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding -a Nordic trial-. Am J Obstet Gynecol. 172: Kurjak A, Shalan H, Socic A. Benic S, Zudenigo D, Kupesic 5, Predanic M. Endometrial carcinoma in post-menopausal women: Evaluation by transvaginal color Doppler ultrasonography. Am J Obstet Gynecol. 169 (6): Major FJ, Blessing JA, Silverberg SG, Morrow CP, Creasman WT, Currie JL, Yordan E, Brady MF. Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 71: Olah KS, Gee H, Blunt S, Ounn JA, Kelly K, Chan KK. Retrospective analysis of 318 cases of uterine sarcoma. Eur J Cancer. 27: Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent endometrial carcinoma: development of a follow-up scheme. Gynecol Oncol. 59: Roja A, García JF. Carcinoma de endometrio de alto riesgo. Perspectiva anatomopatológica Revista de ginecología oncológica. 2: Scully RE, Bonfiglio TA, Kurman RJ, Silverberg SG, Wilkinson EJ. Histological typing of female genital tract tumours. 2ª ed. Berlin, Springer Verlag. pp Torné A, Alonso I, Pahisa J. Impacto de la linfadenectomía sistemática pelviana y paraaórtica en las pacientes con cáncer de endometrio de alto riesgo. Revista de ginecología oncológica.2: [ 419 ]