CLASIFICACIÓN ANATOMO-PATOLÓGICA Y PERFIL MOLECULAR Dr. Ignacio Romero Instituto Valenciano de Oncología

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2 MÓDULO 1 ASPECTOS GENERALES DEL CÁNCER DE OVARIO CLASIFICACIÓN ANATOMO-PATOLÓGICA Y PERFIL MOLECULAR Dr. Ignacio Romero Instituto Valenciano de Oncología

3 Tipos histológicos de tumores en el ovario: clasificación OMS Surface epithelium (90%) Serous Mucinous Endometrioid Clear Cell Transitional cell Sex cord-strom (7%) Granulosa cell Thecoma Fibroma Sertoli-Leydig Steroid Germ cells (3%) Dysgerminoma Yolk sac Embryonal carcinoma Choriocarcinioma Teratoma Romero I, Bast RC Jr. Minireview: human ovarian cancer: biology, current management, and paths to personalizing therapy. Endocrinology Apr;153(4):

4 Introducción: clasificación histológica clásica del tumor epitelial de ovario Tipos histológicos Morfología parecida Subtipo Borderline Seroso papilar Trompa falopio Borderline seroso Grado G1, G2, G3 o Binaria G1, G2 Frecuencia (%) Endometrioide Endometrio Endometrioide G1, G2, G borderline Células claras Mucinoso Glycogen-filled vaginal rests Epitelio endocervical o intestinal Células claras borderline Mucinosos Borderline G3 4-5 G Indiferenciado no 5 Transicional Epitelio Tumor Brenner 1 transicional vesical Chen VW, Ruiz B, Killeen JL, et al. Pathology and classification of ovarian tumors. Cancer May 15;97(10 Suppl):

5 Clasificación histológica: morfología e inmunohistoquímica básica Soslow RA. Histologic subtypes of ovarian carcinoma: an overview. Int J Gynecol Pathol Apr;27(2):

6 Criterios básicos de patología en el ovario: Grado histológico, Borderline, seroso alto y bajo grado Limitaciones grado: Variaciones interobservador Ausencia de criterios estándar de gradación OMS, Shimizu/Silverberg, Malpica Dificultad gradación tras neoadyuvancia Criterio Distinción Borderline vs Invasivo: Invasión destructiva obvia del estroma P il í i d l d i Papilas características del tumor seroso de ovario Los carcinomas serosos de alto grado son histológicamente distintos i de los de bajo grado: en realidad d son dos tipos histológicos claramente diferenciados por patogénesis, alteraciones moleculares y comportamiento clínico. -Chen VW, Ruiz B, Killeen JL, et al. Pathology and classification of ovarian tumors. Cancer May 15;97(10 Suppl): Tavassoli FA, Devilee P. Serous tumors. In tumors of the ovary and peritoneum. In: Tavassoli FA, Devilee P, editors. World Health Organisation Classification of Tumors. Pathology and Genetics. Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; p McCluggage WG. My approach to and thoughts on the typing of ovarian carcinomas. J Clin Pathol Feb;61(2):

7 Biomarcadores IHQ en los principales subtipos histológicos y Ki67 Ki67 porcentaje en subtipos de cáncer de ovario Köbel M, Kalloger SE, Boyd N, et al. Ovarian carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies. PLoS Med Dec 2;5(12):e232.

8 Algoritmo recomendado para la clasificación histológica (arquitectural) del cáncer de ovario. Muestra tomada antes de la quimioterapia. McCluggage WG. My approach to and thoughts on the typing of ovarian carcinomas. J Clin Pathol Feb;61(2):

9 Anomalías genéticas en el cáncer de ovario Bast RC Jr, Hennessy B, Mills GB. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. Nat Rev Cancer Jun;9(6):

10 Modelo de carcinogénesis propuesto en tipo I (bajo grado ) y tipo II (alto grado) Landen CN Jr, Birrer MJ, Sood AK. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol Feb 20;26(6):

11 Modelo de carcinogénesis propuesto en tipo I (bajo grado ) y tipo II (alto grado) APST: atypical proliferative serous tumor MPSC: micropapillary serous carcinoma Kurman RJ, Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and molecular biology and their clinical implications. Int J Gynecol Pathol Apr;27(2):

12 Características biológicas de los tumores de alto y bajo grado (seroso) Landen CN Jr, Birrer MJ, Sood AK. Early events in the pathogenesis of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol Feb 20;26(6):

13 Clasificación histo-molecular. Tipo I y tipo II Kurman RJ, Shih IeM. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer--shifting the paradigm. Hum Pathol Jul;42(7):

14 Clasificación histo-molecular: tipo I y tipo II Bast RC Jr, Hennessy B, Mills GB. The biology of ovarian cancer: new opportunities for translation. Nat Rev Cancer Jun;9(6):

15 Características clínico moleculares del carcinoma seroso de alto grado: proyecto ATLAS del genoma humano Segundo Proyecto del Cancer Genome Atlas después del Glioblastoma Multiforme. N=489 carcinomas serosos de alto grado, estadio II-IV con seguimiento clínico +DNA de tejido sano. Caracterización: - Secuenciación masiva exoma - Mutaciones del exoma - Alteraciones del número de copias - Metilación: hipo e hipermetilación - MicroRNA (mirna) - Expresión mrna Acceso público a toda la información generada en este enlace: data.nci.nih.gov/tcga/tcgacancerdetails.jsp?diseasetype=ov&diseasename=ovarian%20serous%20cystadenocarcinoma nih Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature Jun 29;474(7353):

16 Características clínico moleculares del carcinoma seroso de alto grado: proyecto ATLAS del genoma humano Alteración de la recombinación homóloga Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature Jun 29;474(7353):

17 Características clínico moleculares del carcinoma seroso de alto grado: proyecto ATLAS del genoma humano Mutaciones prevalentes Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature Jun 29;474(7353):

18 Características clínico moleculares del carcinoma seroso de alto grado: proyecto ATLAS del genoma humano Vías de señalización alteradas con mayor frecuencia: ciclo celular y proliferación celular Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature Jun 29;474(7353):

19 Características clínico moleculares del carcinoma seroso de alto grado: proyecto ATLAS del genoma humano Conclusiones - Gran inestabilidad cromosómica. - 96% de mutaciones en p53. - Pocas mutaciones somáticas excepto en los genes NF1, BRCA1, BRCA2, RB1 y CDK12. - Alteración de la recombinación ió homóloga alcanza un 50%. - Patrones pronósticos según expresión génica: Subtipos Diferenciado Inmunorreactivo Mesenquimal Proliferativo Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature Jun 29;474(7353):

20 CONCLUSIONES: tipo histológico Sólo una muestra representativa permite el diagnóstico histológico correcto del subtipo y la gradación. Los tipos histológicos más frecuentes son, por orden de frecuencia: seroso de alto grado, endometrioide, mucinoso, de células claras, indiferenciado, transicional. Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación molecular en base al grado, histología, fenotipo molecular l y genotipado, que permite un nuevo marco de estudio del cáncer de ovario. El proyecto Cancer Genome Atlas del carcinoma seroso de alto grado está poniendo El proyecto Cancer Genome Atlas del carcinoma seroso de alto grado está poniendo de manifiesto: - La inestabilidad cromosómica. - La importancia de la recombinación homóloga. - La dificultad de buscar una diana terapéutica única.

21 CONCLUSIONES: relación tipo histológico, origen, grado tumoral y tipo molecular Stomach Colon Fallopian tube Ovary Retrograde menstruation Mucinous Clear cell Low Grade Endometrioid LGSC High Grade Endometrioid HGSC Type I Type II Romero I, Bast RC Jr. Minireview: human ovarian cancer: biology, current management, and paths to personalizing therapy. Endocrinology Apr;153(4):