Correspondencia: Dr. Francisco Ramón Breijo Márquez. Pza Mateo Víllora Albacete. España. Tfno:

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1 doc 1 TÍTULO: ESTIMULACIÓN ATRIO-VETRICULAR ACELERADA JUNTO A REPOLARIZACIÓN VENTRICULAR PRECOZ Y DISOCIACIÓN DE LA DURACIÓN INTERVALO QTc FRECUENCIA- DEPENDIENTE Autor: Breijo Márquez, F.R Correspondencia: Dr. Francisco Ramón Breijo Márquez. Pza Mateo Víllora Albacete. España. Tfno: frbreijo@gmail.com. 1

2 doc ESTIMULACIÓN ATRIO-VENTRICULAR ACELERADA CON REPOLARIZACIÓN VENTRICULAR PRECOZ (INTERVALOS CORTOS PR Y QTc) EN MISMO TRAZADO ELECTROCARDIOGRÁFICO Autor: Dr. Fco. Ramón Breijo Márquez. Hospital de Torrevieja. Departamento 22. CV Torrevieja. (Alicante) Correspondencia: frbreijo@gmail.com. frbreijo@torrevieja-salud.com El presente Estudio Clínico ha sido aceptado y permitido por el paciente estudiado. El presente Estudio Clínico cumple todas las Normas del Comité Ético de Helsinki. Se ha realizado una Revisión Bibliográfica Completa. En la actualidad, no presenta ningún tipo de Conflicto de Intereses. 2

3 doc 3 CASO CLÍNICO. V.E.G.B. IDEE: GEBV N. NSS: EXP. CENTRAL Nº 15. Varón de 36 años. Soltero. Caucásico. Nacido en México D.F. Datos Biométricos: 169 cms. estatura Kgrs de Peso. BMI 21.59%.Frecuencia Respiratoria: 18 cx. Frecuencia Cardíaca Basal 61cx. Tensión Arterial Basal: 120/ 80 mm de Hg.. ANTECEDENTES PERSONALES. Alérgico a Betalactámicos. Sin antecedentes de Intervenciones quirúrgicas. Vacunaciones al corriente. No fumador. No Bebedor. Práctica deportiva habitual. Dieta Ovo-Lacto-Vegetariana. Sin alteraciones endocrino-metabólicas conocidas. Sin patología cardiovascular referida. No tomador habitual de fármacos. ANTECEDENTES FAMILIARES. Abuela paterna con Hipertensión Arterial. Fallecida. Causa de muerte: Paro Cardiaco. Abuelo paterno con hipertensión. Fallecido. Causa de muerte: A.C.V. Abuela materna. Fallecida. Causa de muerte: Natural. Abuelo materno con Diabetes. Fallecido. Causa: complicación asociada a la diabetes. Madre Broncópata. Padre con H.T.A. Controlado. Hermanos sin interés clínico. Tíos con Diabetes. Primos hermanos sin enfermedades crónicas o degenerativas. Ningún pariente co-sanguíneo con algún tipo de Cardiopatía. 3

4 doc MOTIVO DE CONSULTA. (Hospital de Cardiología. Área de Emergencias) Crisis de Sensación de mareo e inestabilidad previa a sensación subjetiva de Palpitaciones cardiacas bruscas (Pre-síncope). Pérdida total de conciencia, sin relajación de esfínteres. (Síncope) Sin especificaciones de duración y características del mismo por Amnesia Post-crítica. Valorado en Servicio de Emergencias Hospitalario de su ciudad (México D.F.) [Instituto Mexicano de la Seguridad Social.]. Diagnosticado de Taquicardia Supraventricular Inespecífica a 195 ciclos por minuto, Complejos QRS estrechos. Cortejo Neurovegetativo presente. Palidez de Piel y Mucosas. Hipotensión Arterial Severa: 90/50 mm. de Hg. Auscultación Cardiaca con tonos puros, rítmicos, taquicárdicos. Auscultación Pulmonar con Murmullo Vesicular Conservado, sin extra sonidos, Taquipneico. Estado de Conciencia Estuporoso. (Glasgow 15/15). Exploración Neurológica dentro de rangos normales, sin focalizaciones. Pulsos Centrales y Periféricos palpables, simétricos, sincrónicos en frecuens. Resto de Exploraciones Clínicas en rangos normales. Tras resolución de Taquicardia Supraventricular de complejo QRS estrecho con Adenosina en bolo intra-venoso de 12 mgrs (en dos tandas de 6 mgrs cada una en un tiempo de 1 minuto) (TRAZO EKG ADJUNTO), realiza Alta Hospitalaria y se deriva a su Cardiólogo en consultas externas, con Diagnostico de: 1. TAQUICARDIA SUPRAVENTRICULAR PAROXÍSTICA SIN FILIACIÓN. 2. CRISIS DE ANSIEDAD. ESTUDIOS EN CONSULTAS EXTERNAS DE CARDIOLOGÍA ANALÍTICAS: ( ) Básica (Sangre y Orina). Perfiles Iónicos. Cloro: 141 meq/l. Sodio: 139 meq/l. Potasio: 3.9 meq/l. Calcio: 10.2 meq/l. Litio: 0.1 meq/l. Marcadores Cardíacos (En rangos de normalidad). Perfil Hormonal Ajustado Para Edad-Sexo. L.H. F.S.H. PROLACTINA TESTOSTERONA CORTISOL H.Crecimiento T3 T4 T4 Captación T3 Captación T.S.H mu/ml mu/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/ml ng/dl. 8.0 ng/dl ng/dl ng/dl mu/ml. 4

5 doc 5 RADIOLOGÍA SIMPLE DE TÓRAX. (P-A Y Lateral) Sin alteraciones significativas. Discreto aumento de trama hiliar derecha. Imagen cardíaca en rango. Senos libres. E.E.G.: Negativo. ECO-CARDIOGRAFÍA: Diagnosticado por sus Cardiólogos de Síndrome de Preexcitación localizado en zonas antero y postero septal derecha. Insuficiencia Tricúspide funcional. TILT TEST: Negativo. HOLTER 24 HORAS: Negativo para Isquemia. Diagnosticado por sus Cardiologos de Síndrome de Wolff-Parkison-White con Riesgo Alto de Muerte Súbita Cardiaca. ESTUDIO ELECTRO-FISIOLÓGICO: Disfunción extrínseca de nodos Sinusal y A-V. Disociación VA. GASOMETRÍA ARTERIAL: No realizada. ERGOMETRÍA: No realizada. 5

6 doc TRAZADOS ELECTROCARDIOGRÁFICOS BASALES DE SUPERFICIE 6

7 doc 7 7

8 doc INTERPRETACIÓN DE TRAZADO ELECTROCARDIOGRÁFICO. (25 mm/seg. 10 mm/mvol. L= X1. C= X1. F= ON. HR: 61 bpm. Octubre México DF. (México) CONSIDERACIONES PREVIAS El trazo Electrocardiográfico fue medido en tiempo y voltaje con MyoLaser. Se tomaron como mediciones de elección las cifras en Moda Estadística: RR: 1060 seg. QT: seg. PR: 0.09 seg. QTc: seg El cálculo de QT corregido se realizó mediante la formulación de Bazett: QTc = QT seg. / R-R seg. El análisis del trazo fue realizado por tres facultativos distintos, excluyendo al autor y su equipo, en los Hospitales: Royal Melbourne Hospital. Deutsches Krankenhausinstitut. University Hospital. Newart. New Jersey. Todos los Facultativos siguieron el Protocolo marcado por el autor: Tres medidas distintas cada uno, tomando como válidas las cifras medias obtenidas en las tres determinaciones. La significación estadística fue de p< a un I.C. del 95%. Sobre un total de 21 mediciones. Como Valores de Referencia del QTc. se utilizaron: *Fórmula de Bazett.: Rangos normales de seg. *Diagram Normal Dispersion QTc: Rango mínimo de seguridad para 1060 seg de R-R: seg. *Criterios de Medición QTc del Prof. Dr. Pérez Riera. Sao Paolo. Brazil: seg.: < 330 mseg.= QT Corto. > 450 mseg = QT Prolongado. ( 20Intervalo%20QT) 8

9 doc 9 ANÁLISIS ELECTROCARDIOGRÁFICO. Estimulación constante. Ritmo de seno a bpm. Intervalo R-R regular ( mseg).ondas P positivas, regulares y seguidas de complejo QRS. Intervalo PR intermitente-funcional con duración entre 0.17 y 0.09 seg., estando en Moda estadística el valor 0.09 seg. Eje frontal normal-vertical a +75º, discreta rotación anterior ortodrómica de 45º aprox. Sin signos McGuinn-White. Complejos QRS normomórficos, de duración < 0.10 seg. Ratio PR/QRS de 0.9. Progresión de ondas R, suficientes, con zona de transición a nivel septal anterosuperior. No se observan signos de Bloqueos en estructuras dromotrópicas. Ondas Q sin significación patológica en ninguna derivación, aparentes en zona inferior y lateral alta. Artefactación en precordiales derechas con rama ascendente de T bifásica en V2- V3, no así en V1. Ondas U muy aplanadas y < seg. en septo inferior y precordiales izquierdas Sin evidencias de signos Hipertróficos Ventriculares Derecho ni Izquierdo (Sokolow- Lyon: izquierdo < 3.5 mv y derecho < 1.5 mv respectivamente). Gubner-Ungerleider: <0.4 mv. Sin patrones de Sobrecargas Sisto- Diastólicas Ventriculares. (Persistencia de onda S < 0.08 mv en precordiales izquierdas). Segmentos ST fundamentalmente positivos con inversión de onda T asimétrica descendente y plana < 0.02 mv en pars inferior y ascendente y elevada < 0.08 mv en derivaciones Septales. Infradesnivelación < 0.08 mseg en precordiales izquierdas. Puntos J fundamentalmente isoeléctricos. Ondas T fundamentalmente positivas: aplanadas y/o descendente y asimétrica terminal en zonas descritas. Intervalos QT en Moda estadística de seg. QTc= seg. (QT s. / RR s.) ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA ELECTROCARDIOGRÁFICA 1. Patrón PR y QT CORTOS concomitantes en mismo trazo EKG. 2. Repolarizaciones Ventriculares secundarias y asimétricas en derivaciones infero-septo-apicales y precordiales izquierdas. Patrón de Estimulación Atrio-Ventricular Acelerada y Repolarización Ventricular Precoz en un contexto R-R en rangos normales dentro del mismo trazado electrocardiográfico. Cuadro desconocido hasta la fecha en Literatura Médica Especializada. (PR +QTc Cortos). 9

10 doc EVOLUCIÓN CLÍNICA. El paciente fue diagnosticado de Síndrome de Pre-excitación tipo W-P-W y se propuso Beta Bloqueadores. (Carvedilol, Atenolol. Pindolol etc.). Con Beta Bloqueantes, lejos de mejorar, el paciente tuvo más crisis de Taquicardia Supraventricular Paroxística. En concreto, tuvo más de 5 crisis en un periodo de tiempo de 3 meses. En ninguno de los eventos se evidenció signos de Taquicardia Ventricular- Fibrilación Ventricular. Se practicaron revisiones cada 15 días. Cambian sus Cardiólogos el diagnóstico por el de DISFUNCIÓN NEURO- CARDIOGÉNICA. (No obstante resultar el TILT TEST negativo desde un principio) Sigue con mismo tipo de Tratamiento Beta Bloqueador. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Dadas las características clínicas, analíticas, electrocardiográficas, ergométricas, ecocardiográficas, Tilt Test, EEE, nos encontramos con un NUEVO SÍDROME caracterizado por: Hombre. 36 años de edad. Sin hábitos tóxicos. Vegetariano. Deportista. Sin sintomatología previa alguna de tipo cardíaco. No tomador habitual de Medicación. Corazón estructuralmente normal. Hipercalcemia. Hipolitemia. Crisis Paroxísticas de Taquicardias acompañadas de Síncopes y síntomas/signos de Shock. EKG con características expuestas (PR + QTc cortos). HOLTER.- Disociación QTc Frecuencia-dependiente. (Relación directa en lugar de inversa). Hacemos Diagnostico Diferencial Clínico con Síndromes de Pre- excitación con PR CORTO conocidos en la actualidad y sus variantes: Wolf-Parkinson-White. Lown-Ganong-Levine. Mahaim. HAZ PR QRS PRE- SÍNDROME EXCITACIÓN KENT CORTO >0.12 SI W-P-W JAMES CORTO <0.12 SI L-G-L MAHAIM CORTO +/- SI MAHAIM Diferencias entre W-P-W y L-G-L Las Diferencias Fundamentales son: 1. El LGL tiene un intervalo PR Corto debido a la presencia del camino accesorio que evita el nódulo AV. Complejos QRS normales porque el camino accesorio (fibras de James) se une directamente con el Seno y no despolariza los ventrículos directamente, pero si lo hace por el camino de conducción típica por el sistema Hiss-Purkinje. 2. No aparecen Ondas "Delta" por empastamiento de la rama ascendente del QRS en D1, avl, V5 y V6. 3. Los complejos QRS suelen ser estrechos. No suele existir alteración de la conducción interventricular. 4. Cuando se producen cuadros de Taquicardia, son de carácter Ortodrómico. 5. No suele ser tan Frecuente la asociación con Fibrilación Auricular concomitante durante las crisis. 10

11 doc 11 Diferencias entre Síndrome PRESENTE y Síndrome de Lown-Ganog-Levine La Diferencia Fundamental es: 1. Presenta Intervalo QT corto JUNTO con intervalo PR corto. 2. Existe una Disociación Paradójica Frecuencia Cardíaca <- Duración QTc. Presencia del patrón Intervalo PR y QTc Cortos en mismo trazo electrocardiográfico. Estimulación Acelerada Atrio-Ventricular con Repolarización Precoz en el contexto de un intervalo RR normal. (Patrón no descrito hasta el actual estudio) HAZ PR QRc PRE- SÍNDROME EXCITACIÓN KENT CORTO AUMENTADO SI W-P-W JAMES CORTO NORMAL SI L-G-L MAHAIM CORTO NORMAL SI MAHAIM PRESENTE CORTO CORTO SI DIFERECIAS ENTRE S. LOWN-GANONG-LEVINE, QT CORTO (BRUGADA) Y ESTUDIO PRESENTE S. LOWN-GANONG-LEVINE CORREGIDO 11

12 doc S. QT CORTO. BRUGADA 12

13 doc 13 13

14 doc DIFERECIAS ENTRE S. LOWN-GANONG-LEVINE, QT CORTO (BRUGADA) Y ESTUDIO PRESENTE PR QT RR QTc L-G-L QT CORTO PRESENTE DISEÑO DE ESTUDIO. Intervalos, Segmentos y Ondas medidos en voltaje y tiempo con técnica MYOLASER. Técnica de doble ciego. Valoración de Medidas por 7 personas facultativas diferentes y en distintos Países y Ciudades. Tres mediciones contrastadas por cada Facultativo. Cálculo de la Media de cifras menores obtenidas por las 21 observaciones. TABLAS y GRÁFICOS. FÓRMULAS UTILIZADAS EN CÁLCULO DE QTc TIPO CÁLCULO INTERVALO ESTÁNDAR Fórmula de BAZZETT QTc= QT (seg.)/ RR (seg.) 0.40 Seg Seg. Fórmula RAUTAHARJU, QTp= 656/ 1+ FC/ Seg Seg. DISPERSIÓN QT máximo - QT minuto 0.35 Seg Seg. J. HYPERTENS Seg Seg. NORMOGRAMA QT estandarizado. Valor Medio Medido. Valores Límites seg seg seg. (Para HR. 60 bpm. 14

15 doc 15 NORMOGRAMA QT ESTANDARIZADO. NORMOGRAMA QTc ESTANDARIZADO CON LÍMITES DE SEGURIDAD PARA 60 bpm. (Marcas azules) TRAZO AUMENTADO EN V5 CON MEDICIONES PR, QT, R-R (La dispersión de QTc fue calculada por cinco métodos: (1) con los dos intervalos QTc extremos excluidos; (2) de los seis precordiales; (3) de los tres con la mayor probabilidad a contribuir a la dispersión QTc (avf, V1, V4); (4) de los tres casi ortogonales (avf, I o, V2). (5) Intervalo QTc en V5. Por lo tanto, definimos la dispersión QTc como la diferencia entre el máximo y el intervalo de QTc mínimo en 8 derivaciones (es decir, 6 precordiales, extremo más corto y la mediana del otro 5 extremo). Dispersión de intervalo de QT estándar (QT máximo QT minuto ). 15

16 doc DISOCIACIÓN DURACIÓN QTc EN RELACIÓN A R-R (HR.) (DISOCIACIÓN FRECUENCIA CARDÍACA- DURACIÓN DE QTc) Nótese como a mayor Frecuencia Cardiaca, también es mayor el intervalo QTc: 116 bpm QTc = segundos. 44 bpm QTc = segundos. ESTADÍSTICOS Estadística Descriptiva. VALORES OBTENIDOS: VALIDACIÓN DE VARIABLES Número de Casos: 12 Variable Numéricos Mínimo Máximo DERIVACIÓN 12 PR FC QTc ESTADÍSTICOS PARA LAS VARIABLES HR, PR, QTc Cuantitativas. Estadísticos Variable PR HR QTc N Media Mediana MODA Mínimo Máximo

17 doc 17 INTERVALOS PR y QT EN 12 DERIVACIONES Gráfico Nº 1 Gráfico Nº 2. 17

18 doc Gráfico Nº 3 Gráfico Nº 4 18

19 doc 19 Gráfico Nº 5 Gráfico Nº 6 19

20 doc CONCLUSIONES. El paciente en estudio fue diagnosticado por sus distintos cardiólogos de distintos cuadros: 1. Taquiarritmia Supraventricular no filiada. 2. Crisis de Ansiedad. 3. Disociación Atrium-Ventricular Exógena. 4. Trastorno Disautonómico Cardiogénico. 5. Síndrome de W.P.W. con riesgo de Muerte Súbita Muy Alto. En todos los casos se le prescribieron Beta Bloqueadores. Los Beta Bloqueadores, igual que en Síndrome de L-G-L., le produjeron síntomas más frecuentes y más intensos. Ninguno de sus Cardiólogos tuvo en cuenta la asociación PR + QTc Cortos. Nadie le concedió importancia a su severa Hipolitemia. Estamos entonces ante un Síndrome NO DESCRITO hasta la fecha en ninguna Literatura Médica Consultada. (06-Enero-2.007), ESTÍMULACIÓN ATRIO-VENTRICULAR ACELERADA CON REPOLARIZACIÓN PRECOZ (PATRÓN PR Y QTc CORTOS) EN MISMO TRAZO ELECTROCARDIOGRÁFICO Y DISOCIACIÓN PARADÓJICA ENTRE FRECUENCIA CARDÍACA DURACIÓN INTERVALO QTc. 20

21 doc 21 ANEXOS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS. HOLTER 21

22 doc 22

23 doc 23 23

24 doc 24

25 doc 25 25

26 doc TRAZADO HOLTER NORMO-FRECUENCIA. 26

27 doc 27 TRAZADO HOLTER BRADI-FRECUENCIA 27

28 doc TRAZADO HOLTER TAQUI-FRECUENCIA. 28

29 doc 29 VARIACIONES DE FRECUENCIA ARTERIAL Y TENSIÓN ARTERIAL SÍSTOLICA y DIASTÓLICA EN RELACIÓN CON LAS HORAS MATUTINAS. Nótese como en 5 minutos y sin relación con Esfuerzo, la Tensión Arterial y la Frecuencia Cardiaca SUBEN espectacularmente alrededor de un 35 % más. (Desde 10:24 h.) 29

30 doc ESTUDIO ELECTRO FISIOLÓGICO 30

31 doc 31 ECO-CARDIOGRAFÍA 31

32 doc 32

33 doc 33 BIBLIOGRAFÍA 1. Cowan, JC, Yusoff, K, Moore, M, et al Importance of lead selection in QT interval measurement. Am J Cardiol 1988;62, Zabel, M, Franz, MR, Klingenheben, T, et al Rate-dependence of QT dispersion and the QT interval: comparison of atrial pacing and exercise testing. J Am Coll Cardiol 2000;36, Glancy, JM, Garratt, CJ, Woods, KL, et al Three-lead measurement of QTc dispersion. J Cardiovasc Electrophysiol 1995;6, Behrens, S, Li, C, Knollmann, BC, et al Dispersion of ventricular repolarization in the voltage domain. Pacing Clin Electrophysiol 1998;21, DeBruyne, MC, Hoes, AW, Kors, JA, et al QTc dispersion predicts cardiac mortality in the elderly: the Rotterdam Study. Circulation 1998;97, Gussak I, Brugada P, Brugada J, et al. Idiopathic short QT interval: a new clinical syndrome? Cardiology. 2000; 94: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 7. Gaita F, Giustetto C, Bianchi F, et al. Short QT syndrome: a familial cause of sudden death. Circulation. 2003; 108: [Abstract/Free Full Text] 8. Curran ME, Splawski I, Timothy KW, et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome. Cell. 1995; 80: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 9. Pourrier M, Zicha S, Ehrlich J, et al. Canine ventricular KCNE2 expression resides predominantly in Purkinje fibers. Circ Res. 2003; 93: [Abstract/Free Full Text] 10. Kamiya K, Mitcheson JS, Yasui K, et al. Open channel block of HERG K(+) channels by vesnarinone. Mol Pharmacol. 2001; 60: [Abstract/Free Full Text] 11. Volberg WA, Koci BJ, Su W, et al. Blockade of human cardiac potassium channel human ether-a-go-go-related gene (HERG) by macrolide antibiotics. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: [Abstract/Free Full Text] 12. Dumaine R, Roy ML, Brown AM. Blockade of HERG and Kv1.5 by ketoconazole. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 286: [Abstract/Free Full Text] 13. Roy ML, Dumaine R, Brown AM. HERG, a primary human ventricular target of the nonsedating antihistamine terfenadine. Circulation. 1996; 94: [Abstract/Free Full Text] 33

34 doc 14. Lees-Miller JP, Duan Y, Teng GQ, et al. Molecular determinant of high-affinity dofetilide binding to HERG1 expressed in Xenopus oocytes: involvement of S6 sites. Mol Pharmacol. 2000; 57: [Abstract/Free Full Text] 15. Sanguinetti MC, Jurkiewicz NK. Two components of cardiac delayed rectifier K + current: differential sensitivity to block by class III antiarrhythmic agents. J Gen Physiol. 1990; 96: [Abstract/Free Full Text] 16. Ficker E, Jarolimek W, Kiehn J, et al. Molecular determinants of dofetilide block of HERG K + channels. Circ Res. 1998; 82: [Abstract/Free Full Text] 17. Komeichi K, Tohse N, Nakaya H, et al. Effects of N-acetylprocainamide and Sotalol on ion currents in isolated guinea-pig ventricular myocytes. Eur J Pharmacol. 1990; 187: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 18. Wettwer E, Grundke M, Ravens U. Differential effects of the new class-iii antiarrhythmic agents almokalant, e-4031 and d-sotalol, and of quinidine, on delayed rectifier currents in guinea pig ventricular myocytes. Cardiovasc Res. 1992; 26: [Medline] [Order article via Infotrieve] 19. Roden DM. Pharmacogenetics and drug-induced arrhythmias. Cardiovasc Res. 2001; 50: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 20. Bezzina CR, Verkerk AO, Busjahn A, et al. A common polymorphism in KCNH2 (HERG) hastens cardiac repolarization. Cardiovasc Res. 2003; 59: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 21. Tseng GN. I(Kr): the herg channel. J Mol Cell Cardiol. 2001; 33: [CrossRef][Medline] [Order article via Infotrieve] 22. Numaguchi H, Mullins FM, Johnson JP Jr, et al. Probing the interaction between inactivation gating and Dd-sotalol block of HERG. Circ Res. 2000; 87: [Abstract/Free Full Text] 23. tcheson JS, Chen J, Sanguinetti MC. Trapping of a methanesulfonanilide by closure of the HERG potassium channel activation gate. J Gen Physiol. 2000; 115: [Abstract/Free Full Text] 24. Liu J, Zhang M, Jiang M, et al. Structural and functional role of the extracellular s5-p linker in the HERG potassium channel. J Gen Physiol. 2002; 120: [Abstract/Free Full Text] 25. Antzelevitch C, Dumaine R. Electrical heterogeneity in the heart: physiological, pharmacological and clinical implications. In: Page E, Fozzard HA, Solaro RJ, eds. Handbook of Physiology: The Heart. New York: Oxford University Press; 2001: