Acné. Concepto, epidemiología y etiopatogenia

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1 FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA PIEL Acné. Concepto, epidemiología y etiopatogenia Francisco M. Camacho Martínez Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Sevilla. España. Antes de comentar los aspectos conceptuales, epidemiológicos y etiopatogénicos del acné, tenemos que considerar las distintas formas que hay, aunque cuando nos referimos al acné, sin más terminología, estamos hablando del acné polimorfo juvenil, también conocido como acné vulgar. Otras formas de acné son el acné neonatal, el acné infantil, el acné prepuberal y el acné del adulto, a las que también haremos referencia. La enfermedad conocida como acné inverso es la hidradenitis supurativa que, aunque puede coincidir con la forma grave de acné conglobata, no es realmente una clase de acné. Las erupciones acneiformes y la rosácea tampoco son formas de acné, por lo que no haremos referencia a ellas. Del mismo modo, no mencionaremos las variantes de acné conocidas como tropical, gramnegativo, estival, escoriado de las jovencitas, pioderma facial y edema sólido facial, puesto que tienen diferente etiopatogenia, su incidencia es mínima y, en todo caso, su descripción correspondería a la clínica. CONCEPTO El acné polimorfo juvenil es una dermatosis inflamatoria crónica que comienza con la presencia de comedones abiertos y/o cerrados a los que le siguen lesiones inflamatorias del tipo pápulas, pústulas y nódulos 1. Como forma parte del estado seborreico constitucional, suele aparecer desde la adrenarquia y puede evolucionar en su forma crónica en 4 fases progresivas 2,3. Antes de observarse el acné como patología, es posible observar una fase de preacné, casi fisiológica, caracterizada por la presencia de filamentos seborreicos y microcomedones. En la primera fase, también conocida como acné de grado I, se comprueba la presencia de comedones abiertos y después cerrados que dan lugar a pápulas y pústulas foliculares y superficiales, localizadas especialmente en frente y mejillas (fig. 1). Ésta sería una forma leve de acné. En el caso de que siga evolucionando, en la segunda fase o Correspondencia: Dr. F.M. Camacho Martínez. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen de la Macarena. Avda. Dr. Fedriani, Sevilla. España Correo electrónico: camachodp@medynet.com Figura 1. Acné de grado I. Comedones cerrados y alguna papulopústula superficial en frente, mejillas y mentón. Figura 2. Acné de grado II. Comedones, pápulas y pústulas superficiales. acné de grado II, se comprueban pústulas foliculares profundas (fig. 2), consecuencia del paso del contenido folicular en la dermis, junto a los comedones, pápulas y pústulas superficiales de la primera fase. La evolución de estas pústulas profundas, con mayor paso del contenido folicular a la dermis profunda, determina la presencia de nódulos indurados muy dolorosos y de eritema y edema en la superficie cutánea (fig. 3), que caracterizan la tercera fase o acné de grado III. Estas dos formas constituyen el acné de intensidad intermedia. Y por último, de no tratarse y seguir la evolución, comprobaremos la cuarta fase o acné de grado IV, en la que hay una reacción inflamatoria alrededor del contenido folicular que se encuentra en la dermis profunda, lo que constituye elementos noduloquísticos que, al resolverse, dejarán siempre cicatriz (fig. 4). Es la forma de acné grave o de gran intensidad 4. El grupo de consenso de la Academia Americana consideró en 1990 que solamente habría 2 formas de acné, el acné no inflamatorio, o comedoniano, y el acné inflamatorio caracterizado por la presencia de pápulas, pústulas y nódulos, y, dependiendo del número de elementos que tenga el paciente, cada forma se subdivide en leve, moderada o intensa. Como forma inflamatoria intensa consideran el acné conglobata

2 468 Figura 3. Acné de grado III. Pápulas eritematosas, pústulas y discretos nódulos. El acné conglobata es una forma muy grave de acné en la que siempre hay múltiples elementos noduloquísticos alrededor de los comedones foliculares que se relacionan entre sí en profundidad, con lo que forman grandes abscesos que drenan a la superficie cutánea por fístulas anfractuosas (fig. 5) y que, al reabsorberse, dejan importantes cicatrices. Este acné conglobata puede presentarse como enfermedad aislada o asociada a otras manifestaciones, lo que da lugar a 3 formas clínicas: a) el acné fulminans o acné conglobata agudo, febril y ulcerativo con poliartralgias; b) tríada de oclusión folicular en la que, junto al acné conglobata, se observan otros 2 procesos, la hidradenitis axilar y perineoglútea y la celulitis disecante de cuero cabelludo, también conocida como perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens. A veces se presenta un cuarto proceso asociado, el sinus pilonidal, y en ese caso se considera como tétrada de oclusión folicular, y c) síndrome SAPHO, acrónimo de los cinco procesos que lo forman: sinovitis, acné vulgar grave, pustulosis palmoplantar, hiperostosis y osteoartropatía seronegativa. Como estos procesos no se acompañan en muchas ocasiones de acné polimorfo, y procede pensar en otras posibles etiopatogenias aún no bien conocidas, probablemente influidas por un factor hereditario, no haremos más comentarios sobre ellos. Las formas leves no suelen plantear problemas, pero las intensas, de aspecto inestético y desagradable, que incluso pueden determinar cicatrices, causan gran impacto en la persona y en la sociedad, con repercusiones psíquicas como depresión o dismorfofobia que influyen en su calidad de vida 6,7. Se han documentado algunos casos que han llegado al suicidio 8. Por tanto, el acné y Figura 4. Acné de grado IV. Pápulas, pústulas y elementos noduloquísticos en superficie eritematosa y edematosa. sus procesos relacionados, lejos de ser pequeños problemas de la piel del adolescente que puede resolver cualquiera y que no tienen nada que ver con el resto de nuestro organismo, debe tratarlos el dermatólogo desde el principio, cuanto menos desde la segunda fase, a fin de evitar a los pacientes complicaciones derivadas de tratamientos inadecuados o de una evolución crónica desfigurante que lo conviertan en pacientes de alto riesgo para alteraciones psiquiátricas 9. La forma de acné neonatal, actualmente conocida como pustulosis cefálica neonatal 10, se caracteriza por la presencia de elementos eritematosos y papulopustulosos localizados en cara, más concretamente en las mejillas (fig. 6), mentón, párpados y frente; son infrecuen- Figura 5. Acné conglobata. Múltiples elementos noduloquísticos, junto a cicatrices, en cara y cuello.

3 tes en el cuero cabelludo, cuello y parte superior de tórax. Es característica la falta de comedones. La mayoría de los casos son leves y pasajeros, por lo que las lesiones desaparecen espontáneamente, sin cicatriz residual, en un período de 4 semanas a 3 meses; no obstante, en algún caso persistió hasta los 6-12 meses 11. Es más frecuente en niños que en niñas. Algunos niños tienen historia familiar de acné 12. El acné infantil aparece más tarde que el neonatal, habitualmente entre los 6 y 9 meses, aunque hay casos desarrollados a los 16 meses 10. También es más frecuente en niños, como el neonatal, pero, a diferencia de éste, es comedoniano y más inflamatorio (fig. 7), ya que presenta comedones, pápulas, pústulas y, eventualmente, quistes que pueden dejar cicatrices. Los elementos se localizan en la cara, especialmente en las mejillas. El curso es variable, pero persistente, y aunque algunos casos pueden desaparecer a los 2 años, lo habitual es que persista hasta los 4 o 5 años, o incluso puede permanecer hasta la pubertad 12. Se han descrito casos de acné conglobata infantil, que suele persistir hasta la adolescencia. El acné de la infancia media, que aparece entre 1 y 7 años, es muy raro, comedoniano y siempre está relacionado con hiperandrogenismo 10. El acné prepuberal es el que sucede en la adolescencia temprana, aproximadamente a los 8 años (fig. 8). Es un acné comedoniano que se localiza en la región mediofrontal, en la nariz y el mentón, aunque el 50% de los niños en estadio IV de pubertad puede presentar un acné inflamatorio 11. Suele ser predictivo de acné importante en la pubertad. Del acné del adulto hay múltiples subclasificaciones que no vamos a comentar, pero, en general, podemos hablar de un acné que se mantiene desde la adolescencia o de un acné que surge en la edad adulta sin historia previa de acné 11. En un 10-12% de los casos, el acné juvenil persiste más allá de los 25 años, edad a partir de la que se considera ya acné del adulto Aunque puede aparecer en varones, es más frecuente en mujeres, especialmente como una manifestación de hiperandrogenismo. En el 96% de las mujeres que presentan acné del adulto se comprueban, en la mitad inferior de la cara y el cuello, lesiones inflamatorias, generalmente pápulas, pústulas y nódulos (fig. 9); mientras que sólo en el 4% se observa un predominio de lesiones no inflamatorias del tipo comedones cerrados y abiertos, especialmente localizados en frente y mentón 13. Por tanto, el aspecto clínico del acné es muy variable, pues podremos encontrar desde esca- 469 Figura 6. Acné neonatal. Elementos eritematosos y papulopustulosos en mejillas de niño de 3 meses. Figura 7. Acné infantil. Niño de 9 meses con elementos comedonianos y papulosos inflamatorios en mejillas y mentón. Figura 8. Acné prepuberal. Niño de 9 años con acné comedoniano centrofacial. Figura 9. Acné del adulto. Mujer de 26 años con síndrome SAHA. Acné inflamatorio con pápulas, pústulas y nódulos en mejillas y mentón. Se observa la presencia de cicatrices.

4 470 Camacho Martínez FM. Acné. Concepto, epidemiología y etiopatogenia sas lesiones no inflamatorias a formas inflamatorias graves con afectación del estado general, como puede ocurrir con el acné fulminans. Hasta en el 11-14% de los casos suelen encontrarse cicatrices, principalmente de tipo atrófico y deprimidas en punzón, y también es posible observar en algunos casos hiperpigmentación postinflamatoria desencadenada por la profundidad de las lesiones o por la manipulación de éstas 16. En las mujeres de mayor edad se detecta un grado de frustración que justifica la persistencia de las lesiones y no es infrecuente una afectación psiquiátrica con rasgos obsesivos o depresión asociados a acné excoriado 17. EPIDEMIOLOGÍA El acné polimorfo juvenil es la dermatosis más frecuente, pues aparece en un 85% de adolescentes, si bien sólo en el 10% va a ser de intensidad media y en el 1% muy importante y a veces desfigurante 2,3,8. Los distintos estudios epidemiológicos realizados indican que el acné comedoniano se presenta en el 59,6% de niñas y en el 68,5% de niños. Otros estudios, según los criterios utilizados, consideran que el acné sucede en el 8,8-100% de adolescentes 11. En cuanto al sexo y edad, está claro que aparece antes en niñas, sobre los 14 años, mientras que en niños lo hará más tarde 18 ; no obstante, si se tiene en consideración toda la adolescencia, el acné aparece en el 91% de niños y en el 79% de niñas 19. Y en cuanto a la prevalencia del acné según edad y sexo, se ha demostrado que el 61% de las niñas tiene acné a los 12 años, con la incidencia máxima entre los 15 y 17 años, mientras que la prevalencia del acné en niños es del 40% a los 12 años y del 95% a los 16 años, con máxima frecuencia entre los 17 y 19 años 14. Aun así, aunque el acné es más frecuente en niños, especialmente el acné pustuloso, que aparece en el 56% de niños frente al 23% de niñas, lo cierto es que consultan más las niñas, a pesar de tener formas más moderadas 18. En la raza negra es más frecuente en niñas 20. Respecto a razas, si ya conocemos la incidencia en la caucásica, hay que señalar que aparece antes en los hispanos que en negros y asiáticos, y que la prevalencia también es mucho mayor en los hispanos, pues alcanza el 79,2%, frente a los negros, con el 59,9%, y asiáticos, con el 63,2%. También las formas intensas, nodulares y cicatriciales son más frecuentes en hispanos que en negros y asiáticos 14. El acné neonatal o pustulosis cefálica neonatal afecta al 20% de recién nacidos 10. Como antes se ha señalado, no suele haber elementos comedonianos, aunque pueden encontrarse comedones junto a elementos inflamatorios, como forma de acné neonatal precoz, andrógeno-dependiente. El acné infantil es menos frecuente que el neonatal y afecta más a los niños que a las niñas. Suele haber historia de acné importante en uno o ambos padres. El acné de la infancia media es muy raro y, al considerarse una continuación del neonatal, como aquél, sucede más en niños que en niñas 10. No hay datos estadísticos sobre el acné prepuberal, aunque se sabe que es más frecuente en niñas que en niños y que es más evidente conforme se acercan a la pubertad, alcanzando una incidencia entre el 73,1 y el 90,6% 11. También se ha demostrado más frecuente en niñas afroamericanas 10. Si entendemos como acné del adulto el que sucede a partir de los 25 años, hemos de admitir que su incidencia en varones es muy escasa, pues se sabe que, aunque a los 18 años es más prevalente en hombres, por encima de los 23 años la prevalencia se hace mayor en mujeres, declinando gradualmente la de los varones. Es una acné generalmente comedoniano, aunque las mujeres pueden presentar episodios papulopustulosos la semana previa a la menstruación 11. Hay numerosos estudios sobre la prevalencia del acné en la población adulta. Un estudio extenso comunitario demostró una prevalencia de acné facial en el 35% de hombres y en el 23% de mujeres en el grupo de 18 años. La prevalencia posteriormente disminuye en ambos sexos, pero menos en las mujeres. En el grupo de edad entre 40 y 49 años, un 3% de hombres y un 5% de mujeres estaban aún afectadas 21. Estudios más recientes confirman que el acné facial es más frecuente en mujeres adultas que en hombres (el 12 frente al 3%). El proceso no tiende a declinar sustancialmente entre los 24 y 44 años, pero cae bruscamente después de los 45 años 7. Otros autores avalan estos resultados, con un predominio de los tipos de acné inflamatorio de leve a moderado 6-8. No hay diferencias en la prevalencia del acné facial del adulto en personas de diferentes clases económicas o sociales 7. La mayoría de los pacientes con acné tardío (82%) relata persistencia del acné desde la adolescencia 7, aunque en el 18% de mujeres y en el 8% de hombres se comprueba una presentación inicial verdaderamente tardía de acné; es decir, después de los 25 años. Un 50% de las pacientes tienen antecedentes familiares de un pariente de primer grado con acné postadolescencia 8. Como en mujeres se sabe que es un signo de hiperandrogenismo, todas las mujeres con acné deben ser exploradas para descartar otros signos como hirsutismo, alopecia, seborrea y alteraciones menstruales. La prevalencia del acné en el síndrome de ovarios poliquísticos varía entre un 9,8 y un 83%, según donde se realicen los estudios 22,23. Un estudio realizado en mujeres francesas con acné demostró que la prevalencia es del 41%, aunque sólo el 17% tenía un acné clínicamente evidente por la presencia de una media de 6,2 elementos inflamatorios. De este porcentaje de mujeres con acné clínicamente evidente sólo el 34% tuvo acné en la adolescencia y el 78%, empeoramiento premenstrual 14. ETIOPATOGENIA Los principales factores en la patogenia del acné polimorfo son la hiperplasia sebácea con incremento en la secreción de sebo y alteración de su composición, la hiperproliferación de los queratinocitos foliculares y la colonización bacteriana que conduce a la inflamación y el desarrollo de la respuesta inmunitaria 24. La hiperproliferación de los queratinocitos y el aumento de la secreción

5 sebácea que causan el microcomedón, como elemento inicial y característico del acné, es un fenómeno primario, y la colonización por Propionibacterium acnes y el desarrollo de inflamación es un fenómeno secundario. Patogenia del fenómeno primario Hiperproliferación de queratinocitos y aumento de sebo de composición anormal. El fenómeno primario no inflamatorio está influido por varios factores, fundamentalmente hormonales, que pasamos a analizar. Andrógenos. En la etiología del acné intervienen en primer lugar los andrógenos. Cuando el niño entra en la adrenarquía, comienza a producir un andrógeno de potencia media por las cápsulas suprarrenales, la deshidroepiandrosterona-sulfatada (DHEA-S), que se transformará en androstenediona por la acción enzimática de la 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3-β-HSD) y ésta, a su vez, se convertirá en testosterona por la acción de la 17-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17-β-HSD). La testosterona, de no ligarse a la globulina transportadora de testosterona (TeBG), también conocida como globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), quedaría en el suero en forma de testosterona libre que, por acción enzimática de la 5-α-reductasa, especialmente la isomerasa tipo 1, se transformaría en 5-α-deshidrotestosterona (5-α-DHT), que actuaría sobre el órgano diana del folículo pilosebáceo, lo que condiciona mayor secreción sebácea 24. Si ésta fuera su única acción, no se entendería que, sólo por el hecho de que tratara de salir por el orificio folicular más sebo, se produjera la retención. En efecto, la 5-α-DHT modifica la composición del sebo y engruesa la queratina del epitelio del conducto pilosebáceo, con lo que favorece la retención del sebo dentro de la unidad folicular. Se ha demostrado que la actividad de la 5-α-reductasa y la 17-β-HSD es mucho mayor en los queratinocitos foliculares infrainfundibulares que en los queratinocitos epidérmicos, lo que indica que el folículo tiene mayor capacidad de producir andrógenos potentes que la piel 24. Por tanto, el acné es una afección propia de varones y de las mujeres que tengan alguna desregulación en el balance estrógenos/andrógenos, lo que explica que el acné en las mujeres empeore en el período premenstrual o, si aparece en adultas, que éstas tengan hiperandrogenismo, aunque sea por mayor sensibilidad del órgano diana sebáceo, que es lo que se conoce como síndrome SAHA 25,26. En este contexto de acné androgénico, además del acné juvenil y del adulto, se entienden las formas de acné neonatal, acné infantil, acné de la infancia media y acné prepuberal, aunque en el primero, papulopustuloso, parece necesaria la presencia de levaduras lipofílicas como Malassezia sympodialis y Malassezia globosa 10. Además, recientemente se ha demostrado que la testosterona libre y la 5-α-DHT pueden estimular directamente el sebocito, especialmente de la cara, para la producción de grasa; es la vía alternativa de estimulación androgénica del sebocito 27. Y también se ha demostrado que en mujeres con acné hay un aumento de los valores séricos de DHEA-S y que ese aumento está en relación con la gravedad del acné; sin embargo, en varones, aunque se ha intentado relacionar el acné con un aumento de T-libre en suero, e incluso que este aumento estaría en relación con fases de empeoramiento, no ha sido posible demostrarlo, ya que los valores de T- libre tanto en pacientes con acné como en controles 28 han sido similares. No obstante, en los varones parecen estar aumentados los valores séricos de 17-α-estradiol por conversión periférica de andrógenos en los fibroblastos dérmicos, tejido adiposo y músculos 28, lo que justificaría que la terapia estrogénica antiacné no esté indicada en varones y que se comprueben altos valores de estradiol en acné intensos, ya que es conocido el aumento de esta hormona en procesos inflamatorios como la hidradenitis supurativa, que puede acompañar a las formas graves de acné 29. Investigaciones más recientes han demostrado que los sebocitos tienen un sistema enzimático propio para sintetizar andrógenos desde el colesterol o transformar andrógenos poco potentes en otros más potentes. Este sistema enzimático está formado por la sulfatasa esteroidea, la 3-β-HSD, especialmente la tipo 1, 17-β-HSD, especialmente la tipo 2 con máxima actividad facial, 3-α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3-α-HSD) y la aromatasa. Además, claro está, de la 5-α-reductasa ya mencionada. Se ha comprobado que la actividad de estas enzimas está aumentada en los pacientes con acné y que la 5-α-reductasa tipo 1 predomina en las glándulas sebáceas de cara y cuero cabelludo, mientras que la tipo 2 se encuentra en mayor proporción en zonas donde no es habitual el acné 30. Además, se sabe que la 17-β-HSD isoenzima 2, que es una enzima reversible capaz de transformar la testosterona en androstenediona, con lo que adopta un papel protector en el acné, tiene mayor actividad en las glándulas sebáceas de las áreas que no son propensas al acné. Receptores y mediadores. En los sebocitos se han identificado receptores del proliferador activado del peroxisoma (PPAR) tipos α, δ y γ. Este último tipo es el más importante, puesto que es necesario para que los preadipocitos formen grasa y se diferencien hacia adipocitos 31. Los andrógenos, ácidos grasos libres y ácido linoleico activan estos receptores que se unen a los receptores del retinoide RXR, con lo que forman heterodímeros e inducen modificaciones de la proliferación y diferenciación del sebocito y la síntesis de ácidos grasos libres. También están relacionados con la maduración de la glándula sebácea y con el comienzo de la reacción inflamatoria en el acné. Aparte de que estos receptores puedan ser activados por los andrógenos, en la glándula sebácea también hay receptores específicos para la 5-α- DHT 24. Junto a los receptores de andrógenos, la glándula sebácea tiene receptores para la sustancia P, que es un neuromediador. Esta sustancia P, que estimula la secreción sebácea in vitro, la producen las terminaciones 471

6 472 Camacho Martínez FM. Acné. Concepto, epidemiología y etiopatogenia nerviosas perisebáceas; se ha comprobado que hay mayor cantidad de esta sustancia P en los pacientes acneicos. La sustancia P actúa estimulando la producción de una endopeptidasa neutra en el sebocito y de E-selectina alrededor de la glándula sebácea. La hiperseborrea inducida por el estrés puede deberse a la producción de sustancia P 30. Hasta dónde pueden influir los diferentes factores neurogénicos cutáneos en el comienzo o exacerbación de la inflamación en el acné queda aún por determinar, aunque hay autores que aseguran que la sustancia P, al estimular la lipogénesis, facilitaría la proliferación de P. acnes y provocaría una reacción inflamatoria vía mastocitos 32. Composición del sebo. Se han efectuado numerosos análisis químicos del sebo y de los lípidos de la superficie cutánea, tratando de encontrar un componente específico que pudiera relacionarse directa o indirectamente con la patogenia del acné; sin embargo, aunque los pacientes con acné producen más sebo que los no acneicos, la composición del sebo no difiere entre ambos grupos 24. Como sabemos, normalmente el sebo está compuesto por escualeno, ésteres céreos, triglicéridos y pequeñas cantidades de colesterol y ésteres del colesterol 33 con una proporción mayor de triglicéridos que de ésteres céreos. Sin embargo, no es igual la composición del sebo de la superficie de la piel, acneica o no, que en el comedón. Hoy conocemos que el sebo de los comedones ya constituidos contiene un 40% de ácidos grasos libres, está aumentado el escualeno y disminuidos los triglicéridos 30. Esta disminución de los triglicéridos se debería a que son hidrolizados por lipasas procedentes de P. acnes y que parte de los ácidos grasos libres se integrarían en los ésteres céreos y otros se difundirían a través de la pared folicular en los tejidos periféricos, con lo que causarían inflamación. Es la «teoría de los ácidos grasos» que apoya la vía inflamatoria de la producción del acné 27. También se ha comprobado que en los pacientes con acné hay ciertas modificaciones de los folículos de los vellos en el sentido de que producen menos vellos anagénicos, la media de crecimiento es más alta y la excreción de sebo también es mayor, por lo que cabría suponer que los folículos de los vellos, tendrían alguna actuación en el acné y no serían meros acompañantes del proceso 34. Aunque no está demostrado, las últimas teorías sobre la hiperqueratinización y alteración de la barrera acuosa folicular están en relación con los ácidos grasos esenciales (AGE), concretamente con el ácido linoleico. Este AGE no lo sintetiza nuestro organismo, con lo que la cantidad total de linoleato es constante si se recibe un aporte nutritivo adecuado. Cuando aumenta la producción de sebo, como ocurre en la adrenarquia y pubertad 35, hay un déficit relativo de las cantidades de ácido linoleico en el sebo y de linoleato en el epitelio folicular 30. También sabemos que el sebo contiene ácidos grasos libres y esterificados, además de lípidos insaponificables. La fracción de ácidos grasos libres del sebo, que se pensaba se producía en la glándula sebácea por acción de enzimas relacionadas con el difteroide anaerobio P. acnes 36, hoy se sabe que está producida por los sebocitos sin intervención de P. acnes 30. Sea como fuere, también sabemos que estos ácidos grasos libres actúan como sustancia irritante primaria en el acné inflamatorio 36. Formación del microcomedón. Como comentamos en el apartado anterior, la actuación de los andrógenos sobre los queratinocitos infrainfundibulares, que los lleva a su hiperproliferación, y sobre el sebocito que conduce a la hiperseborrea con modificaciones de la composición del sebo, son dos factores que van a influir en la formación del comedón. Pero, junto al efecto hormonal, se ha demostrado que hay otros dos factores que influyen en la formación del microcomedón, la interleucina-1-α y la expresión de integrinas. Vamos a comentar lo más brevemente posible estos factores. Andrógenos y comedogénesis. Como ya señalamos antes, la 5-α-DHT modifica la composición del sebo y altera la proliferación, adhesión y diferenciación de los queratinocitos infrainfundibulares, con lo que se obstruye el canal en este nivel, lo que favorece la retención del sebo dentro de la unidad folicular. Así se constituye el microcomedón. Como las glándulas sebáceas siguen produciendo sebo que no puede salir al exterior, se produce la dilatación del folículo pilosebáceo, lo que forma el comedón. Los andrógenos tienen un importante papel en la comedogénesis, ya que se ha demostrado que la 5-α-reductasa tipo 1 se encuentra en la parte infrainfundibular del conducto y en la glándula sebácea 37, lo que confirma la acción de la 5-α-DHT. Se ha demostrado in vitro que la actividad de la 5-α-reductasa tipo 1 y de la 17-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa es 2-7 veces mayor en los queratinocitos infrainfundibulares que en los de cualquier otra parte de la epidermis. También se ha demostrado que los queratinocitos y sebocitos tienen las enzimas necesarias para transformar el colesterol en DHEA; es decir, son células con capacidad de esteroidogénesis 30. Hiperproliferación de los queratinocitos. Cuando se han comparado los índices de proliferación de los queratinocitos de los folículos pilosebáceos de sujetos normales o con acné, utilizando Ki67, se ha demostrado que estos últimos tienen una mayor proliferación del ciclo celular incluso en los folículos de piel sin elementos de acné 37, lo que justifica que en los acneicos haya que tratar tanto la piel con elementos como la libre de ellos 30. Composición del sebo. Como señalamos en el apartado anterior, no es lo mismo la composición del sebo eliminado en la superficie cutánea que la que se encuentra en el comedón, ya que en éste está aumentado el escualeno y disminuidos los triglicéridos 27,33,37 porque éstos se han hidrolizado por la acción de los microorganismos en ácidos grasos libres 24. Y son precisamente estos ácidos grasos libres los que ayudan a la colonización bacteriana, estimulan la inflamación y la comedogénesis 24.

7 Pero, se sabe que en la hiperseborrea hay una disminución del ácido linoleico por dilución 24 y que la disminución del contenido de este ácido graso esencial puede inducir una anomalía de la diferenciación del queratinocito en el infundíbulo, lo que repercutiría en la formación del microcomedón. Los ácidos grasos libres que producen los sebocitos podrían afectar también a la diferenciación de los queratinocitos 24. Papel de las citocinas y de las moléculas de adhesión. No cabe duda que la interleucina-1α (IL-1α) contribuye al desarrollo de la hiperqueratosis folicular, ya que ayuda a la formación del comedón. Cuando a un medio de cultivo de crecimiento de conductos pilosebáceos humanos se le añade IL-1α se induce la formación de comedones 30 y cuando se añaden antagonistas de los receptores de la IL-1α se inhibe la formación de comedones 24, con lo que se confirma que se trata de un fenómeno específico. Los queratinocitos infrainfundibulares y epidérmicos producen IL-1α, especialmente cuando hay una reacción de irritación local. Esta liberación ante una acción irritativa justifica la presencia de elementos comedonianos en el mentón de jóvenes con acné excoriado y alrededor del cuero cabelludo por la irritación del rascado y de los cosméticos capilares 30. Por otro lado, las integrinas son moléculas de adhesión que aseguran la cohesión entre los queratinocitos y que también actúan regulando la proliferación y migración de los queratinocitos 30. Recientes investigaciones que han demostrado cambios de expresión de la producción de integrinas α2, α3 y α5 por los queratinocitos infrainfundibulares justificarían el papel que se les atribuye en la formación de los microcomedones. Papel de los factores del crecimiento y melanocortinas. Hay otros factores que pueden influir en el crecimiento y diferenciación de la glándula sebácea. Así, se sabe que la glándula sebácea tiene receptores para el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y para el factor de crecimiento tipo insulina-1 (ILGF-1). El factor de crecimiento del queratinocito ha demostrado estimular el crecimiento del pelo y de la glándula sebácea 24. Hay dos melanocortinas, la corticotropina (ACTH) y la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), que también se relacionan con el aumento de la producción de sebo 24. Papel del factor genético. Tiene influencia, ya que es responsable del tamaño y capacidad funcional de las glándulas sebáceas, además de que está plenamente demostrado el carácter familiar de las formas intensas y graves 30, como el acné conglobata, y la correlación entre el acné neonatal e hiperandrogenismo familiar, y entre el acné infantil noduloquístico con familiares afectados de esteatocistomas múltiples o con acné en la preadolescencia y polimorfo juvenil 38. El 50% de los pacientes con acné del adulto tiene al menos un familiar de primer grado con este tipo de acné. Además, se sabe con certeza que las modificaciones estructurales de los receptores androgénicos son de origen genético y que estas modificaciones son las causas de las alteraciones en la respuesta periférica a los andrógenos 30,39. Si nos centramos en las alteraciones genéticas encontradas en el acné, se sabe que el acné noduloquístico puede presentarse en anormalidades del genotipo 46XXY, 46XY+ (4p+; 14q-), trisomía 13 parcial y mosaicismo para trisomía 8. Aunque las investigaciones con antígeno HLA en acné conglobata han sido negativas, se han encontrado fenotipos HLA idénticos en hermanos con acné fulminans. En pacientes con acné se han encontrado mutaciones en un alelo del gen del citocromo humano P450 1A1 (CYP1A1) que está relacionado con el metabolismo de varios compuestos como la vitamina A 39. Una de estas mutaciones, la de mayor frecuencia, se observa en las áreas metabólicas regulatorias, con lo que quedaría afectada la eficacia biológica de los retinoides, ya que los metabolizaría rápidamente a compuestos inactivos; esta alteración metabólica sería responsable de las modificaciones de la diferenciación de los queratinocitos infundibulares e hiperqueratosis del conducto pilosebáceo, responsable último de la obstrucción del conducto y de la formación del comedón. Por último, los genes expresados en la glándula sebácea que tienen polimorfismo son de especial interés en la patogenia del acné. Así, el gen MUC1, en relación con la adhesión epitelial, que tiene gran polimorfismo, se ha demostrado en pacientes con acné intenso 38. Patogenia del fenómeno secundario. Inflamación. Formación de los elementos inflamatorios Propioniobacterium acnes (P. acnes). En la patogenia del acné hay intervención microbiana, y no solamente porque el acné mejore con antibioterapia, sino porque ha quedado plenamente demostrado que P. acnes, anaerobio difteroide grampositivo, previamente llamado bacilo del acné, se encuentra en mayor proporción en pacientes jóvenes con acné que en los que no lo tienen, diferencia que no ha sido posible demostrar en personas de edad más avanzada, aunque tuviesen acné. Tampoco hay una relación entre número de P. acnes en las glándulas sebáceas e intensidad del acné 24. P. acnes estimula la respuesta inflamatoria directa o indirectamente. Su pared celular carbohidratada actúa como un antígeno que estimula la producción de anticuerpos, con títulos más altos cuanto más intenso sea el acné. La producción de factores quimiotácticos para polinucleares neutrófilos (PMN), linfocitos y macrófagos también se relaciona con la inflamación. Además, P. acnes libera lipasas e hialuronidasas y activa la transcripción de citocinas proinflamatorias 24. P. acnes, que prolifera en el interior del comedón, hidroliza el sebo mediante las lipasas (fenómeno de lipólisis), convirtiendo los triglicéridos en glicerol y ácidos grasos libres, y libera además un primer factor quimiotáctico para los PMN, que, al difundirse a través de la pared del comedón, atrae a los PMN. Estos PMN entran en 473

8 474 Camacho Martínez FM. Acné. Concepto, epidemiología y etiopatogenia la luz folicular, fagocitan P. acnes y producen proteasas hidrolíticas, especialmente metaloproteinasas, que causan la rotura de la pared del folículo pilosebáceo 36 que permite que los lípidos sebáceos, pelos, P. acnes y células epiteliales cornificadas pasen a las capas profundas de la dermis, lo que causa la inflamación granulomatosa. Además, se sabe que hay anticuerpos específicos frente a P. acnes en los microcomedones y que la activación de los neutrófilos en presencia de anticuerpos séricos activaría a su vez el complemento, produciéndose C3 y C5a, y se liberarían las enzimas hidrolíticas que determinarían roturas foliculares por las que saldría un segundo factor quimiotáctico, que lo sería para neutrófilos y macrófagos. Todo lo anterior explica la clínica del acné; al principio hay inflamación neutrofílica y, cuando se rompe el folículo, surge un granuloma 33. Detallaremos estos procesos más detenidamente a continuación. Fenómenos inmunológicos en el acné inflamatorio. En el acné pueden comprobarse fenómenos inmunológicos inespecíficos y específicos y, entre estos últimos, de inmunidad humoral, mediada por anticuerpos, y de inmunidad celular por linfocitos T. P. acnes es capaz de poner en marcha estos dos tipos de respuestas inmunitarias, pero también es capaz de liberar directamente productos proinflamatorios como proteasas, lipasas, hialuronidasas y factores quimiotácticos para los PMN, linfocitos y macrófagos. Como hemos señalado en el párrafo anterior, estos factores quimiotácticos, de bajo peso molecular, se difunden a través de la pared folicular y son los responsables de la presencia de células inflamatorias alrededor del folículo pilosebáceo antes de que se rompa el conducto. Los PMN migran a través de la pared folicular al interior del conducto donde, si hay anticuerpos anti-p. acnes, liberan hidrolasas lisosómicas, lo que contribuye a la posterior rotura del conducto 24. Además, como señalamos antes al comentar la teoría de los ácidos grasos en la vía inflamatoria de la producción del acné 27, P. acnes actúa sobre los triglicéridos foliculares y los convierte en ácidos grasos libres que se difundirían a través de la pared folicular en los tejidos periféricos, lo que causa inflamación. Pero, centrémonos en lo que sabemos de los fenómenos inmunológicos en la patogenia del acné: 1. La inmunidad inespecífica, de gran interés, se basa en los mecanismos de defensa aportados por los PMN, citocinas, receptores, defensinas, metaloproteinasas y radicales libres. PMN. Como señalamos antes, la quimiotaxis para el PMN depende, al menos, de dos factores; uno liberado en la fase de hidrólisis de P. acnes sobre los triglicéridos que los convierte en glicerol y ácidos grasos libres, y otro factor de Da, que lo produce directamente P. acnes, que cruza fácilmente la pared del comedón y atrae los PMN. Además, los ácidos grasos libres producidos por los sebocitos también tienen un papel en la quimiotaxis 30. Citocinas. Cuatro citocinas están involucradas en el proceso del acné inflamatorio y también, paradójicamente, en la regresión espontánea de los elementos del acné: IL-1α, interferón γ, TGFα e IL4. Ya señalamos antes que la IL-1α, segregada por los queratinocitos activados, tiene un importante papel, ya que induce la formación del comedón y estimula la inmunidad inespecífica. Estudios in vitro del infrainfundíbulo demuestran que las citocinas tienen un importante papel en el ciclo de formación de las lesiones del acné; en la primera fase la IL-1α ayuda a la formación del comedón y el interferón γ y el TNFα, a la difusión de la reacción inflamatoria. En una segunda fase, estas citocinas inhiben la producción de sebo por la diferenciación epitelial de los sebocitos, explicando la regresión espontánea de las lesiones de acné. TNFα y las IL-6 y 8, también segregadas por los queratinocitos, amplifican la reacción inflamatoria en el folículo pilosebáceo y la quimiotaxis para los PMN 30. P. acnes también es capaz de ampliar la reacción inflamatoria in situ segregando factores tipo IL-1α, IL-8 y TNFα 30. Receptores. Un mecanismo por el que P. acnes puede aumentar su hiperregulación es uniéndose a los receptores toll-like tipo 2 (TLR2) sobre los monocitos y PMN 24. La unión a TLR2 estimula la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-8, IL-12 y TNFα 24. En las personas con acné se comprueba la expresión de TLR2 sobre los monocitos y PMN que rodean la unidad pilosebácea. Por otro lado, también se ha demostrado que en los folículos de la persona con acné se activa el factor de transcripción NFκB que conduce a un aumento de la respuesta inflamatoria y a la hiperproducción de citocinas como IL-β, TNFα, IL-8 e IL-12. La unión de los TLR podría iniciar la activación de la secuencia de NFκB 24. Ya comentamos en la formación del comedón el papel de PPAR en la producción de grasa por los preadipocitos y en su diferenciación hacia adipocitos 31 y el de los receptores de melanocortina. Defensinas. Son péptidos antibióticos que actúan haciendo permeable la membrana celular. Los queratinocitos epidérmicos producen defensinas β1 y β2 cuyo papel se ha relacionado con la inflamación al haberse detectado en los queratinocitos perilesionales. Su producción se estimula por las interleucinas 8α y 1α 30. Metaloproteinasas. Los queratinocitos y PMN producen metaloproteinasas, que son proteinasas que participan en la rotura de la pared del folículo pilosebáceo y en la difusión de la inflamación a capas más profundas 30. Radicales libres. Los PMN de los pacientes acneicos producen más radicales libres que los de personas sin acné, acompañado de un aumento de la actividad de las enzimas antirradicales glutatión peroxidasa y superóxido dismutasa. El ácido linoleico, que está disminuido en los pacientes con acné, inhibe la producción de radicales libres 30.

9 2. La inmunidad específica en el acné es fundamentalmente celular, mediada por linfocitos T CD4, y humoral o antigénica. Linfocitos T CD4. En las primeras 6-24 horas de un acné inflamatorio, se comprueba un infiltrado perilesional compuesto de linfocitos T CD4. Se ha demostrado in vitro que P. acnes estimula la producción de linfocitos T mediante la estimulación de mecanismos antigénicos específicos y producción de mitógenos inespecíficos 30. Después de 24 horas aparecerán los PMN 24. Antígenos y superantígenos. No está demostrada la presencia de anticuerpos circulante anti-p. acnes, pero si está demostrada la presencia de fracciones de la membrana de P. acnes que actúan como superantígenos, lo que produce un aumento de la reacción inflamatoria al activar los queratinocitos y eliminar citocinas inflamatorias in situ. Este fenómeno podría explicar la aparición de formas inflamatorias agudas e incluso del acné fulminans cuando se emplea isotretinoína, ya que durante las primeras semanas de tratamiento se liberarían grandes cantidades de antígenos P. acnes 30. Además, se ha demostrado que P. acnes tiene la capacidad de activar complemento cuando hay anticuerpos anti-p. acnes y este anticuerpo es necesario para que se inicie la liberación de hidroxilasas lisosómicas 24. ADDENDUM Regímenes alimentarios Hace tiempo que ha quedado demostrado que ningún tipo de alimento, incluido el chocolate, influye desfavorablemente en el acné. Sin embargo, no por ello debemos olvidar que, como parte integrante del estado seborreico, se beneficiará de regímenes hiperproteínicos y poco carbonados para evitar la tendencia al edema cutáneo y a la obesidad, ya que está claramente demostrado, como se ha señalado, que la obesidad se asocia a hiperandrogenismo, aumento de la producción de sebo y acné. Un estudio reciente sobre el índice de masa corporal (BMI) en escolares demostró que todos los que tenían BMI 95% presentaban con mayor frecuencia acné, independientemente del sexo 39. BIBLIOGRAFÍA 1. Strauss JS, Krowehuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. J Am Acad Dermatol. 2007;56: Camacho F. Estado seborreico constitucional. Eczematides. Acné. Erupciones acneiformes. Rosacea. Enfermedades de las glándulas sebaceas. En: Armijo M, Camacho F, editores. Dermatología. 2ª ed. Madrid: Aula Médica Editorial; p Soto Melo J, González Hermosa MR. Acné juvenil (acné vulgar): concepto. Monogr Dermatol. 1990;3: Pochi PE, Shalita AR, Strauss JS, Webster SB, Cunliffe WJ, Katz I, et al. Report of the Consensus Conference on Acne Classification. J Am Acad Dermatol. 1991;24: Soto Melo J, González Hermosa MR. Clínica, evolución y diagnóstico diferencial del acné vulgar. Monogr Dermatol. 1990;3: Fallon JD. Acne. 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