Entrevista de Eduard Punset con Avram Hershko, biólogo y premio Nobel de Química el Valencia, 8 de junio del 2010.

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1 Entrevista de Eduard Punset con Avram Hershko, biólogo y premio Nobel de Química el Valencia, 8 de junio del Vídeo del programa: La destrucción también es esencial para la vida. Avram Hershko Todavía me acuerdo, creo que fue en 2004 cuando la revista científica New Scientist anunció de la siguiente manera tu premio Nobel. Escribieron: la ciencia de la destrucción de las proteínas celulares gana el Nobel. Sí, es cierto. Así fue. Y sonaba muy raro, sabes? Que alguien pudiera ganar un Nobel por sus conocimientos, ya no de la vida, sino de la destrucción. Bueno, resulta que se necesita destrucción para la vida! No es posible tener células vivas que solamente creen cosas sin eliminar nada: las células deben desembarazarse de ciertas cosas en el momento oportuno. 1

2 Es fantástico, no? Recordémosles algunas cosas a nuestros teleespectadores Primero pensemos en las proteínas. Estamos hechos de proteínas, no? Sí, sí ya sabes, imagino y estoy seguro de que conoces el ADN, el material hereditario, nuestros genes. Pues bien, el objetivo de nuestros genes es crear proteínas. Los genes son la información, son como un disco. Pero necesitamos la máquina, y cada gen codifica una proteína; por eso tenemos genes, para crear proteínas. Las proteínas son las máquinas de nuestras células. Y las proteínas se encargan de todo en las células: de todos los procesos químicos, de las enzimas, de todos los procesos físicos, del funcionamiento cerebral todo está hecho de proteínas, por eso las proteínas son tan importantes. Las proteínas se estropean con el tiempo, son una estructura muy delicada que acaba dañándose por el oxígeno, por los radicales de oxígeno: el mero hecho de respirar ya daña nuestras proteínas. Así que hay que destruir las que están estropeadas para fabricar nuevas proteínas en su lugar. La renovación es muy importante: hay que eliminar las malas proteínas. Si no se eliminan las que están mal, entonces se acumulan. Por ejemplo, el Alzheimer o el Parkinson se deben a la acumulación de proteínas en mal estado. Proteínas malas. Normalmente no enfermamos, porque las hemos eliminado. Pero a veces, cuando no se eliminan, o cuando no se eliminan bien, contraemos esas enfermedades. El segundo motivo importante de la destrucción es la regulación. Es como un interruptor! Puedes encender un interruptor, pero también tienes que poder apagarlo. Cuando arrancas un coche, también tienes que poder apagarlo o frenar, si no No puedes dejarlo encendido para siempre. 2

3 Eso es, no puedes seguir avanzando para siempre; hay que parar en el momento adecuado. Así que sirve para detenerse. He aquí las dos funciones principales de la degradación o la destrucción de proteínas. De modo que es destrucción, pero también es algo esencial para la vida. Increíble, no? Y cómo puede ser que algunas se degraden o destruyan en pocos minutos, mientras que otras requieren semanas? Ésa fue la pregunta que me hice hace 40 años! Cuando era joven y, por casualidad, me topé con el problema de la degradación proteínica, observé que algunas proteínas se destruían muy rápidamente, mientras que otras no, y me pregunté: cómo puede ser? Y cómo es? Tardamos un poco (mi grupo de investigación y yo) en descubrirlo: resulta que la proteína que debe destruirse está marcada: se le pone una marca que está relacionada con otra proteína llamada ubicuitina. Así que hay una marca que se produce mediante enzimas muy inteligentes, que saben qué proteína marcar. La marca se añade a la proteína y entonces la proteína queda marcada para morir 3

4 para morir. Es el beso de la muerte, así lo llamó el comité del Nobel, pues bien, cuando la proteína recibe el beso de la muerte, es enviada a una máquina, una máquina de proteasas llamada proteasoma. Pero lo más importante es el marcaje, sabes? Porque la proteína tiene que marcarse para poder enviarla al lugar adecuado para su destrucción. Eso es lo más importante de nuestro descubrimiento. Pero la marca que va a la proteína para su degradación o destrucción indica cuánto tardará, si será inmediato o si ocurrirá al cabo de dos semanas? No, en cuanto se pone la marca, la destrucción es inmediata. Pero la marca no se pone inmediatamente, sino que el marcaje se produce a velocidades distintas para las diferentes proteínas. Así que son partes listas, las partes más listas del sistema todo el sistema es muy inteligente, pero la parte más inteligente decide qué proteína debe recibir la marca y con qué rapidez. Hay por lo menos mil enzimas diferentes que se llaman ligasas de ubicuitina, cuya función es poner la cantidad adecuada de ubicuitina en la proteína adecuada y en el momento oportuno. Y un gran porcentaje de nuestro genoma, alrededor del 5% (de todos nuestros genes) se destina a fabricar diferentes enzimas, cada una de las cuales envía ubicuitina a ciertas proteínas en determinados momentos. Por eso funciona tan bien, porque las enzimas saben cómo reconocer aquello en lo que trabajarán. Avram, me fascina todo lo que dices! Pero, acaso el sistema puede fallar? Es decir, se cometen errores? Se ponen a veces marcas en lugares erróneos? 4

5 Todo puede ir mal. No hay nada que sea perfecto al 100%. Normalmente no sale mal, pero a veces sí. Cuando las cosas van mal, nos ponemos enfermos. Por ejemplo, la división celular es un proceso extremadamente controlado. Y este control se debe a la degradación de proteínas específicas. Hay dos tipos diferentes de proteínas en ese control: las que estimulan la división celular (se llaman oncoproteínas) y las que la detienen, la inhiben. Cuando la proteína estimuladora no se degrada, la división aumenta. Y provoca cáncer, porque el cáncer se debe a la división celular descontrolada. O cuando la división se realiza demasiado rápido, nuevamente se produce cáncer, porque el coche se queda sin frenos y sigue avanzando, y las células empiezan a dividirse cuando no deberían hacerlo. Así que, en algunos casos, el sistema de degradación de proteínas puede funcionar mal, y entonces sufrimos enfermedades (principalmente cáncer, pero también enfermedades degenerativas como las que decía antes: Alzheimer o Parkinson ) por eso es tan importante entender el sistema Veamos. Entonces sugieres que, gracias a los conocimientos sobre este proceso degradativo de las células, empezamos a saber por qué se producen enfermedades como el Alzheimer o el Parkinson O el cáncer O la aparición de cáncer, no? Sí, exacto. Así funciona y avanza la ciencia: primero entendemos algo, intentamos comprenderlo y la investigación básica se realiza por pura curiosidad: alguien siente 5

6 curiosidad y quiere saber cómo funcionan las cosas. Sin embargo, una vez satisfecha la curiosidad, también se puede ayudar a los demás, porque cuando entendemos algo, podemos hacer algo al respecto. Así pues, lo que hice fue una investigación básica, pero que acabó conduciendo a la comprensión de ciertas enfermedades y, a la larga, puede llevarnos a nuevos tipos de fármacos para combatirlas. De hecho, ya hay algunos fármacos: hay un fármaco que ya se está utilizando y que va muy bien para combatir cierto tipo de cáncer. Éste sí que está ya en uso. Y se están investigando otros fármacos contra enfermedades neurodegenerativas que son más difíciles de tratar, pero todavía no se están utilizando Ahora bien, por lo menos tenemos una manera nueva de abordarlo, y esto es importante: con un poco de suerte nos llevará a nuevas generaciones de fármacos. En este sentido, mencionas en algún lugar la proteína parkina tiene algo que ver con la enfermedad de Parkinson? La parkina Bueno, la parkina es una proteína que lo que hace es destruir otras proteínas es una de estas enzimas que conectan la ubicuitina con las proteínas. Se llama parkina porque provoca cierto tipo de Parkinson hereditario, un tipo poco común, de hecho, solamente entre el 1 y el 2% de los pacientes con Parkinson lo son por una mutación de este gen, el de la parkina. Pero, en estos casos, siempre se aprende sobre la enfermedad. Por eso fue esencial descubrir el gen, porque ahora podemos aprender sobre el Parkinson y tal vez se abran nuevas posibilidades de tratarlo. Sabes? Cuanto más lo pienso, más me fascinan todos estos procesos de vida y muerte en nuestras células porque, al fin y al cabo, no somos más que células, una comunidad andante 6

7 de células Pues bien, me fascina que no parezca haber nadie que lo dirija! Me refiero a que prosigue el proceso de despedazar la vida en trocitos Vaya, es que en realidad sí que hay mucho control! Mucho! Si no lo hubiera, no existiría la vida! Hay mucho control y mando: todo está programado. Como decía antes, se cometen errores, pero los errores son muy poco frecuentes! Muy infrecuentes, y la mayoría de las veces, si se producen errores, se corrigen. Por ejemplo, una de las funciones del sistema de degradación de proteínas es corregir errores en la formación de proteínas. Hay mucho control en la manera en la que nuestros miles de millones de células funcionan conjuntamente y la manera en la que nuestros genes codifican las proteínas: todo está programado para que nuestro cuerpo esté sano la mayor parte del tiempo durante un período bastante largo, y nuestras proteínas están bien durante muchos años; esto es así porque nuestras proteínas se regeneran. Se crean nuevas proteínas todo el rato, y las antiguas proteínas se degradan, y se crean nuevas proteínas en su lugar, hay una renovación, sabes? Igual que debe haber alternancia en los gobiernos, igual que hay que librarse de los antiguos dirigentes para que lleguen los nuevos. Nuestro cuerpo lo hace constantemente! Cómo les explicas a tus nietas lo que les sucede dentro del cuerpo? Sí que me preguntan cuál es mi descubrimiento, sí. Lo saben, eh? 7

8 Sí, y les cuento lo que son las proteínas. Les digo lo que he dicho antes, que las proteínas son las máquinas del cuerpo y que el cuerpo está hecho de proteínas. Que es importante destruir algunas para mantenerlas en buen estado y eliminar las anómalas, que es muy importante. Simplemente les cuento lo que te decía antes, que es fundamental tener interruptores que se enciendan y se apaguen, y que hay que saber no solamente cómo encender un interruptor, sino también cómo apagarlo, que esto es lo que hacen las proteínas. Se lo he explicado y creo que lo han entendido! He seguido tu vida como investigador y es sorprendente. porque en muchas ocasiones de tu vida como investigador, como científico, fuiste muy obstinado, en el sentido de que te empeñaste en investigar cosas que el resto no veían claras. Los demás te decían: Avram, déjalo correr, que no te llevará a ningún lado Pero sí que te llevó a alguna parte! Sí, es verdad! Soy muy obstinado! A veces es bueno, a veces es malo. Empezó a interesarme la degradación de las proteínas a finales de la década de Por aquel entonces, el tema no interesaba a demasiados investigadores. A los expertos les interesaba la fabricación de proteínas, la síntesis proteínica. Y es un tema muy importante también, eh? Otras personas han ganado premios Nobel por ello, puesto que es primordial entender cómo se construyen las proteínas a partir de componentes básicos en función de la información del ADN. Pero el caso es que a nadie le interesaba el otro proceso, la degradación proteínica, y yo me di cuenta de que era importante. Así que me empeñé en investigarlo, aunque muchos de mis amigos me decían: «pero qué haces? No te llevará a ningún lugar, así no lograrás progresar en la vida». Pero fui terco y también tuvimos suerte, me refiero a mí mismo y a mi equipo, juntos descubrimos el sistema. Y ahora se reconoce como algo muy importante para la biomedicina. 8

9 Así que, desde entonces, gracias a tu obstinación, sabemos que las células no solamente dan lugar a la vida, sino que también tenemos lo que denomináis proteasomas, donde se despedazan proteínas. Bueno, hay muchos cementerios de estos (como queramos llamarlos), unos en una sola célula, no? Vaya, vaya, no son cementerios! Recordemos que las proteínas se componen de unidades fundamentales y que las células son muy, muy listas, sabes? No llevan las proteínas a un cementerio, sino que las desmontan y utilizan las piezas para fabricar nuevas proteínas! Continuamente se generan nuevas proteínas a partir de proteínas antiguas, pero primero hay que romperlas en trocitos y destruirlas. Es como si fuera una casa que se pudiera desmontar, reducir a ladrillos, y luego utilizar los mismos ladrillos para construir una casa nueva. Así funciona. No es un cementerio! Se trata de reutilizar las piezas. Antes me preguntabas cómo se lo explicaba a mis nietas pues es como un Lego! Puedes jugar con un Lego (con las piezas de un Lego) y utilizarlas para construir una casa. Pero luego la desmontas y creas una casa nueva con una forma distinta! Así están hechas las proteínas: se componen de unidades fundamentales, la degradación proteínica las desmonta en piezas, y luego no se colocan en tumbas, sino que se construye nueva vida a partir de las piezas, se construye una casa nueva! Así funciona, sí. 9

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