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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/3 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Empleo de inhibidores de reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A como una modalidad en la terapia del cáncer. kprioridad: US k Titular/es: THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services P.O. Box Ott Bethesda, Maryland 892, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Myers, Charles; Trepel, Jane; Kang, Won Ki; Whitesell, Luke y Neckers, Len k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Isern Jara, Jorge ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Empleo de inhibidores de reductasa 3-hidroxi- 3-metilglutaril coenzima a como una modalidad en la terapia del cancer. Este invento se refiere en general al empleo de inhibidores de reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en el tratamiento de cáncer. Mas concretamente el invento se refiere al empleo de lovastatina y sus homologos o análogos para tratar adenocarcinoma humano y sarcomas seleccionados. El cáncer de próstata metastático y cáncer de estómago son refractarios a todos los agentes citotóxidos disponibles. No existe terapia médica curativa para estos carcinomas de adulto comunes. La lovastatina, ampliamente utilizada para el tratamiento de hipercolesterolemia se considera generalmente útil para sincronizar el desarrollo celular tumoral en una fase de ciclo celular. Si bien existen informes dispersos de la actividad citotóxica de la lovastatina no se ha considerado como un farmaco anticáncer. El adenocarcinoma es un grupo en la clasificación histológica del cáncer. Por ejemplo, el 9 % de carcinomas de próstata son adenocarcinomas. Los cánceres del estómago, intestino y colon son casi siempre adenocarcinomas, como lo son los cánceres de la vesícula biliar. El cáncer de pecho es también un adenocarcinoma en posiblemente el 90 % de los casos. El cáncer de esófago es adenocarcinoma en alrededor del %-1 % de los casos y el adenocarcinoma del pulmón representa alrededor del % de los cánceres pulmonares. Uno de los retos en el tratamiento del cáncer es la capacidad para seguir el curso de la enfermedad y la eficacia de la terapía con algúnmarcador objetivo. Idealmente el marcador sería obtenible por medios no invasivos o mínimamente invasivos tal como una prueba de sangre. El marcador puede ser útil en el diagnostico de un tipo de cáncer, así como en evaluar la terapía prescrita. Un ejemplo de marcador de tumor es el antígeno específico de próstata (PSA). El PSA de suero es clínicamente útil para controlar la respuesta terapéutica de la pacientes con cáncer prostático. Véase Hudson et al., Clinical Use of Prostate Specific Antigen in Patients With Prostate Cancer, Journal of Urology142: Se conocen inhibidores de reductasa 3-hidroxi- 3-metil-glutaril coenzima A (HMG Co-A). HMG Co-A cataliza una etapa crucial en la biosintesis del colesterol. Los inhibidores de esta enzima son bien conocidos como agentes reductores de colesterol. Véase la patente estadounidense de Endo et al. Ejemplos de estos inhibidores incluyen el grupo de sustancias activas fisiológicas ML-236. La compactina (ML-236B) es un miembro de este grupo, se ha aislado de cultivos de Penicillium Brevicompatum ypenicillium citrinum. Véase 1 de Endo et al. Véase también Brown et al., Crystal and Molecular Structure of Compactin, un New Antifungal Metabolite From Penicillium Brevicompatum, Journal Chemical Society Perkins Trans.I (1976). Las estructuras de la compactina y algunos de sus homólogos son bien caracterizados y su sinte sis total se ha obtenido mediante una serie de grupos. Véase, por ejemplo, Grieco et al., total Synthesis of the Hypocholesterolemic Agent Compactin, Journal American chemical Society:13-14 (1983), Wang et al., total Synthesis of Compactin (ML-236B), Journal American Chemical Society 3: (1981), y Hsu et al., Total Synthesis of the Hypocholesterolemic Agent Compactin, Journal American Chemical Society :93-1 (1983). Maltese et al. (198) J. Clin. Invest. 76: muestra la inhibición de crecimiento de neuroblastoma murino mediante mevinolina. Sebati et al. (1991) Cancer Communications 3() muestra la inhibición de carcinomas de vejiga humanos ras transformados en ratones. Kellof et al. (1992) Journal of Cellular Biochemistry 16H:1-8 indica que la lovastatina se prueba en modelos de próstata de rata. Kort et al. (1989) Clin Expl. Metastasis 7(): alegan que células tumorales cultivadas con sinvolina muestran capacidad disminuida para formas nódulos metastáticos en pulmón de ratón. Akira (1981) Publicación Derwent D indica que monocolina K y derivados son útiles en la prevención y tratamiento de hipertrofia. La fórmula estructural de algunos de los inhibidores conocidos de HMG Co-A está representada por la fórmula I en donde R 1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de 2-metilbutiriloxilo (-OCO CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ) o un grupo de 2,2-dimetilbutiriloxilo (-OCOC(CH 3 )2CH 2 CH 3 )yr 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo. En la lovastatina R 1 es un grupo de 2-metilbutiriloxilo y R 2 es un grupo metilo. En el compuesto mevastatina, R 1 es un grupo de metilo y R 2 es un átomo de hidrógeno. La simvastatina tiene un grupo de 2,2-dimetilbutiriloxilo en la posición R 1 y un grupo metilo en la posición R 2. En la terapía del cáncer se encuentra disponible una serie de medidas terapéuticas, tal como excisión quirúrgica, quimioterapía y radiación. Frecuentemente se utiliza un regimen de combinación que utiliza mas de una modalidad antes citada. Adcionalmente puede utilizarse una serie de agentes quimio-terapéuticos en el tratamiento de cualquier paciente de cáncer. Si se dispone de un marcador de tumor el conocimiento de su abundancia puede ayudar al facultativo en el regimen terapéutico. Por ejemplo, si un paciente que sufre de carcinoma prostático recibe un farmaco

3 3 ES T3 4 que hace descender su PSA, entonces el facultativo puede llegar a la conclusión que el tumor es regresivo. Asi pues él alterará consecuentemente la terapía del paciente. De conformidad con el presente invento se proporciona el empleo de un compuesto de la fórmula I en donde R 1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de 2-metilbutiriloxilo (-OCO CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ) o un grupo de 2,2-dimetilbutiriloxilo (-OCOC(CH 3 )2CH 2 CH 3 )yr 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de adenocarcinomas de la próstata, estómago, pulmón o colon o sarcoma de Ewing en un paciente humano mediante administración oral. Asimismo, de conformidad con el presente invento se proporciona el empleo de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I en donde R 1 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de 2-metilbutiriloxilo (-OCO CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ) o un grupo de 2,2-dimetilbutiriloxilo (-OCOC(CH 3 )2CH 2 CH 3 )yr 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo, para la preparación de un medicamento en conexión con otra modalidad de tratamiento para reducir un nivel de antígeno específico de próstata en un paciente con adenocarcinoma prostático. Una cantidad efectiva del compuesto es la cantidad que proporciona alivio subjetivo de los sintomas o disminución en la carga del tumor o disminución en un marcador de tumor identificable. La administración del compuesto se realiza con cualquier via médica o farmacéuticamente aceptada. Típicamente se prefiere la via oral. La gama de dosificación es de preferencia de alrededor de ,0 a alrededor de 2,0 mg/kg/día basado en el peso corporal del paciente. Mas concretamente, la gama se encuentra entre alrededor de 6,0 y alrededor de 36,0 mg/kg/día. Ejemplos de compuestos útiles en el presente invento son lovastatina y simvastatina, así como sus homólogos. Asimismo se incluyen compuestos clasificados como inhibidores de HMG Co-A, así como sus homólogos o análogos. En general estos inhibidores de HMG-A se conoce que rebajan el colesterol en suero de humanos. Sin embargo, el presente invento no se limita de este modo. O sea, un inhibidor de HMG Co-A o uno de sus homólogos puede operar en el método del presente invento sin rebajar necesariamente el colesterol en suero. El invento va dirigido no a la capacidad del compuesto en rebajar el colesterol, sino a la capacidad del compuesto para tratar cánceres seleccionados, tal como adenocarcinomas de la próstata, estómago, pulmón, pecho y colon y ciertos sarcomas tal como sarcoma de Ewing. Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una gráfica de concentracióndependencia de detención del crecimiento inducido por lovastatina en líneas celulares de cáncer prostático. La figura 2 es una gráfica de concentracióndependencia de detención de crecimiento inducida por lovastatina en seis tumores sólidos de humano definidos en líneas celulares. La figura 3 es una gráfica de concentracióndependencia de pérdida de clonogenicidad inducida por lovastatina en una línea celular de carcinoma de próstata humano. La figura 4 es una gráfica de detención de crecimiento dependiente de concentración después de tratamiento de dos líneas celulares de carcinoma de próstata humano con simvastatina. La figura es una gráfica de efecto de lovastatina sobre nivel de PSA en plasma en un paciente tratado a 2 mg/kg/día durante 7 días. La figura 6 es una gráfica del efecto de lovastatina sobre nivel de PSA en plasma en un paciente tratado durante 2 ciclos a 2 mg/kg/día/7 días. Descripción de la modalidad preferida La lovastatina induce muerte celular de ciertos tipos de tumor humano susceptibles in vitro en una dosis obtenible in vivo. Los datos clínicos aquí presentados demuestran actividad anticáncer de lovastatina a altas dosis en corto curso medido según un declive en el nivel del PSA de marcador de tumores en pacientes de cáncer de próstata. Los datos recogidos indican que pacientes con cáncer de próstata, tanto hormona-refractarios como hormona-sensibles, y pacientes con cáncer gástrico son buenos candidatos para la actividad citotóxica de lovastatina y compuestos afines. En adición, ciertos pacientes con cáncer de pecho, sarcoma de Ewing, y otros tumores seleccionados responden a la actividad anti-cáncer de esta clase de farmacos. Pruebas in vitro son medios corrientes para facilitar la selección de pacientes. La lovastatina actúa rápidamente sobre las líenas celulares de carcinoma prostático, PC-3, PC-3-M, DU-14 y LNCaP, y las DL 0 fueron todas inferiores de µg/ml para exposiciones de 4días. en el caso de PC-3-M, hubo pérdida com- 3

4 ES T3 6 pleta de clonogenicidad después de exposición a 4 µg/ml durante 4 días. El término clonogenicidad, o inmortalidad, se refiere a la capacidad de una célula aislada para producir progenie in vitro. Asi pues, en el caso de cáncer de próstata humano puede verse la muerte celular tumoral a niveles en sangre cuyos modelos animales y estudios en pacientes de cáncer humano son tolerables en humanos. Dosis y programa La lovastatina actúa en células mamarias para detener el desarrollo, no para exterminar células, a niveles de farmaco tan altos como 0 veces el corrientemente utilizado en pacientes. En el presente invento la lovastatina de farmaco hipercolesterolémico corrientemente aprobada se autoadministra oralmente durante cuatro veces al día durante siete díascada28días. Se inician dosis a alrededor de 2 a 4 mg/kg/día. La indicación clínica, dosis y programa difieren del uso corriente de este farmaco y otros farmacos en esta clase. La dosis clínica convencional para la hipercolesterolemia oscila entre -80 mg por día. Con la administración convencional no se modifica la dosis de lovastatina según el peso corporal o área superficial. Sin embargo, para utilizar el presente inventola dosis se ajusta en base altamaño corporal, y una dosis de partida preferida es 2mg/kg/ día (0, mg/kg QID, en donde QID significa cuatro veces un día). Alternativamente, podrían utilizarse otros programas, tal como TID (tres veces al día) o BID (dos veces al día). En el desarrollo clínico original de ese farmaco no existieron estudios de fase 1 para determinar toxicidad limitada por dosis en pacientes. Con las dosis en uso de clínica corriente las toxicidades con resultados potencialmente serios están normalmente limitados a rabdomiolisis y lesión de hígado. La frecuencia de cada una de estas toxicidades es infeiror al 1, % a las dosis corrientemente recomendadas. Estudios in vitro han demostrado inhibición de proliferación linfocitaria a niveles de farmaco obtenidos con el estudio de fase 1 descrito a continuación. En la práctica del invento se prefiere la administración oral. En el tratamiento se utiliza una cantidad efectiva de inhibidor de HMG Co-A o compuesto afin. La dosis del compuesto específico para el tratamiento depende de muchos factores que son bien conocidos por los expertos en el arte. Incluyen, por ejemplo, la vía de administración y la potencia del compuesto particular. Una dosis preferida para humanos de alrededor de 70 kgs es de alrededor de 3 mg a alrededor de 9 mg en una sola dosis tomada cuatro veces al día. En general la dosis es de alrededor de 2 a alrededor de 2 mg por kg y día. Un programa de dosificación preferido es una dosis oral usualmente durante cuatro veces por día durante un periodo limitado, típicamente unos 7 días. El programa se repite de preferencia aunintérvalo apropiado, usualmente a alrededor de 28 días con el primer día del primer ciclo contado como dia uno. Toxicidades reconocidas de lovastatina y su administración 1. Toxicidad hepática La administración oral asegura altos niveles de farmaco hepático. En adición el hígado es un sitio principal de activación de lovastatina a partir de la lactona a la forma ácida mas activa. La mayor parte del farmaco se disipa por el metabolismo hepático y secreción biliar. Asimismo el hígado es el sitio principal de sintesis de colesterol y por tanto el sitio en el que la lovastatina desempeña la mayor parte de su efecto sobre los niveles de colesterol circulante. La lovastatina puede producir lesión hepatocelular, pero esta es usualmente de gravedad muy limitada. A la gama de dosis dada para hiperlipidemia (máximo de 80 mg/día), aproximadamente 1, % de los pacientes experimentarán un ascenso de tres veces en los niveles de transaminasa hepática. En todos los casos los niveles de transaminasa hepática vuelven a normal dentro de varias semanas de interrupción de la terapía con lovastatina. 2. Rabdomiolisis Se ha informado de dolor muscular asociado con niveles elevados de creatin flosfokinasa (CP K). A una dosis de 80 mg/día, alrededor de 1, % de pacientes experimentarán elevaciones de CPK de U/L (normal veces). Clínicamente se ha apreciado en menos del 0,1 % de los casos evidente miopatía asociada con elevación prolongada de CPK y disconfort muscular. 3. Opacidad del cristalino Se ha expuesto el desarrollo de opacidades del cristalino durante el curso de la terapía con lovastatina. Sin embargo, estos cambios también se producen de forma espontánea en este grupo de edad y actualmente pruebas aleatorias a ciegas no soportan un riesgo aumentado en pacientes con dosis recomendadas de lovastatina. No obstante, este efecto secundario puede surgir como significante con el escalado de la dosis. 4. Reacciones idiosincráticas La lovastatina se encuentra en el mercado durante varios años y mas de un millón de pacientes han sido tratados con ella. Durante este tiempo se han expuesto una serie de reacciones en uno o unos pocos pacientes que no fueron vistos en pruebas preclínicas o en pruebas clínicas extensivas que preceden la aprobación de comercialización. Estas han sido tan poco comunes que la relación de estas reacciones frente a la lovastatina es actualmente poco clara. Sin embargo, a medida que aumenta la dosis en la puesta en práctica de este invento pueden producirse uno o mas de estos raros eventos con mayor consistencia. Estos incluyen: alopecia, depresión, sangrado, salpullido en la piel, anafilaxis, artralgia, sindrome a modo de Lupus, angioedema, urticaria, anemia hemolítica, leucopenia y trombocitopenia.. En dosis convencioniales no se aprecian en los pacientes toxicidades preclínicas. En conejos, pero no en ratón, rata, perro o mono, la lovastatina produce fallo renal a niveles pico en la sangre de 8- µg/ml. En conejos, pero no en ratón, perro o mono, la lovastatina produce necrosis de la vesícula biliar. En perros, pero no en ratón, rata, conejo o mono, la lovastatina puede causar atrofia testicular. En la rata y ratón, la lovastatina causa lesiones en el estómago no glandular que una porción productora de no ácido de un estómago de animal, pre- 4

5 7 ES T3 8 sumiblemente utilizado para almacenar alimento. Debido a que los humanos no tienen un equivalente del estómago no glandular no se conoce la relevancia de esta observación. Administración terapéutica La lovastatina está aprobada para comercialización en los Estados Unidos de América y es corrientemente uno de los diez farmacos principales en el recetario clínico. Se encuentra disponible como comprimidos de y mg para administración oral. Como excipientes cada comprimido contiene celulosa, lactosa, estearato de magnesio y almidón. Los comprimidos de mg contienen colorante FD & C blue número 2. El comprimido de mg es verde y contiene colorante FD&C blue número 2 y colorante yellow número. Los comprimidos deben guardarse entre 2 y C, protegerse de la luz y mantenerse en un contenedor bien cerrado. La simbastatina ha sido aprobada recientemente en los Estados Unidos de America para tratar colesterol elevado, se representa por la fórmula II Las composiciones del presente invento se presentan para administración a humanos y animales en formas de dosificación unitaria, tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, gotas para ojos, soluciones o suspensiones orales y emulsiones de agua-en-aceite conteniendo cantidades apropiadas o formulaciones de inhibidores de HMG Co-A. Para administración oral, pueden prepararse formas de dosificación unitaria sólida o fluida. Para la preparación de composiciones sólidas tal como comprimidos se mezclan inhibidores de HMG Co-A en formulaciones con ingredientes convencionales tal como talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, silicato de magnesio aluminio, sulfato cálcico, almidón, lactosa, acacia, metilcelulosa y materiales funcionalmente similarescomodiluentesovehículos farmacéuticos. Se preparan cápsulas mezclando el inhibidor o compuesto afin con un diluente farmacéutico inerte y llenando la mezcla en cápsulas de gelatina dura de tamaño apropiado. Se preparan cápsulas de gelatina blanda mediante encapsulación a máquina de una suspensión del inhibidor o compuesto afin con un aceite vegetal aceptable, petrolato líquido ligero u otro aceite inerte. Pueden prepararse formas de dosificación unitaria fluida para administración oral tal como jarabes, elixires y suspensiones. Las formas acuosolubles pueden disolverse en un vehículo acuoso junto con azúcar, agentes saborizantes aromáticos y conservantes para formar un jarabe. Se prepara un elixir utilizando un vehículo hidroalcohólico (etanol) con edulcorantes apropiados tal como azúcar y sacarina, junto con un agente saborizante aromático. Pueden prepararse suspensiones con un vehículo acuoso con la ayuda de un agente de suspensión tal como acacia, tragancato, metilcelulosa y similares. El término forma de dosificación unitaria se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto farmacéutico deseado en asociación con el diluente, portador o vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de formas de dosificación unitaria apropiadas son comprimidos, cápsulas, píldoras, bolsas de polvo, obleas, gránulos, cucharilla llena, cucharadas, gotas, ampollas y viales. Los ejemplos que siguen son ilustrativos y no limitativos del invento. Los expertos en el arte reconocerán prontamente variaciones apropiadas de los procedimientos de dosificación, programació, indicaciones y toxicidad. Ejemplos Ejemplo 1 Se cultivaron líneas celulares de células de cáncer de próstata humano utilizando métodos bien conocidos por los expertos en el arte. Se administraron dosis variables de lovastatina de 0,001 a 0 micromoles por litro (µm) a cuatro de estas líneas celulares y se compararon frente a líneas celulares de control. De las líneas celulares experimentales tres fueron hormona-independiente (PC-3, PC-3-M, y DU 14) y una fue hormonasensitiva (LNCaP). Las cuatro líneas celulares de cáncer de próstata respondieron a la lovastatina a dosis de 1 a 0 µm comparado con los controles. La respuesta de las células de cáncer tratadas no se correlacionaron con sensibilidad hormonal de las células de cáncer. Véase la figura 1. Ejemplo 2 Se cultivaron varias líneas celulares humanas utilizando técnicas bien conocidas por el experto en el arte. Etas líneas celulares se derivaron de células de carcinoma de próstata ((PC-3/PC-3- M/DU 14), cáncer de estómago (AZ 21), adenocarcinoma pulmonar (A 49) y carcinoma de colon (SW 6-AD). Se aplicaron concentraciones de lovastatina variables de 0,01 a 0 µm acada una de las seis líneas celulares y la respuesta se comparó con los controles como un porcentaje de crecimiento. Véase la figura 2. Los datos muestran buena respuesta a dosis de lovastatina de 1 a 0 µm. Asi pues varios adenocarcinomas son sensibles al tratamiento de lovastatina. Ejemplo 3 Para demostrar la pérdida de clonogenicidad en una línea celular de cáncer se trató una línea celular de carcinoma de próstata humano (PC-3- M) con dosis de lovastatina variables de 0, a 0 µm ysecomparó frente a controles como un porcentaje de crecimiento. Los datos indican cierta pérdida de clonogenicidad cuando la dosis de lovastatina fue de 0,1 a 1 µm y una pérdida extrema de clonogenicidad a M con ausencia de clonogenicidad a dosis de a 0 µm. La exposición de las líneas celulares a lovastatina se produjo du-

6 9 ES T3 rante un periodo de cuatro dias. Ejemplo 4 Se trataron dos líneas celulares de carcinoma de próstata humano, PC-3 y DU 14, con simvastatina, un análogo de lovastatina que es también un producto de Merk & Co. La concentración de simvastatina varió de 0, a 0 µm. El crecimiento de las líneas celulares de cáncer se comparó conlíneas celulares de control como un porcentaje. Los datos indican que a concentraciones de 1 a 0 µm de simbastatina el crecimiento de células de cáncer disminuyó sustancialmente, mostrando ambas líenas celulares esencialmente crecimiento cero después de tratamiento con 0 µm de simvastatina. Véase la figura 4. Ejemplo En una prueba clínica se trató un paciente con adenocarcinoma prostático con 2 mg/kg/día de lovastatina administrado oralmente cada día durante 7 días. Se determinaron los niveles de PSA en plasma del paciente. El pretratamiento PSAs muestra un aumento exponencial. En el momento de la adminsitración de farmaco el nivel de sangre del paciente de PSA fue aproximadamente de 700 nanogramos por milílitro (ng/ml). Después de 7días de tratamiento el PSA había disminuido hasta 0 ng/ml en donde permaneció cuando se probóeldía 17 después de tratamiento. Véase la figura. Una barra pesada muestra el intérvalo de tiempo de la administración de farmaco. Ejemplo 6 En una prueba clínica se trató un paciente con adenocarcinoma prostático durante dos ciclos a 2 mg/kg/día durante 7 días, produciéndose el segundo ciclo 28 días después. Se determinaron los niveles de PSA en plasma del paciente. Los niveles de PSA de pretratamiento muestran un aumento exponencial de aproximadamente 1 en pretratamiento hasta el día de tratamiento. El primer día de tratamiento el nivel de PSA en el paciente fue aproximadamente de 0 ng/ml. Después del primer ciclo o 7 días de tratmaiento el nivel de PSA en el paciente disminuyó hasta alrededor de a ng/ml. Véase la figura 6. Ejemplo 7 Unapruebaclínica de fase 1 de lovastatina con alta dosis y corto curso, está enprogresoeneltra- tamiento de pacientes con cáncer para los que no existen otras opciones terapéuticas de fectividad probada. La dosis de partida es de 2 mg/kg/día (0, mg/ kg QID). La dosis se escala hasta 2,8 mg/ kg/día. Cada escalada se fija a 2 mg/kg/día hasta que se alcanza una dosis de 3 mg/kg QID, después de lo cual la dosis aumenta en incrementos del %. El escalado de la dosis se controla primeramente con una serie de parámetros farmacodinámicos así como signos y sintomas de toxicidad. Debido a que esta es una prueba de fase 1 está abierta a pacientes con cualquier malignidad. La lovastatina se administra QID durante siete dias consecutivos. Durante la primera semana del primer ciclo se controlan cuidadosamente pacientes como pacientes externos. Se repite la terapia después de una tercera semana (resto de 21 días). Estos ciclos de 28 días pueden repetirse hasta que la progresión del tumor se ha documentado o CTEP grado III o mayor toxicidad impide ulterior tratamiento. CTEP significa Cancer Therapy Evaluation Program que los del arte reconocen como un programa bajo el National Cancer Institute que controla las pruebas clínicas. Se trató un mínimo de tres pacientes a cada niveldedosisysesiguió durante un mes antes de moverse al nivel de dosis siguiente. Las dosis se basanenelpesocorporalactual. Dosis por Kg/QID %deaumento (Dosis total por día) en dosis Nivel 1 0, mg/kg QID (2,0 mg/kg/día) Nivel 2 1,0 mg/kg QID 0 (4,0 mg/kg/día) Nivel 3 1, mg/kg QID 0 (6,0 mg/kg/día) Nivel 4 2,0 mg/kg QID 33 (8,0 mg/kg/día) Nivel 2, mg/kg QID 2 (,0 mg/kg/día) Nivel 6 3,0 mg/kg QID (12,0 mg/kg/día) Nivel 7 3,6 mg/kg QID (14,4 mg/kg/día) Nivel 8 4,3 mg/kg QID (17,2 mg/kg/día) Nivel 9,1 mg/kg QID (,6 mg/kg/día) Nivel 6,2 mg/kg QID (24,8 mg/kg/día) Nivel 11 14,9 mg/kg QID (29,8 mg/kg/día) Nivel 12 8,9 mg/kg QID (3,8 mg/kg/día) Nivel 13,7 mg/kg QID (43,0 mg/kg/día) Nivel 14 12,9 mg/kg QID (1,8 mg/kg/día) Debido a que la lovastatina se encuentra disponible en comprimidos de y mg, la dosis se redondea al múltiplo mas próximo de. Si, en cualquier nivel de dosis, un paciente desarrolla toxicidad de grado III CTEP, entran pacientes adicionales a dicho nivel de dosis hasta que por lo menos 6 pacientes han sido tratados. Si se desarrolla toxicidad de grado III o superior en 3 de los 6 pacientes entrados en cualquier nivel de dosis dado, no debe realizarse escalada de dosis adicional y la dosis de lovastatina inferior se considerará una dosis de tolerancia máxima, y una entrada de tres pacientes adicional a esta dosis para confirmar que es segura. Si un paciente experimenta una toxicidad de grado III pero responde a la terapía, puede volverse a tratar en el nivel de dosis inferior siguiente. En esta prueba se situa un máximo de pacientes. No existen criterios de toxicidad comunes de CTEP para rabdomiolisis. Asi pues es necesa-

7 11 ES T3 12 rio establcer criterios separados para esta toxicidad. Para esta finalidad una elevación de CPK hasta veces normal o dolor muscular suficiente para que sea dificil realizar las actividades diarias se considera como equivalente a una toxicidad de grado III CTEP. Debido a que se escalan los niveles de dosis los pacientes que entran a niveles de dosis inferiores pueden tener un aumento de dosis en su ciclo siguiente. La dosis máxima permitida será un nivel de dosis inferior al nivel de dosis corriente que se investiga. Si bien se prefiere un programa QID pueden utilizarse otros programas tales como TID o BID

8 13 ES T3 14 REIVINDICACIONES 1. El empleo de un compuesto de la fórmula I en donde R 1 se elige entre un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de 2-metilbutiriloxilo (-OCOCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ) o un grupo de 2,2- dimetilbutiriloxilo (-OCOC(CH 3 )2CH 2 CH 3 ) yr 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de adenocarcinomas de próstata, estómago, pulmón o colon o sarcoma de Ewing en un paciente humano mediante administración oral. 2. El empleo de un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto se elige entre lovastatina o simvastatina. 3. El empleo de un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde el cáncer es un cáncer de próstata hormona-sensible. 4. El empleo de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es un sarcoma de Ewing.. El empleo de un compuesto, de conformidad con cualqueira de las reivindicaciones precedentes, en donde la cantidad efectiva se encuentra entre 2,0 y 2,0 mg/kg/día. 6. El empleo de un compuesto de conformidad con la reivindicación, en donde la cantidad efectiva está entre 6,0 y 36,0 mg/kg/día. 7. El empleo de lovastatina para la preparación de un medicamento para disminuir un nivel elevado de antígeno específico de prostata en un humano. 8. El empleo de una composición que comprende un compuesto de la fórmula I (-OCOCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ) o un grupo de 2,2-dimetilbutiriloxilo (-OCOC(CH 3 )2CH 2 CH 3 ) y R 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo de metilo, para la preparación de un medicamento para administración en conexión con otra modalidad de tratamiento para reducir nivel de antígeno específico de prostata en un paciente que tiene adenocarcinoma prostático. 9. El empleo de la composición, de conformidad con la reivindicación 8, en donde el inhibidor se elige entre lovastatina o simvastatina.. El empleo de la composición, de conformidad con la reivindicación 8 o 9, en donde el tratamiento comprende adicionalmente detectar un nivel de antígeno específico de prostata del paciente. 11. El empleo de la composición, de conformidad con la reivindicación, en donde el nivel de antígeno específico de prostata detectado es de la sangre del paciente. 12. El empleo de la composición, de conformidad con la reivindicación 8, 9, o 11, en donde la otra modalidad de tratamiento incluye una dosis de un agente quimioterapéutico. 13. El empleo de la composición de conformidad con la reivindicación 12, en donde la dosis del agente quimio-terapéutico se correlaciona con un nivel de antígeno específico de prostata del paciente. 14. El empleo de la composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde la administración es oral. 1. El empleo de la composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones a 16, en donde la cantidad efectiva está entre 2,0 y 2,0 mg/kg/día. 16. El empleo de la composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva se encuentra entre 6,0 y 36 mg/kg/día. en donde R 1 se elige de un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de 2-metilbutiriloxilo 8 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.

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