Estrategias de inmunoterapia en cáncer genitourinario

Transcripción

1 Estrategias de inmunoterapia en cáncer genitourinario Iván Martínez Forero MD, PhD Hospital Pablo Tobón Uribe

2 Disclosure BMS-Speaker

3 Contenido Respuesta inmune y cáncer Vacunas en Ca de Próstata Anti-CTLA-4 en Ca de Próstata Anti-PD-1 Anti-CD137

4 Respuesta inmune y cáncer Tumor associated antigens (TAA) Producto de genes normales 1. Sobreexpresión HER2 2. Localización errónea gp Tejido erróneo NY-ESO-1 4. Antígenos fetales CEA/AFP Tumor specific antigens (TAA) Producto de genes mutados 1. MUC-1 2. Cdk4 3. EGFR 4. p53 Diseñado por: Ivan Martínez Forero

5 Respuesta inmune y cáncer Células del sistema inmune 1.T reguladoras 2.Mieloides supresoras Productos solubles 1. IL TGF-beta Células tumorales 1.Disminución de MHC 2.Expresión de HLA-G Diseñado por: Ivan Martínez Forero

6 Inmunoterapia - Opciones Innate Immunity IL-15 IL-21 IL-12 Novel adjuvants CpG LPS-MPL Poly I:C T cell Activation Anti-PD1 Anti-PDL1 HVEM (CRC1) vaccines Anti-CTLA-4 Vaccines Anti CD137, OX40 IL-7, IL-15 Adoptive T Transfer Tumor microenvironment Radiotherapy Anti- CD40 CD137 Treg depleting therapies Inhibitors of TGFβ, IL-10, STAT-3, IDO Anti-PD1 Anti-PDL1 Immune Priming Chemotherapy Radiotherapy Vaccines Anti- CD40 CD137 Likely Combination Partners (e.g. Current standards of care; immunogenic Tumor cell Death) CTX, ARA GEM Anti- VEGF targeted signal transduction inhibitors i.e: BRAF inhibitors Martinez Forero I. JTM 2012

7 Inmunoterapia Inmunoterapia Quimioterapia Mecanismo de acción Efecto sobre células T Efecto sobre células tumorales Tiempo de respuesta Efectos secundarios Semanas-Meses Incluso después de progresión inicial Mediados por el sistema inmune Infiltrados inflamatorios Días Células en división The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.pardoll DM.Nat Rev Cancer Mar 22;12(4):252-64

8 Opciones en Ca de Próstata Medicamento Interrupción AE (%) Aumento de OS HR PSA >50% Docetaxel Cabazitaxel Abiraterone Enzalutamida Sipuleucel T Prostvac Modificado de Schlom J JNCI Marzo 2012

9 Inmunoterapia. Sipuleucel T 2x10 9 células ICAM-1+ Gerritsen W R Ann Oncol 2012;23:viii22-viii27

10 Inmunoterapia. Sipuleucel T Gerritsen W R Ann Oncol 2012;23:viii22-viii27

11 Inmunoterapia. Prostvac (PSA, CD80, ICAM-1, LFA-3) APC T-Cell Vaccinia Fowlpox MHC + Peptido TCR B7-1 (CD80) CD28 CTLA-4 ICAM-1 (CD54) LFA-1 LFA-3 (CD58) CD2 (Region 1) Gerritsen W R Ann Oncol 2012;23:viii22-viii27

12 Inmunoterapia. Prostvac (PSA, CD80, ICAM-1, LFA-3) Gerritsen W R Ann Oncol 2012;23:viii22-viii27

13 Inmunoterapia Proteínas de co-inhibición Célula presentadora de antígeno Co-inhibición pmhc CD80/CD86 PD-L1 BMS MPDL3280A TCR CTLA-4 PD-1 BMS CT-011 MK-3475 Linfocito T Ipilimumab Diseñado por: Ivan Martínez Forero

14 Mecanismo de acción Anti-CTLA4 Cytotoxic lymphocyte associated antigen 4 Aparece en LT activados y en Tregs Compite con CD28 Ligandos: CD80/CD86 Pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.pardoll DM.Nat Rev Cancer Mar 22;12(4):252-64

15 Mecanismo de acción Mortalidad a 3 semanas 100% Mak T Science 1995

16 Utilidad en modelos animales Anti-CTLA4 100 ug días 7,10,13 Kwon E D et al. PNAS 1997;94:

17 Qué es ipilimumab? Anticuerpo humano anti-ctla4 Vida media de días Dosis: 3 mg/kg de peso c/3 semanas Aprobado como monoterapia en melanoma metastásico The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.pardoll DM.Nat Rev Cancer ;12(4):252-64

18 Fase I en mcrpc 14 pacientes 1 dosis de ipi 3mg/kg Small E J et al. Clin Cancer Res 2007;13:

19 Fase II en mcrpc Pacientes (n) Tratamiento Respuesta (PSA >50) 43 Ipi 3 mg/kg 4 dosis (23) Ipi 3 mg/kg 4 dosis + 75 mg/m2 docetaxel (20) Ipi 10mg/kg 4 dosis (16) Ipi + RT (800cGy) pre QT (15) Ipi+ RT (800cGy) post QT (14) Mediana de inicio de respuesta 5.7 semanas Mediana de tiempo de respuesta 23 semanas Fase III pre-quimioterapia (NCT ) Fase III post-quimioterapia en combinación con radioterapia (NCT ) Slovin SF, Beer TM, Higano CS, et al J Clin Oncol 2009;27(15 Suppl):268s. Abstr Small E, Higano C, Tchekmedyian N, et al. J Clin Oncol 2006;24(18 Suppl):243s. Abstr 4609

20 Inmunoterapia Anti-PD1 Célula presentadora de antígeno Co-inhibición pmhc CD80/CD86 PD-L1 BMS MPDL3280A TCR CTLA-4 PD-1 BMS CT-011 Linfocito T Ipilimumab Diseñado por: Ivan Martínez Forero

21 Inmunoterapia- Anti-PD1 Thompson RH et al Clinical Cancer Research 2007

22 Inmunoterapia. PD Patients n=39 Respuesta = 16 (40%) Topalian S AACR 2010

23 B B 0.1 mg/kg (N=11) Proportion of Patients Proportion of Patients Dose mg/kg of Anti PD mg/kg Antibody3.0 mg/kg (N=12) (N=20) (N=12) Dose of Anti PD-1 Antibody Inmunoterapia. PD-1 Objective Response Objective Response 9/25 16/25 Positive (N=25) No Objective Response 17/17 Negative (N=17) 0.2 PD-L1 Status 0/ Association between Pretreatment Tumor Positive PD-L1 Expression and Negative Clinical Response Response Status (N=25) (N=17) PD-L1 Positive PD-L1 Negative Total PD-L1 number Status (percent) 28% Melanoma Objective response 9 (36) 0 9 (21) No Association objective response between Pretreatment 16 (64) Tumor PD-L1 17 (100) Expression and Clinical 33 (79) Response All % Cancer Renal Response Status PD-L1 Positive PD-L1 Negative Total P=0.006 for 18 association % NSCLC by Fisher s exact test number (percent) Objective response No objective response 9 (36) 16 (64) 9/25 16/25 0/ mg/kg (N=10) No Objective Response 0 17 (100) Antihuman IgG Melanoma therapy All has been the identification 25 Topalian of mechanismbased predictive biomarkers that could be used to of those with PD-L1 negative tumors suggests S 17 NEJM patients 2012 with PD-L1 positive 42 tumors and in none P=0.006 for association by Fisher s exact test identify candidates for such treatment and guide that PD-L1 expression on the surface of tumor 17/17 Re 9 (21) 33 (79) Antihuman IgG4 RCC Lung Cancer Melanoma RCC Lung Cancer

24 Inmunoterapia Célula presentadora de antigeno Co-estimulación CP-870,893 pmhc CD40 CD137L BMS TCR CD40L CD137 PF Linfocito T Diseñado por: Ivan Martínez Forero

25 CT26 subcutaneous model Tumor size measurement Days 7 CT-26 Colon Carcinoma S.C cells 100 µg i..p. dose of control rat IgG or anti-cd137 mab Palazon A, Martinez Forero I. Cancer Discovery 2012

26 TILs express CD137 Palazon A, Martinez Forero I. Cancer Discovery 2012

27 TILs express CD137 B16 MC38 MMTV-Neu Palazon A, Martinez Forero I. Cancer Discovery 2012

28 Anti-CD137 en cáncer renal. Modelo animal Anti-CD ug días 7,10,13,17 5FU 1mg días 7,14 International Journal of Cancer Volume 122, Issue 12, pages , 21 MAR 2008 DOI: /ijc

29 Combinaciones Melero I et al. Clin Cancer Res 2009;15:

30 Ipilimumab + Prostvac 30 pacientes 6 post QT 24 pre QT Dosis de ipi 1,3,5, 10 mg/kg 6 dosis / mes Dosis de Prostvac Vacuna inicial Refuerzo mensual RR=25% Madan et al Lancet Oncology May 2012

31 Planes Ensayos clínicos Ensayo fase I Anti-PD1 en cáncer renal (NCT ) Ensayo fase I Anti-CD137 en tumores avanzados (NCT ) Ensayo fase I Anti-KIR + Anti-PD1 en tumores avanzados (NCT )

32 Agradecimientos VII Programa Marco Comisión Europea Ministerio de Educación y Ciencia Gobierno de Navarra UTE-CIMA-Universidad de Navarra Fondo de Investigaciones Sanitarias Programa Alejandro López-COLCIENCIAS