Cada jeringa precargada contiene 6 mg de pegfilgrastim* en 0,6 ml de solución inyectable. La concentración es de 10 mg/ml referida sólo a proteína**.

Transcripción

1 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Neulasta 6 mg solución inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada jeringa precargada contiene 6 mg de pegfilgrastim* en 0,6 ml de solución inyectable. La concentración es de 10 mg/ml referida sólo a proteína**. * Se produce por tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli, seguida de conjugación con polietilenglicol (PEG). ** La concentración es de 20 mg/ml si se incluye el PEG. La potencia de este producto no debe compararse con la potencia de otras proteínas pegiladas o no pegiladas de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1. Excipientes: Excipientes que poseen una actividad reconocida: sorbitol E420, acetato sódico (ver sección 4.4). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. Solución inyectable transparente e incolora. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes con tumores malignos tratados con quimioterapia citotóxica (con excepción de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos). 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento con Neulasta debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en oncología y/o hematología. La dosis recomendada de Neulasta es de 6 mg (una jeringa precargada) por cada ciclo de quimioterapia, administrado en inyección subcutánea aproximadamente 24 horas después de la quimioterapia citotóxica. Pacientes pediátricos La experiencia en niños es limitada (ver sección 4.8, 5.1 y 5.2). Insuficiencia renal No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal crónica en diálisis. 2

2 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Datos clínicos obtenidos a partir de un número limitado de pacientes sugieren que pegfilgrastim tiene un efecto similar a filgrastim en el tiempo de recuperación de la neutropenia severa en pacientes con leucemia mieloide aguda de novo (ver sección 5.1). Sin embargo, no se han establecido los efectos a largo plazo de Neulasta en la leucemia mieloide aguda; por lo tanto, se debe usar con precaución en esa población de pacientes. Los factores estimuladores de colonias de granulocitos pueden estimular el crecimiento de células mieloides in vitro y podrían observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro. No se ha investigado la seguridad y eficacia de Neulasta en pacientes con síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide crónica ni en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria; por lo tanto no debe utilizarse en estos pacientes. Se debe tener especial precaución para establecer el diagnóstico diferencial de transformación de blastos en leucemia mieloide aguda frente a leucemia mieloide crónica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Neulasta administrado en pacientes menores de 55 años con leucemia mieloide aguda de novo con citogenética t(15;17). No se ha investigado la seguridad y eficacia de Neulasta en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia. Tras la administración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs), se han notificado raramente ( 1/ a < 1/1.000) efectos adversos pulmonares, en particular neumonía intersticial. Los pacientes con historial reciente de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar un mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, junto con un aumento del recuento de neutrófilos pueden ser los síntomas preliminares del síndrome de distrés respiratorio en el adulto. En estos casos, se deberá suspender la administración de Neulasta, a discreción del médico, y administrar el tratamiento apropiado. Se han notificado casos frecuentes ( 1/100 a < 1/10) pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y se han notificado muy raramente (< 1/10.000) casos de ruptura esplénica después de la administración de pegfilgrastim, incluyendo algunos casos mortales. Por lo tanto, el tamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (e.j., examen clínico, ultrasonido). Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor en la parte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro. El tratamiento con Neulasta solo no evita la trombocitopenia ni la anemia debidas al mantenimiento de las dosis completas de quimioterapia mielosupresora en el esquema prescrito. Se recomienda controlar regularmente las plaquetas y el hematocrito. Neulasta no deberá utilizarse para aumentar las dosis de quimioterapia citotóxica por encima de los regímenes posológicos establecidos. Las crisis de anemia de células falciformes se asocian con la utilización de pegfilgrastim en pacientes con anemia de células falciformes. Por tanto, los médicos deben tener precaución durante la administración de Neulasta a pacientes con anemia de células falciformes, deben monitorizar los parámetros clínicos y de laboratorio y estar alerta sobre la posible asociación de Neulasta con el aumento del tamaño del bazo y una crisis veno-oclusiva. 3

3 Se han observado recuentos de los glóbulos blancos iguales o superiores a 100 x 10 9 /l en menos del 1% de los pacientes tratados con Neulasta. No se han notificado acontecimientos adversos directamente atribuibles a este grado de leucocitosis. Dichas elevaciones de los glóbulos blancos son pasajeras, normalmente ocurren de 24 a 48 horas después de la administración y son consistentes con los efectos farmacodinámicos de Neulasta. No se ha evaluado adecuadamente la seguridad y eficacia de Neulasta en la movilización de células madre de la sangre en pacientes o donantes sanos. La cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex) que puede provocar reacciones alérgicas. El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta a la terapia con factores de crecimiento, se ha asociado con cambios positivos transitorios en imágenes óseas. Esto debe tenerse en cuenta cuando se interpreten resultados de imágenes óseas. Neulasta contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la fructosa, no deberían ser tratados con este medicamento. Neulasta contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 6 mg de dosis, por lo que se considera libre de sodio. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Debido a la potencial sensibilidad a la quimioterapia citotóxica de las células mieloides en rápida división, Neulasta debe administrarse aproximadamente 24 horas después de la administración de la quimioterapia citotóxica. En los ensayos clínicos Neulasta se administró de forma segura 14 días antes de la quimioterapia. La administración simultánea de Neulasta con fármacos quimioterápicos no ha sido evaluada en pacientes. En modelos animales la administración simultánea de Neulasta y 5-fluouracilo (5-FU) u otros antimetabolitos ha aumentado la mielotoxicidad. En los ensayos clínicos no se han investigado específicamente las posibles interacciones con otros factores de crecimiento hematopoyéticos o con citocinas. No se ha investigado específicamente la posibilidad de interacción con el litio, que también estimula la liberación de los neutrófilos. No hay evidencia de que dicha interacción sea nociva. La seguridad y eficacia de Neulasta no han sido evaluadas en pacientes tratados con fármacos quimioterápicos con acción mielosupresora retardada, p. ej. nitrosoureas. No se han realizados estudios específicos de interacción o metabolismo, sin embargo los ensayos clínicos no han indicado ninguna interacción entre Neulasta y cualquier otro medicamento. 4.6 Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de pegfilgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Neulasta no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. No se dispone de experiencia clínica en mujeres en periodo de lactancia, por lo tanto Neulasta no debe utilizarse durante la lactancia materna. 4

4 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas En los ensayos clínicos aleatorizados realizados en pacientes con cáncer tratados con Neulasta después de la quimioterapia citotóxica, la mayoría de los acontecimientos adversos observados fueron causados por la propia enfermedad o la quimioterapia citotóxica. La reacción adversa notificada más comunmente relacionada con el medicamento en investigación y muy frecuente, fue dolor óseo. El dolor fue generalmente de leve a moderado, pasajero y en la mayoría de los pacientes se controló con analgésicos comunes. Con Neulasta se han descrito reacciones de tipo alérgico incluyendo anafilaxia, erupciones cutáneas, urticaria, angioedema, disnea, hipotensión, reacciones en el lugar de inyección, eritema y rubor que han aparecido de forma inicial o en tratamientos posteriores. En algunos casos los síntomas volvieron a manifestarse al repetirse la exposición al fármaco, lo que sugiere una relación causal. Si aparecen reacciones alérgicas graves, se debe administrar un tratamiento adecuado y realizar un estrecho seguimiento del paciente durante varios días. Debe suspenderse definitivamente el tratamiento con pegfilgrastim, en pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave. En los pacientes tratados con Neulasta después de la quimioterapia citotóxica, fueron frecuentes ( 1/100 a < 1/10) los aumentos reversibles de leves a moderados del ácido úrico y de la fosfatasa alcalina no asociados a efectos clínicos; fueron muy frecuentes ( 1/10) los aumentos reversibles de leves a moderados de lactato deshidrogenasa no asociados a efectos clínicos. Se observó náusea en los voluntarios sanos y en los pacientes tratados con quimioterapia. Se han notificado casos frecuentes ( 1/100 a < 1/10) pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y se han notificado muy raramente casos de ruptura esplénica tras la administración de pegfilgrastim, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas frecuentemente notificadas son dolor, dolor en el lugar de la inyección; dolor de pecho (no cardiaco); cefalea; artralgia; mialgia; dolor en la espalda, extremidades, músculo-esquelético y cuello. Se han notificado raramente ( 1/ a < 1/1.000) efectos adversos pulmonares incluyendo neumonía intersticial, edema pulmonar, infiltrados pulmonares y fibrosis pulmonar. Algunos de los casos notificados han resultado en insuficiencia respiratoria o en el síndrome del distrés respiratorio agudo (SDRA), potencialmente mortal (ver sección 4.4). Se han notificado raramente ( 1/ a < 1/1.000) casos de trombocitopenia y leucocitosis. Se han notificado raramente ( 1/ a < 1/1.000) casos de síndrome de Sweet, aunque en algunos casos las enfermedades hematológicas subyacentes pueden estar relacionadas con su aparición. Se han notificado muy raramente (< 1/10.000) acontecimientos de vasculitis cutánea en pacientes tratados con Neulasta. No se conoce el mecanismo de aparición de vasculitis en pacientes que reciben Neulasta. Se han notificado muy raramente (< 1/10.000) elevaciones en las pruebas de la función hepática de ALT (alanina aminiotransferasa) o AST (aspartato aminotransferasa), en pacientesque habían recibido tratamiento con pegfilgrastim después de la quimioterapia citotóxica. Estas elevaciones son transitorias y vuelven al estado basal. Se han notificado casos aislados de crisis de anemia de células falciformes en pacientes con anemia de células falciformes (ver sección 4.4). 5

5 Pacientes Pediátricos Se ha observado mayor frecuencia de acontecimientos adversos graves en niños más jóvenes, entre 0-5 años (92%) comparado con niños de mayor edad entre 6-11 años y años respectivamente (80% y 67%), y adultos. La reacción adversa más frecuente con el medicamento en investigación fue dolor óseo (ver sección 5.1 y 5.2). 4.9 Sobredosis Se carece de experiencia de sobredosis de Neulasta en humanos. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, código ATC: L03AA13 El factor humano estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glucoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos desde la médula ósea. Pegfilgrastim es un conjugado covalente del G-CSF humano recombinante (r-methug-csf) con una molécula de polietilenglicol (PEG) de 20 kd. Pegfilgrastim es una forma de duración sostenida de filgrastim como consecuencia de un menor aclaramiento renal. Pegfilgrastim y filgrastim presentan el mismo mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre periférica en 24 horas, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos. Al igual que filgrastim, los neutrófilos producidos en respuesta a pegfilgrastim presentan una funcionalidad normal o mejorada como demuestran las pruebas de quimiotaxis y de función fagocítica. Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, G-CSF in vitro ha demostrado propiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas. G-CSF puede promover el crecimiento in vitro de las células mieloides, incluyendo las células tumorales y pueden observarse efectos similares en algunas células no mieloides in vitro. En dos ensayos pivotales con asignación aleatoria doble ciego en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, estadio II-IV, tratados con quimioterapia mielosupresora consistente en doxorubicina y docetaxel, el uso de pegfilgrastim, como dosis única una vez por ciclo, redujo la duración de la neutropenia y la incidencia de neutropenia febril de forma similar a la observada con la administración diaria de filgrastim (una mediana de 11 días de administración). En ausencia de soporte con factor de crecimiento, se ha descrito que este régimen de quimioterapia suele resultar en una duración media de la neutropenia de grado 4 de 5 a 7 días, y de un 30-40% de incidencia de neutropenia febril. En un ensayo (n = 157) que usó una dosis fija de 6 mg de pegfilgrastim la duración media de la neutropenia de grado 4 para el grupo tratado con pegfilgrastim fue de 1,8 días comparado con los 1,6 días del grupo tratado con filgrastim (0,23 días de diferencia, IC 95%: -0,15; 0,63). Durante el ensayo completo, el porcentaje de neutropenia febril fue del 13% de los pacientes tratados con pegfilgrastim comparado con el 20% de los pacientes tratados con filgrastim (diferencia del 7%, IC 95%: -19%; 5%). En el segundo ensayo (n = 310) en el que se usó una dosis ajustada según el peso (100 microgramos/kg), la duración media de la neutropenia de grado 4 en el grupo tratado con pegfilgrastim fue de 1,7 días, comparado con los 1,8 días en el grupo tratado con filgrastim (diferencia de 0,03 días, IC 95%: -0,36; 0,30). El porcentaje total de neutropenia febril fue del 9% en los pacientes tratados con pegfilgrastim y del 18% de los pacientes tratados con filgrastim (diferencia del 9%, IC 95%: -16,8%; - 1,1%). Se evaluó en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con cáncer de mama, el efecto de pegfilgrastim sobre la incidencia de neutropenia febril, tras la administración de un régimen de quimioterapia asociado a una tasa de neutropenia febril de 10-20% (docetaxel 100 mg/m 2 cada 3 semanas durante 4 ciclos). Se asignaron aleatoriamente 928 pacientes para recibir una dosis única de pegfilgrastim o de placebo, aproximadamente a las 24 horas (Día 2) tras la quimioterapia de cada ciclo. La incidencia de neutropenia febril fue menor en los pacientes que recibieron pegfilgrastim 6

6 comparado con placebo (1% versus 17%, p< 0,001). La incidencia de hospitalizaciones y uso de antiinfecciosos IV asociados con un diagnóstico clínico de neutropenia febril, fue menor en el grupo de pegfilgrastim comparado con el del placebo (1% versus 14%, p< 0.001; y 2% versus 10%, p< 0.001). En un ensayo de fase II, doble ciego, de asignación aleatoria, con un número reducido de pacientes (n = 83) con leucemia mieloide aguda de novo que recibían quimioterapia, se comparó pegfilgrastim (dosis única de 6 mg) con filgrastim administrados durante la quimioterapia de inducción. La mediana del tiempo de recuperación de la neutropenia grave fue de aproximadamente 22 días en ambos grupos de tratamiento. No se estudiaron los efectos a largo plazo (ver sección 4.4). En un ensayo fase II (n = 37), abierto, multicéntrico, de asignación aleatoria en pacientes pediátricos con sarcoma, que recibieron 100 µg/kg de pegfilgrastim tras un ciclo de quimioterapia con vincristina, doxorubicina y ciclofosfamida (VAdriaC/IE), se observó una mayor duración de la neutropenia grave (neutrófilos < 0,5 x 10 9 ) en niños más jóvenes entre 0-5 años (8,9 días), comparado con niños de mayor edad, entre 6-11 años y entre años (6 días y 3,7 días, respectivamente) y adultos. Adicionalmente, se observó mayor incidencia de neutropenia febril en niños más jóvenes entre 0-5 años (75%) comparado con niños de mayor edad entre 6-11 años y entre años (70% y 33%, respectivamente) y adultos (ver sección 4.8 y 5.2). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Tras una única administración subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica máxima de pegfilgrastim ocurre de 16 a 120 horas después de la administración y las concentraciones séricas se mantienen durante el periodo de neutropenia posterior a la quimioterapia mielosupresora. La eliminación de pegfilgrastim es no lineal con respecto a la dosis, el aclaramiento sérico de pegfilgrastim disminuye al aumentar la dosis. Pegfilgrastim parece eliminarse principalmente por el aclaramiento mediado por los neutrófilos, que se satura a altas dosis. Consistente con un mecanismo de aclaramiento autorregulado, la concentración sérica de pegfilgrastim disminuye rápidamente al comenzar la recuperación de los neutrófilos. (ver Figura 1). Figura 1. Perfil de la mediana de la concentración sérica de pegfilgrastim y el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) en pacientes tratados con quimioterapia después de la administración de una única inyección de 6 mg Mediana de la concentración sérica de Pegfilgrastim (ng/ml) concentración de Pegfilgrastim RAN Días del estudio Mediana del Recuento Absoluto de Neutrófilos [RAN] (x 10 9 /l) Debido al mecanismo de aclaramiento regulado por los neutrófilos, no se espera que la farmacocinética de pegfilgrastim se vea afectada por deficiencias renales o hepáticas. En un ensayo abierto de dosis única (n = 31), los diferentes estadios de la insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal crónica en diálisis, no tuvieron impacto sobre la farmacocinética de pegfilgrastim. 7

7 Los escasos datos disponibles indican que la farmacocinética de pegfilgrastim en las personas de edad avanzada (> 65 años) es similar a la de los adultos. Pacientes pediátricos La farmacocinética de pegfilgrastim se estudió en 37 pacientes pediátricos con sarcoma, quienes recibieron 100 µg/kg de pegfilgrastim tras completar la quimioterapia con VAdriaC/IE. El grupo de menor edad (0-5 años) presentó una media de exposición más alta a pegfilgrastim (AUC) (± Desviación estándar) (47,9 ± 22,5 µg hr/ml) que los niños de mayor edad entre 6-11 años y entre años (22,0 ± 13,1 μg hr/ml y 29,3 ± 23,2 μg hr/ml, respectivamente) (ver sección 5.1). Con la excepción del grupo de edad más joven (0-5 años), la AUC media en pacientes pediátricos fue similar a la de los pacientes adultos con cáncer de mama de alto riesgo en estadíos II-IV que recibieron 100 µg/kg de pegfilgrastim después de finalizar el tratamiento con doxorubicina/ docetaxel (ver sección 4.8 y 5.1). 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos procedentes de estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas mostraron los efectos farmacológicos esperados incluyendo los aumentos del recuento de leucocitos, hiperplasia mieloide en la médula ósea, hematopoyesis extramedular y aumento del tamaño del bazo. No se observaron efectos adversos en las crias de ratas preñadas tratadas con pegfilgrastim por vía subcutánea, pero en los conejos pegfilgrastim ha demostrado causar toxicidad embrio-fetal (pérdida del embrión) a dosis bajas por vía subcutánea. En ensayos en ratas, se demostró que pegfilgrastim puede atravesar la placenta. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Acetato sódico* Sorbitol (E420) Polisorbato 20 Agua para preparaciones inyectables *El acetato sódico se forma en la titulación del ácido acético glacial con hidróxido sódico. 6.2 Incompatibilidades Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, especialmente con soluciones de cloruro sódico. 6.3 Periodo de validez 30 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C). Neulasta puede dejarse a temperatura ambiente (que no supere los 30 ºC) durante un único periodo de hasta 72 horas. Todo el Neulasta que haya permanecido a temperatura ambiente durante más de 72 horas, debe desecharse. 8

8 No congelar. La exposición accidental a temperaturas de congelación durante un único periodo inferior a 24 horas no afecta la estabilidad de Neulasta. Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. 6.5 Naturaleza y contenido del envase 0,6 ml de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I), con tapón de caucho y aguja de acero inoxidable. Envase con una jeringa acondicionada en blíster, con o sin protector automático de la aguja o sin blíster. Un solo uso. La cubierta de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural (un derivado del látex) (ver sección 4.4.). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Antes de administrar Neulasta se debe comprobar visualmente que la solución esté libre de partículas. Solamente deben inyectarse las soluciones que sean transparentes e incoloras. La agitación excesiva puede producir el agregamiento de pegfilgrastim, haciéndolo biológicamente inactivo. Dejar que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente antes de inyectarla. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Amgen Europe B.V. Minervum ZK Breda Holanda 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/02/227/001 envase de 1 jeringa acondicionada en blíster. EU/1/02/227/002 envase de 1 jeringa acondicionada sin blíster. EU/1/02/227/004 envase de 1 jeringa con protector de la aguja acondicionada en blíster. 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Fecha de la primera autorización: 22 agosto 2002 Fecha de la última renovación: 16 julio FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 23 de octubre de

9 La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) 10