Avances en Inmunoterapia del Melanoma Estrategias de Combinación. Luis de la Cruz Merino Sº Oncología Médica HUVMacarena

Transcripción

1 Avances en Inmunoterapia del Melanoma Estrategias de Combinación Luis de la Cruz Merino Sº Oncología Médica HUVMacarena

2 Índice 1) Inmunoedición del cáncer 2) Inmunogenicidad del melanoma 3) Inmunoterapia y estrategias de combinación activadores ) Conclusiones Citokinas (IL-2, GM-CSF ) Quimioterapia y Radioterapia ITKs AcMo co-represores/co-

3 Inmunoedición: nuevo hallmark Hallmarks of Cancer: The Next Generation Infiltración tumoral por linfocitos (variable) Cáncer en inmucomprometidos Teoría basada en modelos murinos Tumores generan mecanismos de evasión: MDSC, Tregs, TGFβ.. Inmunoedición, emerging hallmark Hanahan D, Weinberg RA. Cell,2011. Volume 144, Issue 5, Pages

4 Inmunoedición: componentes y función sistema inmune Inmunosupresión Inmunoestimulación LT CD4- Th2 LT CD4- Tregs Linfocitos B (mastocitos) Células NKT (tipo 2) Macrófagos M2 (TAMs) MDSC LT CD4- Th1 LT CD8 NK Células NKT (tipo 1) Macrófagos M1 Células dendríticas maduras

5 Inmunoedición: la sinapsis inmune * 1ª señal: reconox Ag unido a HLA-APCs por células T (TCR) * 2ª señal: interacción molécula CD28- complejo B7 de APCs. Activación linfocitos T * CTLA4 se transporta a sinapsis inmune y compite con CD28 en su unión a complejo B7. Tolerancia inmune * Otras moléculas coactivadoras (CD40/OX40) y correpresoras (PD1)

6 MELANOMA E INMUNOGENICIDAD Regresiones Regresionesespontáneas espontáneas --Melanomas Melanomasde delocalización localizaciónprimaria primaria indeterminada indeterminada --Asociación Asociaciónaafenómenos fenómenosautoinmunes autoinmunes(vitíligo) (vitíligo) Linfocitos Linfocitosinfiltrantes infiltrantesde detumor tumor(til) (TIL) --Correlación Correlacióncon conmejor mejorpronóstico pronóstico --Efecto Efectoprotector protectorde de>>densidad densidadde deinflitración inflitraciónpor por TIL TIL --TIL TILdestruyen destruyencélulas célulasde demelanoma melanomain invitro vitro --TIL TILpueden puedenmediar mediarregresiones regresionestumorales tumoralesin in vitro vitroyytras tras inmunoterapia inmunoterapiaadoptiva adoptiva

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9 2010: 2010:NINGÚN NINGÚNTRATAMIENTO TRATAMIENTOINCREMENTO INCREMENTOSG SGRESPECTO RESPECTOAADTIC DTIC

10 a partir de RESPUESTA INMUNE RUTA MAP-KINASAS

11 Hodi 2010

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13 Hodi 2010

14 Robert 2011

15 Robert 2011

16 Largos supervivientes Estudios fase 2 Ipilimumab Lebbé ASCO 2013

17 Lebbé ASCO 2013

18 Estrategias para revertir escape inmune Depleting immunosuppressive cells: Tregs, MDSC, TAMs Chemotherapy Radiotherapy TLR4 Agents targeting Immune synapses: CTLA-4, PD1, CD40 HMGB1 P Tumor cells Immunomodulatory agents P L Cytokines: IL2, GMCSF P MoAb Incrementar la danger signal : muerte celular masiva (QT/RT) Manipular Immune checkpoints (CTLA-4, PD1 ) Citokinas coestimuladoras ( boosting ) Eliminar células inmunosupresoras (Tregs, MDSC ) L Dendritic cell Stimulated CTL Activity Tumor microenvironment cells Combinar estrategias

19 Combinaciones QT-RT

20 Disponibili dad Ag Expansión clonal LTC Linfocitos T memoria Mantenix respuesta

21 EFECTO VACUNA

22 I P I L I M U M A B TRO 30% TEMOZOLAMIDA SLP a 6 meses 45% SG 1 año 68% 1 TRO 29% FOTEMUSTINA TRO 40% M1 cerebrales Mediana SG 13,3 meses 2 Fase 2 random (+/DACARBACINA3 DTIC) TRO 5,4 vs 14,3% SG a 3 años 9 vs Patel 2012 Di Giacomo 2012 Hersh % 1 2 3

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25 Postow 2012

26 Combinaciones con citokinas

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32 Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4 Cohorte 5 IL2 HD Ipilimum ab 0,1 0,

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35 Combinaciones con ITKs

36 VEMURAFENIB IPILIMUMAB CONCOMITANTE Ribas NEJM 2013

37 VEMURAFENIB IPILIMUMAB SECUENCIAL Hodi ASCO 2013

38 Combinaciones otros immune checkpoints

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40 [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

41 Wolchok 2013

42 [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

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51 [TITLE] Presented By Jedd D. Wolchok, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

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53 Rationale of combinatorial strategies Immunogenic apoptosis induced by chemotherapy: gemcitabine Boosting concept in immunotherapy (GM-CSF and others) Predictive biomarkers: TILs, TRegs, cytokines

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