UNIVERSIDAD NACIONAL DE CÓRDOBA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS SECRETARÍA DE GRADUADOS TESIS DE DOCTORADO EN MEDICINA Y CIRUGÍA

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE CÓRDOBA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS SECRETARÍA DE GRADUADOS TESIS DE DOCTORADO EN MEDICINA Y CIRUGÍA ANÁLISIS DE BIOMARCADORES PARA PRONÓSTICO DE NEOPLASIAS DE GLÁNDULAS SALIVALES Méd. Marcelo Alejandro Ruggieri Córdoba, 2014

2 Comisión de seguimiento de tesis Directora de tesis Prof. Dra. Adriana Beatriz Actis Integrantes Prof. Dra. Mirta A. Valentich Prof. Dra. María Elisa Dionisio de Cabalier

3 Artículo 30º del reglamento de la Carrera de Doctorado en Medicina y Cirugía La Facultad de Ciencias Médicas no se hace solidaria con las opiniones de esta tesis

4 AGRADECIMIENTOS A la Dra. Adriana B. Actis, por su rigor científico y acompañamiento permanente durante todo el desarrollo de este trabajo de investigación. A la Dra. Mirta A. Valentich, por su aporte científico. A la Dra. María Elisa Dionisio de Cabalier, por su compromiso y disposición, especialmente por su aporte en la interpretación de los estudios inmunohistoquímicos. Al Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Privado de Córdoba, que brindó los estudios histopatológicos y realizó las técnicas inmunohistoquímicas. Al Mgter. Od. Jorge D. Escandriolo Nackauzi, por su aporte científico desinteresado. A la Lic. Casilda Rupérez y a la Mgter. Patricia Bertolotto, por su apoyo y asesoramiento estadístico. Al Hospital Privado de Córdoba y al Hospital Córdoba, instituciones que facilitaron todos los recursos necesarios para la realización de esta tesis doctoral. A mi padre, que con su ejemplo permanente de trabajo fecundo y auténtica devoción a la responsabilidad, supo modelar mi espíritu. A mi querida esposa Claudia, que acompaña mis jornadas con su estímulo permanente y con quien comparto mis anhelos y desvelos. A mis hijos María Florencia, Pablo y María Emilia, que inspiran mis jornadas y por quienes comprometo mi esfuerzo y dedicación a los enfermos que me confían su dolor.

5 INDICE RESUMEN... 1 SUMMARY... 3 CAPÍTULO I: Introducción Glándulas salivales Tumores de glándulas salivales Biomarcadores Biomarcadores tumorales Biomarcadores tisulares en tumores de glándulas salivales MUC c-erbb-2 (Her2/neu) Ki p Hipótesis Objetivos CAPÍTULO II: Materiales y métodos Centros participantes y aspectos bioéticos Muestra Técnica histológica e inmunohistoquímica Análisis estadístico CAPÍTULO III: Resultados Descripción de la muestra Análisis inmunohistoquímico Asociación entre la expresión de los inmunomarcadores y el comportamiento biológico y recidiva tumoral CAPÍTULO IV: Discusión y conclusiones Discusión Conclusiones

6 CAPÍTULO V: Bibliografía Referencias bibliográficas ANEXOS Abreviaturas Autorizaciones Consentimientos Presentaciones en reuniones científicas

7 RESUMEN Introducción y objetivos: La probabilidad de recurrencia del adenoma pleomorfo y la agresividad de algunas variedades de neoplasias malignas de glándulas salivales requieren de un recurso de fácil aplicación que contribuya a establecer un pronóstico. El objetivo de este trabajo fue analizar biomarcadores en tejido tumoral obtenido por escisión quirúrgica a fin de determinar su implicancia en el pronóstico de tumores malignos y benignos potencialmente recidivantes de glándulas salivales. Materiales y métodos: Este estudio, de tipo descriptivo transversal, fue realizado sobre una selección de treinta y seis pacientes con diagnóstico de tumores benignos y malignos de glándulas salivales con y sin recidiva. Ellos fueron seleccionados en los Servicios de Cirugía de Cabeza y Cuello de los hospitales Córdoba y Privado de la ciudad de Córdoba. El protocolo de trabajo y el consentimiento informado que firmaron los participantes fueron previamente aprobados por los Comités Institucionales de Ética de Investigación en Salud (CIEIS) de los hospitales mencionados. Los pacientes fueron distribuidos en cuatro grupos de estudio según el comportamiento biológico y la presencia o no de recidiva: TBSR (tumor benigno sin recidiva), TBCR (tumor benigno con recidiva), TMSR (tumor maligno sin recidiva), TMCR (tumor maligno con recidiva). Se confeccionó una ficha individual y se obtuvieron muestras de tejido tumoral, las cuales fueron fijadas para luego aplicar las técnicas de inmunohistoquímica. Dos observadores independientes realizaron el análisis mediante microscopía óptica. Resultados: MUC1, Ki-67 y p53 presentan un alto porcentaje de marcación (91, 91 y 86%, respectivamente), en tanto que c-erbb-2 sólo se expresó en un 20% de los casos. Este último marcó solamente en un 10% de los tumores benignos y Ki-67 fue el único se expresó que en el 100% de los tumores malignos. Al comparar los rangos medios de expresión de los marcadores según recidiva (prueba de Kruskal Wallis), sólo se observaron diferencias estadísticamente significativas al 5% entre los grupos TBSR y TBCR en cuanto a la expresión de Ki-67 (p-valor = 0,032), siendo mayor dicho rango en el segundo de ellos. La comparación de los cuatro grupos entre sí, mostró una diferencia estadísticamente significativa en Ki-67, referida a una mayor expresión en los tumores malignos con respecto a los benignos sin recidiva (p-valor = 0,0004). Al aplicar un modelo de regresión logística, se halló una asociación significativamente positiva al 5% (p-valor = 0,0009) entre la expresión de Ki-67 y el comportamiento biológico 1

8 de los tumores salivales, es decir, su condición de benigno o maligno, independientemente de la recidiva. Por otra parte, se encontró una asociación positiva no significativa al 5% (pvalor=0,067) -pero muy cercana a ese nivel de significancia- entre la expresión de Ki-67 y la recidiva de tumores benignos -principalmente adenomas pleomorfos- y malignos de glándulas salivales. Conclusiones: la expresión de Ki-67 podría constituir un factor pronóstico relacionado con un mayor riesgo de recurrencia del adenoma pleomorfo de glándulas salivales. Sin embargo, se sugiere realizar nuevos estudios para profundizar estos resultados. 2

9 SUMMARY Introduction and objective: the probability of recurrence of pleomorphic adenoma and the aggressiveness of some malignant salivary gland neoplasms require an easily applicable method to help in establishing a prognosis. The aim of this study was to analyze the expression of biomarkers in tumor tissue obtained by surgical excision in order to determine its implication in predicting malignant and potentially recurrent benign salivary gland tumors. Materials and methods: a descriptive cross study was carry out on thirty-six patients with diagnosis of benign and malignant salivary gland tumors both with and without recurrence. They were selected from the Head and Neck Surgery Departments of the Córdoba and Privado hospitals, in Córdoba, Argentina. The study protocol and the informed consent which were signed by the participants were previously approved by the Institutional Committee for Ethics in Health Research (CIEIS) of the involved hospitals. Patients were distributed in four study groups according to tumor biological behavior and presence or absence of recurrence: BTwR (benign tumor without recurrence), BTR (benign tumor with recurrence), MTwR (malignant tumor without recurrence) and MTR (malignant tumor with recurrence). An individual record was produced and tumor tissue samples were obtained and fixed for immunohistochemistry procedures. A light microscopy analysis was performed by two independent observers. Results: MUC1, p53 and Ki-67 have marked in a high percentage (91, 91 and 86%, respectively) whereas c-erbb-2 was expressed only in 20% of cases. The latter marked only in 10% of benign neoplasias while Ki-67 was the only biomarker expressing in 100% of malignant tumors. Statistically significant differences at 5% (Kruskal Wallis test; p-value = 0.032) were found for Ki-67 when comparing the mean ranges of expression degrees between BTwR and BTR groups according recurrence, the latter showing the highest values. In addition, a statistically significant difference (p-value = ) was also observed for Ki- 67 when comparing the four groups. That was referred to an increased expression in the malignant tumors with respect to BTwR. A significant positive association at 5% (p-value = ) was found between the Ki-67 expression and the biologic behavior of salivary gland tumors benign or malignant independent from recurrence- by applying a logistic regression model. On the other hand, a non-significant positive association at 5% (p-value = 0.067) but very close to the significance level- was found between the Ki-67 expression and the recurrence of benign -mainly pleomorphic adenomas- and malignant salivary gland tumors. 3

10 Conclusions: Ki-67 expression could be a prognostic factor associated with an increased risk of recurrence of salivary gland pleomorphic adenoma. Nevertheless, further studies are required to confirm these results. 4

11 CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN

12 Introducción GLÁNDULAS SALIVALES Las glándulas salivales son anexas a la cavidad bucal y su función es la de secretar la saliva que la lubrica y protege. Ellas se clasifican en menores y mayores. Las primeras están localizadas en la submucosa y se abren directamente, o a través de pequeños conductos, en la superficie mucosa. Son entre 600 y 1000 pequeñas glándulas que se encuentran diseminadas en labios, mejillas, lengua, paladar (1,2). Las glándulas salivales mayores son la parótida, submandibular y sublingual. Ellas producen un gran volumen de secreción tras la estimulación mecánica o química de las terminaciones nerviosas de la mucosa bucal, así como también en respuesta a determinados estímulos olfatorios. Las glándulas salivales menores son pequeñas unidades formadas por escasos adenómeros y un sistema ductal poco desarrollado. Las glándulas salivales mayores son de tipo mixto y sus porciones secretoras están representadas por adenómeros acinosos que vierten su producto de secreción a través de un sistema de conductos con varios grados de ramificaciones. Los adenómeros y los conductos conforman el parénquima o porción funcional de la glándula, el cual está sostenido por un tejido conectivo que constituye el estroma (3). Según su organización y tipo de secreción, los acinos se clasifican en mucosos, serosos y mixtos. Ellos se continúan con un sistema ductal formado por conductos intercalares, estriados y excretores los cuales, según su localización con respecto al lobulillo formado por cierta cantidad de acinos, son: intralobulillares (intercalares y estriados), interlobulillares, interlobulares y conducto excretor principal. Este último se abre en la superficie de la mucosa bucal. Las principales características de las glándulas salivales mayores y menores son las siguientes: Glándula parótida: es la de mayor tamaño, pesa de 25 a 30 g y se ubica en la fosa parotídea. Corresponde a una glándula acinar compuesta y contiene, casi exclusivamente, acinos serosos (4,3). Produce el 45% del total de saliva, principalmente de tipo seroso. Glándula submandibular: se ubica en el triángulo submandibular limitado por los vientres anterior y posterior del músculo digástrico y el borde inferior del cuerpo mandíbular. Pesa entre 10 y 15 g y posee dos porciones con respecto al músculo milohioideo: superficial y profunda. Es una glándula túbuloacinar seromucosa, con acinos serosos y mixtos en una relación 10:1 (1,3). Glándula sublingual: está ubicada en el piso de la boca, sobre el músculo milohioideo y debajo de la mucosa, y en su parte posterior contacta con la glándula 5

13 Introducción submandibular. Su peso aproximado es de 2 g y produce el 5% del total de saliva. Es una glándula mixta mucoserosa, con predominio de los componentes mucosos, lo cual determina el tipo de secreción. Glándulas salivales menores: son de pequeño tamaño y, como se mencionó anteriormente, están dispersas en la submucosa de la cavidad bucal. Según su ubicación se clasifican en labiales, linguales, palatinas y yugales o bucales. Todas ellas poseen conductos independientes que se abren directamente en la cavidad bucal. A excepción de las linguales posteriores, que son serosas, todas las demás son mixtas con predominio mucoso. TUMORES DE GLANDULAS SALIVALES Las glándulas salivales pueden ser asiento de patologías de origen infeccioso, tóxico, autoinmune, mecánico y neoplásico (5). Los tumores pueden derivar del epitelio salival (parenquimatosos) o del estroma conectivo (mesenquimales). Los tumores parenquimatosos benignos y malignos son los adenomas y adenocarcinomas, respectivamente, los que son más frecuentes durante la vida adulta. Los tumores estromales o mesenquimales afectan generalmente a los niños y son, en su mayoría, neoplasias benignas de origen vascular o fibrohistiocitario (6). Algunas características de los tumores de glándulas salivales se presentan a continuación: Epidemiología: estas neoplasias poseen una incidencia general anual de aproximadamente 2,5 a 3,0 casos por personas en el mundo, dependiendo de la región geográfica -más frecuentes en Malasia y China- y el sexo (7,8,9). Las mujeres son más frecuentemente afectadas, pero hay una cierta variación de género por el tipo de tumor (10). Las neoplasias malignas de las glándulas salivales constituyen más del 0,5% de todos los tipos de cáncer y, aproximadamente, de 3 a 5% de todos los de la cabeza y el cuello (9,11). La edad media de pacientes con tumores benignos y malignos de glándulas salivales es de 46 y 47 años, respectivamente, y el pico de incidencia de la mayoría de los tipos ocurre entre la sexta y séptima décadas de la vida (12). Sin embargo, la mayor incidencia de adenoma pleomorfo, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma de células acinares se presenta en la tercera y cuarta década. En pacientes menores de 17 años, la frecuencia de los tumores mesenquimales de glándulas salivales mayores es similar a la de los tumores epiteliales (10). 6

14 Introducción Más del 70% de los tumores salivales se desarrollan en las glándulas principales, en tanto que menos del 30% lo hacen en las glándulas menores. El 70% y 50% de los tumores que asientan en la parótida y submandibular, respectivamente, son benignos. La incidencia de malignidad es mayor en las glándulas sublinguales, le siguen las menores, submandibulares y, por último, la parótida (13). Histopatología: los tumores de glándulas salivales constituyen uno de los grupos más heterogéneos de neoplasias. Además, la variedad de estos tumores se ha incrementado en los últimos años y se han incluido nuevos tipos en la última clasificación de neoplasias de glándulas salivales de la OMS (2005)(14). Los tumores de glándulas salivales pueden ser benignos -la mayoría- o malignos. Los primeros son bien delimitados, no infiltrantes y encapsulados y el más frecuente es el adenoma pleomorfo. Los tumores malignos constituyen un 20% del total de las neoplasias de las glándulas salivales, siendo los más habituales los carcinomas mucoepidermoide y adenoideoquístico. Estos tumores no están encapsulados, generalmente presentan signos de invasión al tejido conectivo adyacente y asientan en las glándulas salivales menores o mayores de menor tamaño (15). Diagnóstico: el examen físico y una historia clínica completa son relevantes en el diagnóstico de estos tumores. La presencia de tumoración y alteraciones neurológicas faciales son indicios de patología tumoral a nivel de estas glándulas. La mayoría de los pacientes con tumores benignos presentan una tumoración indolora de la glándula parótida, submandibular o sublingual. Las señales neurológicas como paresias o parestesias suelen estar asociadas a lesiones malignas, lo mismo que el dolor (11). Aproximadamente un 10-15% de las neoplasias malignas de la parótida presentan este síntoma. Sin embargo, la mayoría de los tumores de esta glándula, tanto benignos como malignos, se presentan como una masa asintomática (16). El examen clínico debe ser complementado con ultrasonido y / o imágenes de resonancia magnética (IRM). El ultrasonido es de elección ya que posee un bajo costo y una alta sensibilidad. La IRM es útil para demostrar la interface del tumor y los tejidos limitantes y para una adecuada planificación de la cirugía, por lo que es usado en tumores mayores de 4 cm o que afectan otras estructuras (17). La aspiración con aguja fina es utilizada para obtener un diagnóstico citológico previo al procedimiento quirúrgico, lo cual es útil para planificar la estrategia de resección (18). Tratamiento: el tratamiento de elección en los tumores de glándulas salivales es el quirúrgico. Si el tumor es benigno se indica la resección del lóbulo glandular afectado, a fin 7

15 Introducción de evitar la recidiva por presentar márgenes quirúrgicos comprometidos, y no es necesario un tratamiento complementario. En el caso de un tumor maligno, la cirugía debe ser más extensa, con una resección total de la glándula salival mayor involucrada y una disección ganglionar cervical si hubiera compromiso ganglionar regional. Cuando el tumor afecta una glándula salival menor, la resección debe incluir márgenes quirúrgicos amplios. En función de la estirpe histológica, invasión perineural o una resección insuficiente por márgenes comprometidos -datos obtenidos del informe histopatológico de la pieza quirúrgica- se puede requerir un tratamiento complementario con radioterapia. La quimioterapia puede ser empleada como coadyuvante de la radioterapia en pacientes considerados de alto riesgo de recidiva o cuando existen evidencias de metástasis a distancia (19). Pronóstico: los tumores benignos de las glándulas salivales, particularmente el adenoma pleomorfo, poseen un alto índice de recidiva asociado generalmente a la dificultad de su extirpación completa. Ello se debe a aspectos anatómicos como la cercanía del tumor a estructuras vitales (carótida p. ej.), sitios de difícil acceso quirúrgico y, en especial, la íntima relación de los tumores parotídeos con el nervio facial. El índice de recurrencias del adenoma pleomorfo de parótida es relativamente alto y oscila entre el 2 y el 32% (20,21). La asociación de ese tumor con una baja edad de los pacientes y el hecho de presentar pseudopodia lo cual conlleva una incompleta escisión quirúrgica incrementa el riesgo de recurrencia local luego de la cirugía primaria (22,23) y la necesidad de nuevas intervenciones quirúrgicas que implican la posibilidad de lesionar el nervio facial que se encuentra en el interior de la glándula parótida, la más afectada por este tipo de tumor. Actualmente, el riesgo de recidiva se ha reducido debido a los métodos complementarios de diagnóstico cada vez más sofisticados y al perfeccionamiento de los cirujanos de cabeza y cuello en el abordaje quirúrgico de esta patología. Con respecto a los tumores malignos, existen diferentes factores que inciden en el pronóstico: grado histológico y extensión del tumor (24), localización (24), presencia de parálisis facial (11), fijación a piel y estructuras vecinas, metástasis regional y a distancia (25), dolor (16). 1. Histopatología, grado histológico y extensión: el riesgo de progresión local y metástasis depende, en gran parte, del tipo histológico y el grado de diferenciación de los tumores malignos (26). La gradación histológica de los carcinomas de las glándulas salivales es importante para determinar un enfoque de tratamiento apropiado, aun cuando ésta no constituye un indicador independiente del curso clínico y debe considerarse en el contexto de su estadificación. El estadio clínico, particularmente el tamaño del tumor, puede 8

16 Introducción ser el factor crítico determinante de los desenlaces del cáncer de glándulas salivales y puede ser más importante que el grado histológico (27). Por ejemplo, los carcinomas mucoepidermoides en estadio I de grado intermedio o de grado alto se pueden tratar de manera exitosa, mientras que los carcinomas mucoepidermoides de grado bajo que se presentan en estadio III pueden tener un curso clínico ominoso (28). Los carcinomas de glándulas salivales pueden clasificarse, según su grado histológico, de la siguiente manera (29): Grado bajo: carcinoma de células acinosas, de células claras y epitelialmioepitelial; adenocarcinoma polimorfo de grado bajo, de células basales y mucinoso; cistadenocarcinoma. Grado bajo, intermedio y alto: carcinoma adenoideoquístico, de células escamosas y mucoepidermoide (algunos investigadores consideran que el carcinoma mucoepidermoide tiene dos grados: bajo y alto (30); adenocarcinoma. Grado intermedio y alto: carcinoma mioepitelial. Grado alto: carcinoma anaplásico de células pequeñas, indiferenciado de células grandes, indiferenciado de células pequeñas y del conducto salival; carcinosarcoma. Pese a la utilidad de esta gradación histológica, los tumores malignos de las glándulas salivales mayores se estadifican según su tamaño, diseminación extraparenquimatosa, compromiso de los ganglios linfáticos y presencia de metástasis a distancia (31,32). La estadificación propuesta por el American Joint Committee on Cancer (AJCC), que considera el tamaño del tumor (T), la presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales (N) y la existencia de metástasis a distancia (M), es la utilizada actualmente. 2. Localización: se considera que los tumores de las glándulas submandibulares, sublinguales y menores (en ese orden) poseen peor pronóstico que los que asientan en las glándulas parótidas. 3. Parálisis facial: la parálisis facial está presente en el 12-14% de los carcinomas de parótida, con una sobrevida a cinco años entre 0% y 26% (33). 4. Dolor: la presencia o ausencia de dolor no permite distinguir entre tumores benignos y malignos. El 5% de los tumores benignos y el 6% de los malignos se presentan con dolor al momento del diagnóstico. Sin embargo, la presencia de este síntoma en un tumor maligno empeora notablemente su pronóstico, ya que disminuye de un 66% a un 33% la tasa de sobrevida global a cinco años (34). La diversidad de comportamiento de las diferentes histopatologías y el alto riesgo de recurrencia de los tumores salivales malignos determinan que el médico especialista en 9

17 Introducción cirugía de cabeza y cuello deba poseer un conocimiento acabado no sólo de las técnicas quirúrgicas, sino también de la biología de los distintos tumores a fin de efectuar un abordaje racional de esta compleja patología. La probabilidad de recurrencia del adenoma pleomorfo -tumor benigno más frecuente- y la agresividad de algunas variedades de neoplasias malignas -que requieren tratamientos quirúrgicos muy invasivos- determinan la necesidad de contar con un recurso de fácil aplicación que contribuya a establecer un pronóstico y facilite el seguimiento de los pacientes portadores de neoplasias de glándulas salivales. En este sentido, un recurso válido es la utilización de biomarcadores sensibles y específicos que reflejen mecanismos celulares tales como proliferación, apoptosis y expresión de receptores (35,36,37). BIOMARCADORES Los biomarcadores pueden definirse como una serie de características biológicas que pueden ser evaluadas y medidas de manera objetiva y que proporcionan información sobre procesos biológicos normales o patológicos. Ellos permiten discernir entre ambos procesos, así como también definir el punto de la enfermedad en el que se encuentra una persona, la progresión de la situación patológica y su respuesta a un tratamiento (38). Los primeros biomarcadores utilizados en la práctica clínica para el diagnóstico de enfermedades fueron indicadores fisiológicos -temperatura corporal, frecuencia cardíaca o presión sanguínea- fácilmente accesibles, medidos de manera sencilla y directamente relacionados con la fisiopatología de la enfermedad. En el siglo XX, los grandes avances en campos como la bioquímica generaron la aparición de nuevos biomarcadores analizados en fluidos corporales como la sangre, el plasma y diferentes tejidos. Los niveles plasmáticos de glucosa, colesterol o enzimas hepáticas son ejemplos de ese grupo (39). En los últimos años, la eclosión de las tecnologías ómicas (genómica, proteómica, etc.) ha provocado la aparición de nuevos biomarcadores. Éstos se corresponden con variaciones en la estructura, en la secuencia o en los niveles de expresión de genes, proteínas o metabolitos y proporcionan una visión molecular de las patologías permitiendo, en algunos casos, la integración de información procedente tanto del genotipo como del fenotipo. Todo este proceso comenzó tras el desciframiento del genoma humano, hito que proporcionó gran volumen de información con impacto directo sobre la práctica médica. Los nuevos 10

18 Introducción biomarcadores permiten detectar señales tempranas de la presencia de una patología o el riesgo de desarrollarla en el futuro, lo que contribuye a una medicina personalizada (40). En el año 2001, un grupo de expertos del Instituto Nacional de Salud (NIH, National Institute of Health) sentó las bases de las definiciones y conceptos básicos relacionados con los biomarcadores (38). Esos conceptos contienen las principales aplicaciones de los biomarcadores en la práctica clínica: Con valor diagnóstico: identifican pacientes con una patología concreta, discerniendo entre individuos sanos y enfermos. Con capacidad predictiva: anticipan la posibilidad de desarrollar una enfermedad antes de que se produzcan sus síntomas. Con utilidad pronóstica: indican la posibilidad de cambios que pueden producirse en el curso de la enfermedad. De respuesta: permiten predecir la respuesta de un paciente frente a un determinado tratamiento. Biomarcadores tumorales Un marcador tumoral es una molécula biológica presente en la sangre, en algunos líquidos del cuerpo -como la orina o la saliva- y en algunos tejidos, cuya presencia o cantidad es indicadora de neoplasias en el organismo (41). Ella expresa los cambios medibles, ya sean bioquímicos, fisiológicos o morfológicos, que se asocian a la exposición a un tumor. Esas moléculas, generalmente proteicas, traducen las alteraciones en las secuencias de los genes, en sus niveles de expresión o en los cambios que se producen en la estructura de las proteínas y, por tanto, funcionan como indicadores de los procesos que ocurren en una población celular en un momento determinado (42). El marcador tumoral universal, útil para el diagnóstico precoz del cáncer, constituyó un anhelo de la oncología clásica. Tras ser descartada esa idea, la investigación se orientó a buscar marcadores específicos aplicables a tumores concretos y con indicaciones precisas. La historia de los marcadores tumorales comenzó en 1847 cuando Bence Jones describió, en la orina de los enfermos con mieloma, una proteína que poseía una característica fisicoquímica peculiar: precipitación a los 50 ºC y disolución a temperaturas próximas a los 100 ºC. La proteinuria monoclonal de cadenas ligeras, dosificable mediante electroforesis, ha sido un criterio básico para el diagnóstico aunque está presente sólo en aproximadamente el 60% de los pacientes (43,44). El primer marcador moderno, la 11

19 Introducción gonadotropina coriónica, se utilizó por primera vez en 1970 y, desde entonces, se han publicado miles de informes sobre su empleo (45,46). En oncología, los marcadores son utilizados para diagnosticar lesiones malignas, establecer su pronóstico, seleccionar el tratamiento más adecuado, efectuar un seguimiento de la evolución de la enfermedad y evaluar la respuesta terapéutica (47). Sin embargo, el número de marcadores que poseen aplicación clínica es aún muy reducido (48). Los dos principales problemas que limitan su empleo están relacionados con la sensibilidad y la especificidad. El primero es un problema técnico y, por lo tanto, más fácil de superar. El segundo es un problema biológico, de más difícil solución, que está relacionado con la naturaleza del tumor y del marcador. Muchos de ellos son inespecíficos debido a los siguientes factores (49): se expresan en varios tipos de tumores, no se expresan en todos los tumores de un mismo tipo y cumplen una función fisiológica, por lo que están presentes aún en ausencia de un tumor. Es probable que, poco a poco, se vayan desarrollando técnicas que permitan identificar marcadores con mayor especificidad (50). Entre esas nuevas técnicas, se encuentran aquellas que definen el perfil molecular específico de cada tumor y de cada grupo de tumores que poseen el mismo diagnóstico histológico. Por ello, no se trata de buscar una nueva molécula sino un grupo de moléculas (genes o proteínas) que, como un sistema biológico, representen un papel importante en la carcinogénesis (51). Clasificación patogénica Las moléculas que se usan como marcadores tumorales tienen procedencia y funciones muy diversas (52). Un primer grupo está formado por proteínas auténticamente tumorales. Son oncoproteínas de localización celular, específicas de cada tumor, que participan -en muchos casos- en la transformación maligna, especialmente en la etapa de iniciación. Algunas tienen valor patognomónico y su eliminación tras el tratamiento es el principal indicio de la eficacia terapéutica. Un segundo grupo incluye las oncoproteínas que intervienen de manera genérica en el desarrollo del cáncer, por ejemplo las relacionadas con la actividad proliferativa, la angiogénesis, la diseminación de la enfermedad, entre otros factores. Los genes que las codifican se expresan activamente en la célula tumoral y su análisis, con técnicas cada vez 12

20 Introducción más apropiadas, ha permitido determinar -en muchos tumores- un perfil que contiene información importante sobre sus propiedades biológicas. Un tercer grupo de marcadores tumorales lo constituyen los inespecíficos, que están presentes también en personas normales o con patologías no tumorales. Se trata de proteínas extracelulares cuyas concentraciones en el suero o en otros líquidos orgánicos guardan relación, fundamentalmente, con la masa tumoral. Su valor como marcador radica en su cuantificación más que en su presencia, pero pueden ser útiles en la clínica debido a su accesibilidad. El antígeno prostático específico (PSA) es uno de los ejemplos más representativos. Detección de los biomarcadores tumorales Estos biomarcadores pueden ser detectados en los tejidos tumorales y en los líquidos orgánicos, especialmente en el suero. Los primeros representan una ayuda importante para el diagnóstico histopatológico, la estadificación y el pronóstico, con vista a una indicación terapéutica y para fijar pautas de seguimiento, en tanto que los segundos informan sobre la respuesta al tratamiento y la existencia de recaídas. Los marcadores tumorales pueden ser detectados en los tejidos mediante técnicas de inmunohistoquímica, citometría de flujo y de biología molecular. La inmunohistoquímica (IHQ) es uno de los procedimientos habituales para el análisis de biomarcadores tumorales en tejidos. Ésta corresponde a un grupo de técnicas de inmunotinción que permiten demostrar una variedad de antígenos presentes en las células o tejidos utilizando anticuerpos marcados. Se basan en su capacidad de unirse específicamente a los correspondientes antígenos. Esta reacción es visible sólo si el anticuerpo está marcado con una sustancia que absorbe o emite luz o produce coloración. Con técnicas IHQ o con RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction), es posible demostrar metástasis en el 20-60% de los ganglios que fueron negativos en las exploraciones de rutina con hematoxilina-eosina lo que, en teoría, obliga a modificar el estadio clínico (53). BIOMARCADORES TISULARES EN TUMORES DE GLÁNDULAS SALIVALES El diagnóstico histopatológico de los tumores de las glándulas salivales como el adenoma pleomorfo, tumor de Warthin, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoideoquístico, usualmente no son difíciles en los casos típicos. Sin embargo, se 13

21 Introducción observan diversas características histomorfológicas, numerosos tipos y variantes y patrones histológicos similares en diferentes entidades tumorales. Por lo tanto, estos tumores pueden presentar un reto diagnóstico considerable (54). En general, el diagnóstico se realiza según la clasificación de la OMS. Aunque esta clasificación es compleja, tiene ventajas con respecto a los aspectos pronósticos y terapéuticos, debido a que el comportamiento biológico de cada tipo de tumor es diferente (55,56,57). En la práctica clínica, el diagnóstico histopatológico de estos tumores se efectúa a través de la evaluación del patrón de crecimiento, de los límites del tumor, la arquitectura histológica, la estructura y diferenciación celular, y los componentes del estroma tumoral, junto con la información clínica. Aunque la tinción con hematoxilina-eosina (H/E) sigue siendo el método estándar utilizado para el diagnóstico de tumores de las glándulas salivales, la IHQ puede mejorar la precisión de tal análisis, aunque su función puede ser limitada. Esta técnica puede ser una herramienta útil para investigar características como la naturaleza y el estado de diferenciación celular, proliferación celular, y expresión de proteínas del tumor, para facilitar un diagnóstico diferencial o efectuar un pronóstico. Los tumores de glándulas salivales, además de mostrar diversos aspectos histológicos, exhiben diferenciación con relación a las células que constituyen la glándula salival morfológicamente normal (58). Como se ha mencionado anteriormente, las glándulas salivales comprenden conductos y acinos con cuatro tipos de células: ductales, acinares, mioepiteliales y basales. Todas ellas son, por lo general, pan-citoqueratina (CK) positivo. Las células ductales y acinares son antígeno de membrana epitelial (EMA) y antígeno carcinoembrionario (CEA) positivo, mientras que sólo las células acinares son α-amilasa positiva. Tanto las células mioepiteliales como las basales son CK14 y p63 positivo y EMA y CEA negativo. La expresión de α-actina de músculo liso (SMA), calponina, podoplanina (59) y vimentina se observó sólo en las células mioepiteliales, en tanto que la tinción de la proteína S-100 es variable para los cuatro tipos de células (60). En cuanto al diagnóstico diferencial, la IHQ está recomendada, por ejemplo, para distinguir un carcinoma indiferenciado -pan-ck inmunopositivo y antígeno leucocitario común negativo- de un linfoma maligno que muestra una inmunotinción opuesta (61). El linfoma de grado bajo, especialmente el linfoma MALT (linfoma de células B de la zona marginal extranodal), requiere de un diagnóstico diferencial con las enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren. Mediante IHQ, la tinción difusa de marcadores de células B como CD20 y CD79a, la clonalidad de la cadena ligera de inmunoglobulina (κ y 14

22 Introducción cadenas λ) (restricción de cadena ligera), o la expresión anormal de CD43 en las células B sugiere un linfoma MALT (62). Para evaluar la malignidad y determinar un pronóstico, el Ki-67 es el marcador más frecuentemente empleado en el carcinoma mucoepidermoide, adenoideoquístico y de células acinares, carcinoma ex-adenoma pleomorfo y el ductal salival, así como otros tipos de cáncer (63). Por ejemplo, no se han detectado recurrencias de carcinoma mucoepidermoide y de células acinares con un índice Ki-67 menor al 5%. También se reportó un peor pronóstico en los casos que presentaron un índice mayor al 10 % (64). p53 también es considerado un factor de pronóstico para el carcinoma adenoideoquístico y el ductal salival, en tanto que HER2 / neu lo es para este último (65,66). Los siguientes marcadores son indicativos de peor pronóstico en lo que respecta a algunos carcinomas: CK20 (células pequeñas) (67), Bcl-2 (adenoideoquístico) (68), E- cadherina (adenoideoquístico) (69), p27 (adenoideoquístico y mucoepidermoide) (70), MUC1 (mucoepidermoide) (22), factor de crecimiento endotelial vascular (adenoideoquístico) (71). Una exhaustiva revisión bibliográfica acerca de la utilización de diferentes marcadores tumorales en neoplasias de glándulas salivales, en función de su empleo y resultados obtenidos, nos permitió seleccionar los siguientes: MUC1, c-erbb-2, Ki-67 y p53. MUC1 Las mucinas epiteliales (MUC) son los principales componentes de la glicoproteína del moco y, en condiciones normales, proporcionan una barrera protectora para la superficie exterior de las células epiteliales. Además, se ha propuesto su participación en la renovación y diferenciación del epitelio, en la modulación de la adhesión celular, y en la señalización celular (72,73,74). La expresión de cada gen MUC es específica de los órganos, tejidos y tipos celulares. Se han reportado alteraciones cuantitativas y cualitativas en la estructura y en la expresión de las MUC en lesiones neoplásicas, cambios que han sido propuestos como marcadores moleculares de transformación maligna en diversos órganos y tejidos. Su expresión también ha sido relacionada con el pronóstico de algunos tumores (73,74). Soares AB y col. (2011) (75) afirman que la sobreexpresión de MUC1 se relaciona con la recurrencia y la transformación maligna del adenoma pleomorfo. Estudios previos, 15

23 Introducción efectuados por Hamada T y col. (2004), sugerían la potencialidad del MUC1 como predictivo de recidiva. En cuanto a los tumores malignos, la expresión de MUC1 en el carcinoma mucoepidermoide muestra diferencias según el grado histológico del tumor (76). La expresión de este marcador indicaría un peor pronóstico en estos carcinomas de alto grado (Handra-Luca A y col, 2005) (22). Además, una alta expresión de MUC1 en el carcinoma mucoepidermoide se correlaciona con la progresión de la enfermedad, con un intervalo libre de enfermedad más corto y con la presentación de metástasis a distancia (77). Estudios más recientes señalan también que la expresión de MUC1, MUC4, pekr1/2 y el número de copias del gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), se correlacionan con el grado histológico y el pronóstico del carcinoma mucoepidermoide (77). Para Alós y col, la expresión de MUC1 se relacionaría con la progresión y peor pronóstico del carcinoma mucoepidermoide, mientras que la expresión de MUC4 se asociaría con un mejor pronóstico (36). Shemirani y col. señalan que la mayor expresión de MUC 1 y 4, en este mismo tumor, se correlaciona con la progresión de la enfermedad en estadio temprano (78). c-erbb-2 (Her2/neu) El gen c-erbb-2 (Her2/neu) codifica una glicoproteína (p185) que actúa como receptor de membrana celular con una actividad tirosina quinasa. El c-erbb-2 es un oncogén que forma parte de la familia ErbB, inicialmente denominado NEU, que fue identificado en una línea celular de neuroblastoma/glioblastoma de ratas BDix (79). Las células normales expresan escasamente la proteína HER-2, la cual ejerce un efecto modulador del crecimiento celular a través de la porción tirosina quinasa de la molécula. Esta proteína se encuentra amplificada en el 25 al 30% de los casos de cáncer de mama y en adenocarcinoma de pulmón, ovario y glándulas salivales (80,81). Por otra parte, la sobreexpresión de este gen ha sido descrita en el 10-40% de los carcinomas de mama (82) y ha demostrado valor pronóstico en esos tumores en función de su respuesta a la quimioterapia (83,84,85). Si bien ese valor pronóstico también ha sido reportado en estudios de tumores de glándulas salivales, en los cuales el c-erbb-2 sería un 16

24 Introducción marcador eficaz, otros autores han obtenido escasa expresión de este marcador y no han podido establecer una relación directa con su pronóstico (86). La expresión de c-erbb-2 y p53 en el carcinoma ductal salival ha sido asociada a la recurrencia local de la enfermedad en estadío temprano, metástasis a distancia y a la disminución de la tasa de sobrevida (65). Según Sugano y col. los tumores c-erbb-2 positivos se vincularon a un estadío más avanzado y a un mayor volumen tumoral que las neoplasias negativas. Asimismo, esos tumores presentaron dificultad para su completa resección, se asociaron más frecuentemente con metástasis en los ganglios linfáticos y mostraron menor supervivencia libre de enfermedad con respecto a los casos negativos. Por lo tanto, la positividad inmunohistoquímica de c-erbb-2 es un indicador de agresividad en el adenocarcinoma y en el adenoma pleomorfo de glándula salival (87). Khiavi y col. no hallaron asociación entre la expresión de EGFR y c-erbb-2 y la gradación histológica del carcinoma mucoepidermoide (88). Bernardez y col. no observaron asociaciones significativas entre la expresión de c-erbb-2 en carcinomas mucoepidermoides y parámetros como género, edad, localización y grado histológico de la lesión (89). Castillo y col. analizaron la expresión inmunohistoquímica de c-erbb-2, en el adenocarcinoma mucinoso originado en las glándulas salivales (tumor poco frecuente), con resultados negativos (90). Ki-67 Ki-67 es una proteína nuclear no histónica que se expresa en las células durante las fases activas de su ciclo (G1, S, G2, M) y que está ausente en aquellas en estado de reposo (G0). Por ello, el anticuerpo monoclonal Ki-67 permite la detección inmunohistoquímica de células que completan un ciclo y su expresión proporciona una medida directa de la fracción de crecimiento celular (91,92). Hasta hace unos años, la aplicación del Ki-67 estaba restringida a tejidos congelados, ya que el epitope antigénico se perdía con la fijación en formol. Sin embargo, estudios más recientes condujeron al descubrimiento del anticuerpo monoclonal MIB1 (93), el cual permite detectar el antígeno en tejidos fijados en formol e incluidos en parafina, facilitando el estudio de muestras de archivo. Se ha demostrado que la especificidad del anticuerpo MIB1 es similar a la del anticuerpo original Ki

25 Introducción A diferencia del índice mitótico que sólo evidencia división celular actual, el Ki- 67 es un fiel marcador de la actividad proliferativa que se relaciona con el grado tumoral, aunque también ha sido descrito como un factor pronóstico en carcinomas (94). Numerosos estudios señalan que la proliferación celular es mayor en los tumores malignos que en los benignos de glándulas salivales (95), demostrando utilidad en el diagnóstico diferencial y en el pronóstico de adenoma pleomorfo, carcinoma adenoideoquístico, adenocarcinoma polimorfo de bajo grado y carcinoma mucoepidermoide (96,97). En cuanto al grado histológico del carcinoma mocoepidermoide, el análisis del Ki-67 indicó una expresión del 1% en los tumores de bajo grado, de 3-4% en los de grado intermedio y 10% en los de alto grado. Como el pronóstico de esos carcinomas se establece según el grado histológico, la adecuación de la escisión y la estadificación clínica, la expresión inmunohistoquímica de Ki-67 puede proporcionar información adicional (98,99,100). Larsen L y col. demostraron que Ki-67 es un importante factor pronóstico independiente de las características clínicas e histopatológicas de los carcinomas de glándulas salivales (94). Otros autores, destacan una elevada expresión de Ki-67 en la etapa inicial de tumores malignos T1-T2 N0 de glándulas salivales mayores (101). p53 Es un antioncogen cuya alteración parece ser el cambio genético más común que se ha identificado en los tumores (102). El gen supresor p53 es un regulador negativo esencial en el control de la proliferación celular, que actúa a través de la proteína p53, la cual se activa en respuesta a radiaciones u otros agentes que alteran el ADN, bloquea su replicación al detener el ciclo celular en G1 y así hace posible su reparación. Si esas alteraciones del ADN son muy extensas y el daño no puede ser reparado, la proteína p53 puede inducir la apoptosis (103). Cuando el gen p53 está inactivado, las células continúan replicándose (sin la corrección de las mutaciones del ADN) y se produce una inestabilidad genética con un alto riesgo de acumulación de alteraciones múltiples que conduce a la formación de un tumor (104). Por ello, el gen p53 es considerado el guardián del genoma (105). 18

26 Introducción La proteína salvaje posee una vida media corta, de seis a treinta minutos, por lo que no es detectable por IHQ (102). Por el contrario, la proteína mutante tiene una vida media extensa y puede ser analizada mediante esa técnica (106). La expresión inmunohistoquímica de la proteína p53 es un factor controvertido en cuanto a su posible influencia pronóstica (107). La mutación del gen p53 suele producirse tempranamente en las lesiones cancerizables y puede ser la responsable, en la mayoría de los casos, de la transformación maligna de los adenomas pleomorfos (108). La proteína p53 se expresa en el 36% de los tumores benignos, fundamentelmente en el adenoma pleomorfo, y en el 54% de los tumores malignos, en especial el carcinoma adenoideoquístico (109). Según Al-Rawi (110), esta proteína se expresa en el 70% de los adenomas pleomorfos y en los tumores malignos el registro más alto lo posee el adenocarcinoma de bajo grado (76%). Un alto índice de proliferación (Ki-67) y la sobreexpresión de p53 pueden ser los probables factores involucrados en la patogénesis de la transformación de un carcinoma adenoideoquístico convencional en uno de alto grado (111). La expresión de p53 podría ser útil también para evaluar el comportamiento de los tumores de glándulas salivales en términos de progresión y extensión de la enfermedad (110). Sin embargo, las variaciones que sufre este marcador no serían significativas en el pronóstico de estos tumores (112). Los resultados encontrados en la bibliografía consultada, demuestran que aún no se cuenta con información clara acerca de la utilización de biomarcadores específicos en tumores de glándulas salivales, particularmente en lo que se refiere a pronóstico. 19

27 Introducción HIPOTESIS La expresión de los biomarcadores MUC1, c-erbb-2, Ki-67 y p53 contribuye a determinar el pronóstico de tumores malignos y benignos recidivantes de glándulas salivales. OBJETIVOS Objetivo general Analizar biomarcadores en tejido tumoral obtenido por escisión quirúrgica a fin de determinar su implicancia en el pronóstico de tumores malignos y benignos potencialmente recidivantes de glándulas salivales. Objetivos específicos Analizar la expresión de los marcadores MUC1, c-erbb-2, Ki-67 y p53 según el comportamiento biológico de los tumores salivales (benigno o maligno). Relacionar el grado de expresión de los marcadores MUC1, c-erbb-2, Ki-67, p53 y la recidiva tumoral. Evaluar la utilidad de esos marcadores en el establecimiento de un pronóstico referido al potencial recidivante de los tumores salivales benignos y malignos. 20

28 CAPÍTULO II: MATERIALES Y MÉTODOS

29 Materiales y Métodos Este estudio, de tipo descriptivo transversal, fue realizado sobre una selección de treinta y seis pacientes con diagnóstico de tumores benignos y malignos de glándulas salivales, en función del informe histopatológico y datos obtenidos de la historia clínica, luego de su tratamiento quirúrgico. Incluye pacientes que fueron intervenidos quirúrgicamente en un lapso de tiempo mayor a los cinco años. De ellos, algunos presentaron recidiva y otros no tuvieron evidencias clínicas ni imagenológicas de recurrencia al momento de su incorporación al estudio. Centros participantes y aspectos bioéticos El estudio forma parte de un trabajo de investigación multicéntrico, originado en la Universidad Nacional de Córdoba (UNC), titulado Análisis de biomarcadores tumorales y nutricionales aplicado a las neoplasias salivales y otras hormonodependiente. Ese proyecto marco se lleva a cabo desde el año 2004 y ha sido aprobado y financiado por la Secretaría de Ciencia y Tecnología (SECyT) de la UNC (Resoluciones Nº 123/04, 197/05, 162/06, 069/08, 214/10 y 162/12) y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Córdoba (Resolución Nº 121/08). Los pacientes fueron seleccionados en los Servicios de Cirugía de Cabeza y Cuello de los hospitales Córdoba y Privado de la ciudad de Córdoba. El protocolo de trabajo fue previamente aprobado por los Comités Institucionales de Ética de Investigación en Salud (CIEIS) de los hospitales mencionados. El diseño metodológico se ajusta a los principios éticos establecidos en las normativas nacionales e internacionales (declaración de Helsinki y Tokio, entre otras). Tras ser invitados, los pacientes participaron voluntariamente luego de firmar el consentimiento informado aprobado por los respectivos CIEIS (Anexo 1). Muestra Del total de pacientes con diagnóstico de tumores de glándulas salivales asistidos en los centros de salud antes mencionados (población), se incluyeron las treinta y seis personas de ambos sexos que conforman la muestra. Ellos fueron distribuidos en cuatro grupos de estudio: 1. Catorce pacientes de ambos sexos con diagnóstico de patología tumoral benigna, con un mínimo de cinco años de seguimiento, sin recidiva demostrable al momento de ser incluidos en el estudio (grupo TBSR). 2. Siete pacientes con recidiva tumoral benigna en glándulas salivales (grupo 21

30 Materiales y Métodos TBCR). 3. Siete pacientes con tumores malignos de glándulas salivales, con un mínimo de cinco años de seguimiento y libres de enfermedad (grupo TMSR). 4. Ocho pacientes con tumores malignos de glándulas salivales, en los cuales se diagnosticó recidiva de la patología de base (grupo TMCR). Para la incorporación y recolección de datos clínicos del paciente, se cumplimentó un protocolo previamente diseñado, con lo cual se confeccionó una ficha individual. De esa manera, se registró: Número de historia clínica del hospital de origen Edad Sexo Datos referidos a la patología objeto de la consulta, tales como glándula afectada, diagnóstico histopatológico, estadificación (clasificación de TNM sólo en tumores malignos) y seguimiento. Para los grupos de tumores (benignos y malignos) sin recidiva, se escogieron pacientes que fueron intervenidos quirúrgicamente con una anterioridad de cinco o más años, los cuales fueron citados y sometidos a un examen clínico y estudio ecográfico que descartó recurrencia de la enfermedad al momento de la evaluación. Las Tablas 1, 2, 3 y 4 presentan las principales características de los participantes en cada uno de los grupos. 22

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