Cáncer de Mama una problemática de Salud en México DRA. PATRICIA CORTÉS ESTEBAN ONCOLOGÍA MÉDICA SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015

Transcripción

1 Cáncer de Mama una problemática de Salud en México DRA. PATRICIA CORTÉS ESTEBAN ONCOLOGÍA MÉDICA SAN LÁZARO, NOVIEMBRE 05,2015

2 Incidencia de Cáncer de mama en el mundo Se estiman 1.67 millones de nuevos casos diagnosticados en 2012 Es el 25% de todas las neoplasias Mortalidad 522,000 casos anuales Globocan 2012/ Farley et.al J cáncer 136.E359-E386 (2015) CA CANCER J CLIN 2012;62:10 29

3 Agenda Epidemiologia (Mundo/México) Factores de riesgo Diagnóstico Tratamiento Enfermedad temprana Enfermedad localmente avanzada Enfermedad metastásica Firmas genéticas Conclusiones

4 EL impacto en México En 2013, el Distrito Federal es la entidad con el mayor número de mastografías realizadas con 30 de cada 100 que se hacen en el país. El cáncer de mama es la principal causa de morbilidad hospitalaria por tumores malignos en la población de 20 años y más (18.7 por ciento) para En 2014 por cada caso nuevo de cáncer de mama en los varones se detectan 29 en las mujeres. Durante 2013, el tumor maligno de mama es la segunda causa de mortalidad por neoplasias en las mujeres de 20 años y más (14.8 por ciento). Las tasas de mortalidad por este cáncer se incrementan conforme aumenta la edad. En 2013, 63 de cada 100 mil mujeres de 80 y más años fallecen a causa de esta enfermedad.

5 FACTORES DE RIESGO Historia familiar o personal de Ca de mama Cáncer de Mama Ser mayor de 40 años. Primer embarazo a término después de los 30 años o ser nuligesta. 100 Supervivencia a 6 años Estadio 0 Antecedentes de patología mamaria benigna 80 Estadio I (proceso proliferativo, hiperplasia atípica) 60 Estadio IIA Menarca antes de los 12 años y menopausia después de los 52 años. Estrogénos exogénos Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Radioterapia. Dieta, Alcohol? -- OBESIDAD Años Estadio IV

6 Transición demográfica Tasa de crecimiento anual 65 años y mas 3.8% < de 5 años -1.3% Población 0 a 14 años 32.6 millones Decremento del 20% Población 0 a 14 años 26 millones Población 15 a 44 y 45 a 64 años 55.3 millones Crecimiento del 45.5% Población 15 a 44 y 45 a 64 años 80.4 millones Población 65 años y mas 4.6 millones Crecimiento del 334% Población 65 años y mas 15.3 millones Fuente: Censo XII de población y vivienda y estimaciones CONAPO

7 Mastografía

8 Diagnóstico y reporte histopatológico Requisitos básicos Diagnostico Tipo histológico Receptor de Estrógeno Receptor de Progesterona Determinación de Ki 67 Her 2 neu Hormonoterapia Terapia Biológica Factores Pronóstico Predictivos

9 Cáncer de mama una enfermedad heterogénea Luminal A : RE Post/ RP Positivo Her 2 negativo Ki 67 menos 20% Luminal B : RE o RP positivo : Her 2 negativo Ki 67 mayor 20% Luminla B : RE o RP positivo Her 2 positivo, cualquier Ki67 Her 2 positivo,no luminal ( RE / RP Negativo) Triple negativo : RE/RP NEGATIVOS y Her 2 neu Negativo Ganat. et.al. Breast Cancer :2011

10 Cáncer de mama Bevacizumab Inhibidores mtor HER 2 NEGATIVO Her 2 Positivo Grupo más identificado para tratamiento con una terapia biológica 20 a 25% Trastuzumab Lapatinib TRIPLE NEGATIVO Luminal A Luminal B Basal Like

11 Cáncer de Mama enfermedad heterogénea CANCER DE MAMA TEMPRANO ± HORMONOTERAPIA ± Terapia Biológica (anticuerpos monoclonales)

12 Consenso Nacional e internacionales Riesgo Bajo Ganglios negativos y todos los siguientes: p T2 < ó = 2 cm. Grado 1 Ausencia de invasión vascular peritumoral extensa Receptores de estrógeno y progesterona + Her 2 neu no sobre expresado o amplificado Edad mayor o igual de 35 años. Riesgo ALTO Ganglios positivos (1-3) Receptores de estrógeno y progesterona ausentes y Her 2 neu sobre expresado o amplificado. Ganglios positivos más de 4 Riesgo Intermedio Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes: p T2 > 2cm. ó Grado 2-3 ó Presencia de invasión peri-tumoral vascular extensa, ó RE y RP ausentes, ó Her 2 neu sobre expresado o amplificado, ó Edad menor de 35 años. Ganglios positivos (1-3) y RE y/o RP expresados, y Her 2 neu sobre expresado o amplificado Annals of Oncol 2007;18: Annals of Oncol 2007;18:suppl 8 GAMO,2008

13 Logros de la quimioterapia adyuvante. Disminución /recurrencia Disminución / Mortalidad CMF FEC FAC AC/EC OTROS CMF FEC FAC AC/EC OTROS Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. Lancet 2005;365:

14 Cáncer de mama es una enfermedad crónica CMFVP, CMF, Antraciclinas,Tamoxifen Taxanos Nuevos antimetabolitos: gemcitabina, capecitabina Inhibidores de aromatasa Trastuzumab, Bevacizumab Lapatinib

15 CALGB 9344: HER2 Predicts AC-Paclitaxel Benefit Exploratory DFS Analysis by Estrogen Receptor n = 1322, 2, Node+ ER Negative ER Positive HER2 Negative HER2 Positive Proportion Proportion No paclitaxel Paclitaxel Years No paclitaxel Years Paclitaxel Proportion Proportion Paclitaxel No Paclitaxel Years No paclitaxel Years Paclitaxel This presentation is the intellectual property of Eric Winer, MD. Contact eric_winer@dfci.harvard.edu for permission to reprint and/or distribute. Hayes DF, et al. NEJM 2007

16 HER2: La validación de un marcador predictivo de respuesta a Trastuzumab Normal HER2 expression HER2 overexpression FISH negative IHC negative (IHC 0, 1+) FISH positive IHC positive (IHC 3+) No elegible para Herceptin Elegible para Herceptin HER2, human epidermal growth factor receptor 2; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry Bilous et al 2003

17 Anticuerpo Monoclonal Humano Disrupción de los caminos señalización HER2 HER 1 Factor Crecimiento Estrógeno ER Membrana IGFR plasmática HER2 Célula superviviente P P P P Akt PI3-K P p90 RSK P P P MAPK Trastuzumab SOS RAS RAF MEK P Bevacizumab P VEGF VEGFR Citoplasma P P P P ER ER p160 CBP Basal transcription machinery Núcleo ERE Transcripción ER mediada genes

18 HERA: Trastuzumab in HER2-Positive Early-Stage Breast Cancer DFS (Censored) OS (Censored) Patients (%) year trastuzumab Observation 3-year DFS: 80.6% vs 74.0% HR: 0.63 (95% CI: ; P <.0001) Months From Randomization Patients Alive (%) year trastuzumab Observation 20 3-year OS: 92.4% vs 89.2% HR: 0.63 (95% CI: ; P <.0051) Months From Randomization Smith IE, on behalf of HERA. ASCO Clinical Science Symposium.

19 Resultados análisis combinado Reducción del riesgo de recaída 52% Reducción del riesgo de muerte 32% Análisis a 1 años el beneficio SG era significativo SLE 85.9% vs. 73.1% p SG 92.6% vs. 89.4% p= E. A. Perez, E. H. Romond, V. J. Suman, J. Jeong, N. E. Davidson, C. E. Geyer, S. Martino, E. P. Mamounas, P. A. Kauffman, N. Wolmark, NCCTG/NSABP. Mayo Clinic, Jacksonville, FL, United States

20 Cáncer de Mama Enfermedad Heterogénea Cáncer de mama localmente Avanzado Cáncer de mama Metastásico Cáncer de mama Temprano RH (+) RH(-) Premenopáusicas Posmenopáusicas Her 2 neu (+) Her 2 neu (-) Receptores HER 2 Sitos enf.metastasica Osea, tejidos blandos Enf.visceral

21 Quimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama Adyuvante Metastásico 1 Antraciclinas (A) 1ra Línea 2da Línea 3ra Línea Taxanos (T) Agentes para Monoterapia Taxanos (después de A) Cap (después de A + T) Combinación Cap + taxanos (después de A) Gem + taxano (después de A) Cap + Ixa (después de A + T) Taxanos (después de A) Cap (después de A + T) Ixa (Después de A + T + Cap) Cap (después de A + T) Ixa (después de A + T + Cap) Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan 2 La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos 3 1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6): ; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):

22 ENFERMEDAD METASTASICA

23 Cáncer de Mama Metastásico: Mejoría de la Supervivencia Global con el Tiempo Giordano et al. Proc ASCO 2002 Cumulative survival Meses

24 Debemos tratar a todas las pacientes igual? El problema de pacientes y escenarios Caso 1 Caso 2 Caso 3 Edad Intervalo Libre 7 años 1,5 años 3 años QT Adyuvante No TAC x 6 FAC x 6 Enf. Predominante Óseo PB Hepáticas Hepáticas + Óseas ECOG Deseos del Paciente Objetivo clínico; QOL RO SLP

25 Tratamiento Sistemico en CMM CMM: Estadio IV / Recurrente Evaluacion para tratamiento sistemico Ki 67 RH positivo + curso clinico indolente +/- (p blandas /oseo) + largo TLP (>2 años) +/- co-morbilidad / añosa Terapia Hormonal Terapia Dirigida a HER-2 (+/- QT) ~ 25% HER-2 neu IHC 3+ / FISH + RH negativos o falla a hormonoterapia +/- enf visceral +/- corto TLP <2 años +/- enf voluminosa + adecuado KPS/ECOG Quimioterapia

26 Quimioterapias aprobadas Regimenes para el Cáncer de Mama Adyuvante Metastásico 1 Antraciclinas (A) 1ra Línea 2da Línea 3ra Línea Taxanos (T) Agentes para Monoterapia Taxanos (después de A) Cap (después de A + T) Combinación Cap + taxanos (después de A) Gem + taxano (después de A) Cap + Ixa (después de A + T) Taxanos (después de A) Cap (después de A + T) Ixa (Después de A + T + Cap) Cap (después de A + T) Ixa (después de A + T + Cap) Aún con tratamiento, muchos tumores en estados avanzados se vuelven resistentes y progresan 2 La Quimioresistencia, es la mayor causa en el fallo de los tratamientos 3 1. Adapted from National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer V Accessed April 30, 2007; 2. Bernard-Marty C et al. Oncologist. 2004;9(6): ; 3. Longley DB, Johnson PG. J Pathol. 2005;205(2):

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28 El VEGF es un promotor temprano y persistente de la angiogénesis tumoral 1 4 VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Expresión continua de VEGF 3 Los tumores requieren continuamente VEGF para formar nueva vasculatura 5 El VEGF continúa siendo expresado a través de la progresión tumoral, aún cuando emergen patrones secundarios 2,3,6,7 1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999

29 Mediana, meses No-Beva Bevacizumab (n=1008) (n=1439) % 49% SLP estimada HR (IC95%) 0.64 ( ) p< El riesgo de progresión o muerte se reduce a un 36% Tiempo (meses) Numero en riesgo: No-Avastin Avastin Annals of Oncology24: ,

30 PERTUZUMAB Y TRASTUZUMAB SE UNEN A DIFERENTES REGIONES DE HER2 Y TIENEN ACTIVIDAD SINERGICA Trastuzumab ab HER2 receptor Pertuzumab Subdominio IV de HER2 Preferentemente inhibe señalización ligandoindependiente del HER2 Previene el vertimiento del dominio extracelular de HER2 Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune Dimerisation domain of HER2 Inhibe la formación de dímeros HER2 Suprime múltiples vías de señalización de HER, llevando a mayor y mas amplio bloqueo de la señalización de HER 2 Marca a las células para su destrucción por el sistema inmune Juntila et al. Cancer Cell 2009

31 HORMONOTERAPIA

32 Hormonas que afectan la mama Gonadotropina (FSH + LH) Estrógenos Progesterona Premenopáusica Ovario LHRH (hipotálamo) Glándula hipófisis Pre-/posmenopáusica Hormona adrenocorticotrópica (ACTH) Prolactina Hormona de Crecimiento Adrenal glands Corticosteroides Andrógenos Estrógenos Progesterona Conversión periférica

33 Fisiopatología del Cáncer de Mama La estimulación estrogenica de células cancerosas con receptores hormonales positivos aumenta el crecimiento tumoral El origen del estrógeno es diferente en la mujer pre y posmenopáusica Premenopáusica Posmenopáusica Ovarios y suprarenales* Suprarenales* *Via peripheral aromatization of adrenal androgens to estrogen. Clemons M, Goss P. Estrogen and the risk of breast cancer [mechanism of disease]. N Engl J Med. 2001;344: Dowsett M, Ellis MJ. Role of biologic markers in patient selection and application to disease prevention. Am J Clin Oncol. 2003;26(4 suppl 1):S34-S39. Kuerer HM, Buzdar AU, Singletary SE. Biologic basis and evolving role of aromatase inhibitors in the management of invasive carcinoma of the breast. J Surg Oncol. 2001;77:

34 La línea del tiempo de las hormonas Cooper Schinzinger Beatson Boyd Huggins y Bergenstal Luft y Olivecrona Cáncer de mama y ciclo menstrual Ablación ovárica y atrofia de las mamas Primera ooforectomía por cáncer avanzado de mama Serie pacientes tratadas con ooforectomía bilateral Adrenalectomía Hipofisectomía

35 Tamoxifeno Descubrimiento en 1967 por Harper y Walpole 1 er estudio preliminar en 1971 por Cole y cols. O NMe 2

36 (fulvestrant): Degrada el receptor Control 4-hydroxy tamoxifen fulvestrant

37 Resistencia a tratamiento Inhibidores de ciclinas Exemestano + Everolimus

38 Breve historia. British Journal of Cancer (2009) 101, S2 S5. Terapias biológicas Trastuzumab Bevacizumab Lapatinib Pertuzumab

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40 Tratamiento del cáncer de mama metastásico Manejo de síntomas Prolongar PFS (sobrevida libre de progresión) Incrementar la supervivencia Beneficio Clínico Mantener la Calidad de vida Enfermedad Incurable Enfermedad Crónica

41 PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 INVASION Stromolysin 3 Cathepsin L2 Best RT-PCR performance and most robust predictors HER2 GRB7 HER2 GSTM1 CD68 BAG1 Paik et al, SABCS 2003 ESTROGEN ER PGR Bcl2 SCUBE2 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC

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43 Conclusiones El cáncer de mama es una problema de salud a nivel mundial El Objetivo debe ser hacer una diagnostico temprano ( campañas CONTINUAS ) Las pacientes recibirán tratamiento de acuerdo a la etapa clínica Con el mayor conocimiento de la biología del cáncer de mama, se deben otorgar tratamientos más personalisados Tomando en cuenta los factores de la paciente, enfermedades co-mórbidas y patológicas del tumor (estado de los receptores, Her 2 ) El pronostico es dependiente de múltiples factores La recomendación más importante es la prevención ( mastografía +/- US de mama) a la población en general a partir de los 40 años, si hay antecendentes hereditarios a partir de los 35 años.

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