11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/ Inventor/es: Heide, Peter Edgar. 74 Agente: Díez de Rivera y Elzaburu, Ignacio

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 38/13 A61K 9/7 A61P 17/00 A61P 37/08 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Medicamento tópico con un contenido de ciclosporina. Prioridad: DE Titular/es: Peter Edgar Heide Koberstrasse Nehren, DE 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Heide, Peter Edgar 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Díez de Rivera y Elzaburu, Ignacio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Medicamento tópico con un contenido de ciclosporina. DESCRIPCIÓN La invención se refiere al uso de ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de alergias, para el tratamiento de enfermedades cutáneas, para el tratamiento de enfermedades de la mucosa bucal o para el tratamiento de las mucosas del ojo y del tracto genital, en donde la ciclosporina está presente en una nanoemulsión de aceite en agua y la nanoemulsión presenta un contenido de triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de cadena media, estando presente como emulsionante únicamente lecitina, y en donde presenta un contenido de al menos un aditivo que aumenta la viscosidad. En general, se conocen medicamentos con un contenido de ciclosporina para el tratamiento de pacientes que necesitan trasplantes El principio activo ciclosporina es un péptido cíclico, compuesto por once aminoácidos, con la fórmula aditiva C 62 H 111 N 11 O 12. También se denomina ciclosporina A (OMS). Originariamente se aisló de hongos. Entretanto, también se conocen procedimientos para una preparación sintética. La ciclosporina es un así llamado inmunomodulador con acción inmunosupresora. Bloquea la activación de células ayudantes y asesinas del sistema inmune por inhibición de la producción de linfoquina. La ciclosporina reprime, en este caso, la reacción inmune tanto humoral como celular, impidiendo la liberación de interleuquinas, en especial de IL-1 de monocitos y IL-2 de células ayudantes T en las fases tempranas de la respuesta inmune. Debido a esta acción inmunosupresora, la ciclosporina se emplea para la prevención de rechazos a los trasplantes después de trasplantes de riñón, hígado, corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas, así como después de trasplantes de médula ósea. Además, la ciclosporina se usa para la enfermedad de injerto versus huésped, una enfermedad que aparece en pacientes trasplantados después de transferir células inmunocompetentes extrañas a través de inmunorreacciones celulares. Otras áreas de aplicación para la ciclosporina son el tratamiento de uveítis endógena severa, una inflamación severa de la coroides ocular, así como de formas muy severas de psoriasis resistentes a terapia. También se conoce la eficacia terapéutica de la ciclosporina para el tratamiento del síndrome nefrótico dependiente de esteroides y resistentes a esteroides, es decir, de neuropatías que está acompañadas de una marcada pérdida de albúmina. La ciclosporina se administra como solución para infusión, así como solución bebible de la empresa Sandoz o Novartis AG, Basilea, Suiza. Dado que la ciclosporina es un péptido hidrofóbico que no es soluble en solución acuosa, las formas de administración actuales no contenían metanol (aproximadamente 12% en vol.) como emulsionantes o solubilizantes, así como lípidos en forma de aceite de germen de maíz y derivados de triacilglicéridos. Las formas de administración conocidas de ciclosporina son apropiadas únicamente para aplicación sistémica. Cuando la ciclosporina se administra en forma de una solución bebible, de esta manera la absorción en el cuerpo se realiza a través del intestino. En el caso de una infusión de la solución de ciclosporina, el principio activo pasa directamente a la sangre y se distribuye por todo el organismo a través de la sangre. Es problemática una aplicación tópica de la ciclosporina, es decir, limitada espacialmente, debido a sus propiedades lipofílicas que requieren el uso de etanol y lípidos para solubilizar la ciclosporina. En el documento US-A-,14,9 se describe una preparación farmacéutica que, entre otras cosas, también se propone para la ciclosporina. Esta forma de administración comprende un lípido sin sal, como por ejemplo fosfatidiletanolamina o fosfatidilserina, así como un solvente como polietilenglicol o etanol. En este caso, se forman en la composición farmacéutica complejos liposómicos entre el principio activo y los solventes. La preparación farmacéutica descrita permite administrar concentraciones de principio activo particularmente elevadas, por ejemplo ciclosporina. Como formas de administración se proponen comprimidos, cápsulas, grageas y similares. Pero para el uso especialmente restringido en áreas corporales particularmente sensibles, esta forma de administración no es apropiada debido a la presencia del solvente etanol o polietilenglicol necesario para solubilizar los principios activos hidrofóbicos. Del documento US-A-,472,706 es conoce una composición liofilizada que se obtuvo liofilizando una emulsión aceite en agua que contiene agua, 0,2 a 2% en peso de un aceite, 0,1 a % en peso de un emulsionante y 0,2 a 0% en peso de un anticongelante que contiene aminoácidos y que están presentes en una cantidad de al menos la cantidad del aceite. Esta mezcla seca sirve para preparar más tarde macro- o microemulsiones líquidas que pueden contener ciclosporina. 2

3 ES T3 Un medicamento, que se prepara a partir de una sustancia liofilizada, contiene necesariamente el anticongelante que no es farmacológicamente inocuo y, por lo tanto, es indeseado. 1 2 Del documento US-A-,342,62 se conoce una composición farmacéutica que contiene ciclosporina y que está presente en forma de un preconcentrado de microemulsión o en forma de una microemulsión y que contiene, en la fase hidrofílica, alquil C1-- o tetrahidrofurfuril-diéter o éter parcial de mono- o polioxialcandioles de bajo peso molecular, es decir, transcutol o glucofurol. Estos éteres son farmacológicamente nocivos y, de esta manera, no deseados. Las microemulsiones en sentido estricto son mezclas de micelas termodinámicamente estables. Las microemulsiones requieren usualmente para la preparación dos sustancias tensioactivas, a saber, una sustancia tensioactiva y una sustancia cotensioactiva, para lograr la particularidad de este fenómeno físico-químico. El término microemulsión se refiere a un sistema de multicomponentes de agua/aceite/sustancia tensioactiva/sustancia cotensioactiva, que se forma espontáneamente y que se presenta como sistema de múltiples sustancias óptimamente isotrópico, transparente, líquido. En este caso, se trata de un sistema de cuatro componentes que es termodinámicamente estable, transparente e isotrópico y que muestra un comportamiento reversible a las temperaturas, en donde el comportamiento del flujo de las microemulsiones sigue a la ley de Newton, y éstas presentan valores de tensión interfacial positivos, extremadamente bajos. Contrariamente a esto, las nanoemulsiones son termodinámicamente inestables, pero cinéticamente estables, se trata de sistemas de tres componentes en los que una fase dispersa interna está finamente distribuida en una fase externa, no miscible con la interna. La confluencia de la fase interna con una mayor se retrasa en gran medida por la aplicación de emulsionantes. En el caso de los preparados conocidos del documento WO 9/31969 A se trata de preparados farmacéuticos derivados de geles a base de microemulsiones. Además, se describe un procedimiento para su preparación. Las microemulsiones conocidas se limitan por adición de etanol en sus propiedades hidrofílicas, y en un sistema como éste, la lecitina proporciona microemulsiones estables. El alcohol adicionado actúa como solvente ambifílico. Del documento EP-A se conoce un medicamento que está presente en forma de una nanoemulsión y que presenta un contenido de ciclosporina Los emulsionantes allí aplicados son sustancias tensioactivas no ionógenas de la clase de polímeros de bloque de polietilenglicol, que son completamente extrañas para el organismo. Como otros ejemplos para aditivos de emulsionantes se mencionan formadores de complejos que se pueden acumular en la célula humana, en especial el EDTA sódico allí descrito, en donde en la célula por la propiedad complejante se produce una inactivación de enzimas cargadas metálicas, una complejación de iones alcalinotérreos y metálicos fisiológicamente valiosos y además está presente un largo tiempo de espera de estos complejos en el organismo humano. Los emulsionantes empleados son, así, sustancias extrañas para el organismo que no son farmacológicamente deseadas. El resumen WPI y PAJ de la patente IP A describe gotas oftálmicas con ciclosporina en una nanoemulsión, en donde como lípido se aplica aceite de poroto de soja. El documento US-A-688 describe, asimismo, un medicamento con ciclosporina en una nanoemulsión con un contenido en triacilglicéridos y lecitina de huevo, así como otros fosfolípidos como emulsionantes. Este medicamento está pensado sobre todo para inyecciones y no presenta sustancias de soporte para la aplicación local. En especial, faltan aditivos que aumentan la viscosidad que prolongan la permanencia de la ciclosporina en el lugar de acción deseado. El uso tópico de principios activos hidrofóbicos siempre es problemático en donde se deben tratar partes del cuerpo hidrofílicas o que contienen agua, dado que una condición para absorber estos principios activos en el organismo consiste, en primer lugar, en establecer un contacto entre principio activo y superficie del cuerpo. Como las emulsiones sólo son estables en determinados rangos de concentración de los componentes, existe el peligro de que el tejido que contiene agua pueda separar la emulsión. Desde este trasfondo, es objeto de la invención poner a disposición un medicamento con una composición tópica, un principio activo hidrofóbico, a saber con ciclosporina, que se puede administrar en áreas corporales con mucho contenido de agua y/o muy sensibles, que posibilita una absorción de principio activo y que prescinde de coadyuvantes, acompañantes o solventes fisiológicamente nocivos o intolerables. De acuerdo con la invención, el objeto se soluciona con un medicamento con las características de las reivindicaciones 1 a 13. Por nanoemulsión en el sentido de la invención se entiende toda emulsión de aceite en agua que contiene tamaños 3

4 ES T3 1 2 de gotitas en el rango nanométrico, es decir, con diámetros inferiores a 1 µm. Nanoemulsiones de este tipo tienen una fase oleosa o lipídica y una fase acuosa, en donde la fase acuosa presenta agua o soluciones acuosas fisiológicamente tolerables tales como, por ejemplo, solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9% en peso de cloruro de sodio en agua). En una nanoemulsión de este tipo, el principio activo hidrofóbico ciclosporina se disuelve en gotitas oleosas minúsculas que, a su vez, se dispersan en la fase acuosa. De esta manera, el principio activo ciclosporina se distribuyó de forma óptima. Con una aplicación en áreas corporales con mucho contenido de agua se puede lograr, de esta manera, una distribución particularmente buena de ciclosporina y, así, una absorción del principio activo óptima. De esta manera, en un estudio realizado durante seis meses en la clínica universitaria de Tubingia, se mostró que el uso de una nanoemulsión según la invención presenta, tanto en el área del ojo altamente sensible como también en la región de la piel, una eficacia y tolerancia esencialmente mejoradas respecto de las formas terapéuticas convencionales. Esto debe atribuirse sobre todo al hecho de que, debido a la nueva forma de administración, se puede prescindir por completo del uso de coadyuvantes, sustancias acompañantes o solventes, sin que, por ello, se afecte negativamente la acción o la absorción de la ciclosporina en las partes del cuerpo en cuestión. Con el uso de lecitina como fosfolípido en el medicamento según la invención, éste presenta una tolerancia fisiológica particularmente elevada. De esta manera, el medicamento también se puede aplicar en órganos particularmente sensibles tales como, por ejemplo, el ojo humano. La lecitina o fosfatidilcolina es uno de los lípidos de membrana humana más difundida. La OMS le atribuyó a la lecitina la característica de inocuo como comestible, no se le reconocieron valores de ADI (Acceptable Daily Intake). La lecitina responde, además, a las normas de la autoridad norteamericana FDA y posee el estatus de GRAS (Generally Recognized As Safe, N.º CFR /184.10). 3 En emulsiones grasas para la nutrición parenteral, se emplea la lecitina en clínicas en gran escala. De esta manera, la lecitina es un emulsionante con una tolerancia particularmente buena que, debido a su presencia en células humanas, es sin más componente del cuerpo humano y, así, inofensiva para la salud. Como emulsionante de ciclosporina es particularmente apropiada debido a sus propiedades altamente anfifílicas. En otra forma de realización de la invención, el contenido en lecitina está el rango de 0,1 a % en peso, preferentemente en el rango de 1 a % en peso. En este caso es ventajoso que estas concentraciones permitan una emulsión de la ciclosporina en una solución acuosa. La nanoemulsión presenta, además, un contenido en triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de cadena media. 4 0 Los triacilglicéridos son lípidos neutros, en los que los ácidos grasos están unidos a un radical de glicerina a través de uniones de éster. Los ácidos grasos pueden ser de cadena corta, media o larga, pueden ser saturados o insaturados. Los triacilglicéridos son sustancias fuertemente hidrofóbicas y sirven, por ejemplo, como almacenadores de energía en el cuerpo, donde son depositados en las células grasas. El uso de triacilglicéridos, en especial triacilglicéridos de cadena media, tiene la ventaja de que se pueden obtener sin problemas con calidad medicamentosa y de que son particularmente muy apropiados para solubilizar la ciclosporina en una nanoemulsión. Esto rige sobre todo cuando el contenido en triacilglicéridos está en el rango de a % en peso, con preferencia en el rango de a % en peso. En una forma de realización de particular preferencia, el contenido total en lípidos está en el rango de 1 a 0% en peso, con preferencia en el rango de a % en peso. 6 En este caso, el contenido total en lípidos comprende tanto lípidos puramente hidrofóbicos como triacilglicéridos, así como también lecitina. Esta medida tiene la ventaja de que, con una emulsión lo más eficaz posible del principio activo hidrofóbico ciclosporina, también es posible simultáneamente un uso en superficies hidrofílicos y una buena absorción del principio activo. En otra forma de realización de la invención, el contenido en ciclosporina está en el rango de 0,1 a % en peso, con preferencia en el rango de 1 a 3% en peso. 4

5 ES T3 En este caso es ventajoso que se logre una buena eficacia terapéutica de ciclosporina. En una forma de realización particularmente ventajosa, el medicamento presenta 2% en peso de ciclosporina, % en peso de lecitina, 23% en peso de triacilglicéridos de cadena media y 70% en peso de solución fisiológica de cloruro de sodio, así como eventualmente un conservante de tolerancia fisiológica. Se descubrió en un estudio clínico con el medicamento según la invención que, con esta composición, se logra una tolerancia particularmente buena con una absorción óptima en el organismo. 1 Es necesaria la adición de un conservante cuando el medicamento se debe guardar durante períodos prolongados. Se entiende que los conservantes pueden estar contenidos en todas las formas de administración del medicamento según la invención. En otra forma de realización, el medicamento según la invención puede estar presente en mezcla con sustancias de soporte fisiológicamente tolerables para aplicar sobre la piel. Sustancias soporte de este tipo pueden ser, a modo de ejemplo, cremas, geles o ungüentos con los componentes usuales En este caso es ventajoso que, al usar la nanoemulsión sobre la piel o una mucosa, se mejore la distribución así como la retención en la piel. Más allá de ello, se facilita el uso del medicamento para el paciente. El medicamento presenta, además, aditivos que aumentan la viscosidad. Aditivos de este tipo pueden ser, por ejemplo, derivados celulósicos, poliacrilatos u otros polímeros fisiológicamente tolerables. En este caso es ventajoso que se prologue el tiempo del principio activo ciclosporina en el lugar en el que debe actuar. La invención también se refiere al uso de ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación para el tratamiento de enfermedades de la piel. En ensayos realizados en la Clínica de Piel de la Clínica Universitaria de Tubingia, se investigó en primer lugar la aplicación tópica de la ciclosporina para el tratamiento de enfermedades cutáneas. En este caso se descubrió que, con la administración tópica de ciclosporina frente a las terapias usualmente utilizadas, en especial la administración de preparados de cortisona, se lograba una acción terapéutica superior con una simultánea buena tolerancia. Como la ciclosporina sólo se utilizó hasta ahora sistémicamente, el tratamiento de enfermedades cutáneas usualmente delimitadas de forma local no se tuvo en cuenta debido a los graves efectos colaterales de una aplicación sistémica. En el caso de la administración sistémica, se produce una mayor propensión a infecciones de todo tipo, debido a la acción inmunosupresora de la ciclosporina. Estos efectos colaterales se aceptaron hasta ahora en caso de enfermedades graves que, caso contrario, no se podían tratar. Las galénicas, que se tienen en cuenta para un uso tópico, comprenden, por ejemplo, la formulación como cremas, geles, ungüentos o también en forma de liposomas o microemulsiones. Sin embargo, el uso de ciclosporina en forma de una nanoemulsión, tal como se describió más arriba, es conforme a la invención. Aquí es ventajoso que el principio activo ciclosporina se acumule en la capa superior de la piel, la córnea, cuando se administra como nanoemulsión. De esta manera, se logra una permanencia particularmente larga en estas áreas de piel, lo cual es deseado, ya que en la mayoría de las enfermedades cutáneas están infectadas las capas superiores de las células cutáneas. La invención también se refiere al uso de ciclosporina en una galénica apropiada para uso tópico para preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades de la mucosa de la boca y/o las mucosas del área genital. En el área de estas superficies con mucho contenido de agua se requiere de forma indispensable una rápida absorción del principio activo hidrofóbico, dado que no se adhiere a estas superficies corporales y, sobre todo, es retirado velozmente en el área de la boca con la saliva. La nanoemulsión según la invención cuida, en este caso, de una acumulación de ciclosporina en las mucosas y promueve, así, una rápida absorción. En otra forma de realización ventajosa, el medicamento se aplica para el tratamiento de liquen ruber. 6 Esta enfermedad es una afección inflamatoria de la piel y la mucosa muy difundida, que también es denominada exantema de pápulas pequeñas o liquen. Para el tratamiento de esta enfermedad cutánea se usaron hasta ahora únicamente curas de descamación con ácido

6 ES T3 de vitamina A y posterior tratamiento con hidrocortisona o tratamiento con otros preparados de cortisona. En el área genital hasta ahora eran necesarios para el tratamiento de liquen ruber intervenciones quirúrgicas que ahora pueden no tener lugar con la aplicación tópica de ciclosporina. En otra forma de realización, el medicamento según la invención se utiliza para el tratamiento de las neurodermitis. Al comparar el uso de ciclosporina con el uso de hidrocortisona hasta la fecha usual, se pudieron observar mejores resultados terapéuticos con ciclosporina en el tratamiento de neurodermitis. 1 En otra forma de realización, el medicamento se usa para el tratamiento de neurodermitis en el área ocular. En este caso es ventajoso que la ciclosporina, en especial cuando está presente en forma de una nanoemulsión según la invención, no ocasione irritaciones en el ojo o en las áreas alrededor del ojo, absorbiéndose bien al mismo tiempo, y actúa en el área ocular muy eficazmente con neurodermitis, tal como se pudo comprobar en estudios realizados con más de 00 pacientes en la Clínica de Ojos de la Clínica Universitaria de Tubingia. La invención también se refiere al uso de ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación para el tratamiento de alergias En un estudio realizado en la Clínica de Ojos de la Clínica Universitaria de Tubingia, se mostró que la ciclosporina se puede aplicar con una aplicación tópica con alta eficacia terapéutica contra alergias. En este caso, la ciclosporina se puede aplicar en todas las galénicas apropiadas para la aplicación tópica. En este caso, se prefiere especialmente una administración en forma de nanoemulsión, tal como se describió anteriormente con mayor detalle. En especial en el caso de una administración de ciclosporina en forma de nanoemulsión para el combate de alergias en el área ocular, se pudieron lograr excelentes resultados terapéuticos. En otra forma de realización ventajosa, el medicamento según la invención se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico del ojo. Un tratamiento terapéutico del ojo humano con ciclosporina es necesario, por ejemplo, en caso de trasplantes de córnea, para evitar reacciones de rechazo. Al usar ciclosporina como nanoemulsión, el principio activo hidrofóbico se distribuye particularmente bien a través de todo el globo ocular, de modo que, debido a la gran superficie de resorción, se da una absorción óptima del principio activo. La nanoemulsión se distribuye, además, en el humor acuoso en sí, que también enjuaga el cristalino y la córnea. Dado que el humor acuoso sólo se intercambia cada cuatro horas, la ciclosporina puede actuar de modo particularmente duradero sobre las áreas oculares humectadas por el humor acuoso. De esta manera, se puede evitar de manera segura el riesgo de rechazos de tejido en el área ocular. En estudios clínicos, en los que se ensayó en el ojo el uso del medicamento según la invención, no se produjeron en ningún caso disminuciones en la visión o un taponamiento de los canales de Schlemm que sirven para dejar fluir el líquido lacrimal en la nariz. Más allá de ello, no se observaron casos de dolor. En una forma de realización particularmente ventajosa, el medicamento según la invención se usa para evitar reacciones de rechazo después de trasplantes, con preferencia en el área ocular. Aquí se debe pensar, por ejemplo, en los trasplantes de córnea recién mencionados o trasplantes de otros componentes del ojo, pero también en trasplantes de piel. Dado que el principio activo se puede aplicar directamente en el sitio de destino y también allí se puede absorber bien, la ciclosporina puede actuar eficientemente de modo terapéutico con menor cantidad de efectos colaterales en comparación con la aplicación sistémica. En un procedimiento para preparar el medicamento según la invención, se llevan a cabo las siguientes etapas fundamentales: a) disolución de ciclosporina en una fase oleosa; b) adición de una parte de una fase acuosa; c) agitación; 6 d) adición de la parte residual de la fase acuosa; e) tratamiento de la mezcla con ultrasonido; y f) filtración en condiciones de esterilidad. 6

7 ES T3 Aquí es ventajoso que se pueda preparar una nanoemulsión según la invención con ciclosporina en un procedimiento sencillo sin gasto en tecnología. La fase oleosa puede contener, en este caso, por ejemplo triacilglicéridos y lecitina, la fase acuosa, solución fisiológica de cloruro de sodio o agua. La disolución de la ciclosporina en la etapa a), así como la agitación en la etapa c) se puede realizar, por ejemplo, en un agitador magnético o con un agitador de palas. Se entiende que el procedimiento según la invención se debe realizar en condiciones de esterilidad, pudiendo alternar entre las distintas etapas detalladas etapas de filtración bajo esterilidad. El tratamiento con ultrasonido sirve para la dispersión de la fase oleosa en la fase acuosa, determinándose los tamaños de las gotitas en la emulsión generada por la duración del ultrasonido y la potencia. Otras características y ventajas de la invención resultan de los siguientes ejemplos de realización. 1 Ejemplo 1 Preparación de una nanoemulsión de ciclosporina Se prepara una nanoemulsión de ciclosporina, que se compone de 2% en peso de ciclosporina, 23% en peso de óleo neutro DAB, % en peso de lecitina y 70% en peso de solución de cloruro de sodio al 0,9%. La emulsión lista es apropiada, por ejemplo, para usar como gotas oftálmicas. Ingredientes y sus fuentes de referencia Ciclosporina Óleo neutro DAB (miritol) Lecitina (80% en peso de fosfatidilcolina) Cloruro de sodio 0,9% empresa Synochem, Hamburgo empresa Henkel, Dusseldorf empresa Lipoid, Ludwigshafen empresa B. Braun, Melsungen Todos los elementos auxiliares, por ejemplo recipientes de vidrio, agitadores, filtros, etc., se esterilizan en autoclave a 121ºC durante 1 minutos. En primer lugar, se disuelve el principio activo lipofílico ciclosporina junto con la lecitina en óleo neutro. Para ello se llenan en un recipiente de vidrio estéril g de lecitina, 2 g de ciclosporina y 23 ml de óleo neutro y se solubiliza con un agitador magnético. La solución se filtra bajo esterilización en un segundo recipiente de vidrio. Luego se añaden ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% y se agita durante 1 hora a 0 rpm (revoluciones por minuto) con un agitador de palas. De esta manera, se genera una preemulsión que se trasvasa a una celda de paso estéril y la cantidad restante de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Esta emulsión se irradia durante 1 minutos con una potencia de 70 watt en un generador de ultrasonido (empresa Branson, Schwäbisch Gmünd). En este caso, se genera una nanoemulsión con tamaños de gotitas inferiores a 00 nm, que se envasa a través de un filtro estéril de 0,4 µm directamente en frascos de gotas oftálmicas. 0 Todos los pasos de trabajo se llevan a cabo en un banco de trabajo estéril (Laminar Airflow Bank, empresa Ehret, Emmendingen). Las gotas oftálmicas son estables a una temperatura de almacenamiento de 4ºC durante seis meses. Ejemplo 2 Estudio con pacientes en la Clínica Universitaria de Tubingia 6 1. Clínica de Ojos En la Clínica de Ojos de la Clínica Universitaria de Tubingia se aplicaron las gotas oftálmicas preparadas en el Ejemplo 1 durante un período de seis meses con un total de 0 preparaciones en pacientes con trasplante de córnea. El estudio aún continúa. Durante todo el tratamiento de pacientes con el medicamento según la invención en forma de gotas oftálmicas no se observó, ningún caso de evolución de dolor al administrar las gotas. 7

8 ES T3 A pesar de que la nanoemulsión presenta un aspecto lechoso, no se produjo en ningún caso menoscabo de la visión cuando se aplicó en los ojos. 1 2 La nanoemulsión de ciclosporina según la invención se utilizó además para el tratamiento de neurodermitis en el área del ojo humano, así como para el tratamiento de alergias en el área ocular. En ambos cuadros clínicos, se pudieron alcanzar excelentes resultados terapéuticos sin que se hubiese producido la evolución de dolores o disminución de la visión en los pacientes. 2. Clínica de piel La nanoemulsión de ciclosporina se aplicó, más allá de ello, durante cuatro meses en la Clínica de Piel de la Clínica Universitaria de Tubingia para el tratamiento de liquen ruber en el área de la cara y en el área genital. Con la aplicación de ciclosporina en el tratamiento en el área de la cara se pudieron evitar en el tratamiento en el área de la cara las curas de descamación hasta ahora usuales con ácido de vitamina A y posterior tratamiento con hidrocortisona. Al usarla en el área genital, fue posible, más allá de ello, prescindir de las intervenciones quirúrgicas hasta ahora usuales. La nanoemulsión de ciclosporina según la invención se utilizó también para el tratamiento de neurodermitis. Aquí se pudo lograr un mejor éxito terapéutico en comparación con un tratamiento con hidrocortisona. En la Clínica de Piel se aplicó el medicamento según la invención de manera ambulatoria como estacionaria. También los estudios en la Clínica de Piel aún continúan. Más allá de ello, actualmente se llevan a cabo ensayos para la administración de ciclosporina para el tratamiento de enfermedades cutáneas en forma de liposomas. Desde hace un año se está llevando a cabo un estudio de neurodermitis en la Clínica Universitaria de Piel en Tubingia. Los medicamentos se aplicaron en grandes superficies durante tres semanas en pacientes enfermos. Hasta ahora no se pudo detectar en ningún caso ciclosporina en la sangre del paciente (límite de evaluación > ng/ml). Esto significa que el medicamento permanece en el tejido por tratar, no actúa de modo sistémico y, por ello, puede tener buenos resultados con la menos cantidad posible de principio activo con óptima eficacia

9 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cutáneas y/o para el tratamiento de enfermedades de la mucosa bucal y/o de las mucosas del área genital, en donde la ciclosporina está presente en una nanoemulsión de aceite en agua, presentando la nanoemulsión un contenido en triacilglicéridos, preferentemente de triacilglicéridos de cadena media, en donde como emulsionante está presente únicamente la lecitina y en donde presenta un contenido de al menos un aditivo que aumenta la viscosidad. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de liquen ruber. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento de neurodermitis Uso de acuerdo con la reivindicación 3 para preparar un medicamento para el tratamiento de neurodermitis en el área ocular.. Uso de ciclosporina en una galénica apropiada para la aplicación tópica para preparar un medicamento para el tratamiento de alergias, estando presente la ciclosporina en una nanoemulsión de aceite en agua, en donde la nanoemulsión presenta un contenido en triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de cadena media, en donde como emulsionante sólo está presente la lecitina y en donde presenta un contenido en al menos un aditivo que aumenta la viscosidad. 6. Uso de acuerdo con la reivindicación para preparar un medicamento para el tratamiento de alergias en el área ocular. 7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido en lecitina está en el rango de 0,1 a % en peso, preferentemente en el rango de 1 a % en peso. 8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido en triacilglicéridos está en el rango de a % en peso, en especial en el rango de a % en peso. 9. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido total en lípidos está en el rango de 1 a 0% en peso, preferentemente en el rango de a % en peso.. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el contenido en ciclosporina está en el rango de 0,1 a % en peso, preferentemente en el rango de 1 a 3% en peso. 11. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento presenta 2% en peso de ciclosporina, % en peso de lecitina, 23% en peso de triacilglicéridos de cadena media y 70% en peso de solución fisiológica de cloruro de sodio, así como eventualmente un conservante fisiológicamente tolerable. 12. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la nanoemulsión presenta tamaños de gotitas inferiores a 00 nm. 13. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el medicamento está presente en mezcla con sustancias de soporte fisiológicamente tolerables para aplicar sobre la piel