Hi st o p a t o l o g í a 13. Fi s i o p at o l o g í a 15. Kitoscell 21

Transcripción

1 El Nuevo Tratamiento Médico de la Fibrosis en sus Múltiples Expresiones ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Cicatrices Hipertróficas y Queloides Mo n o g r a f í a

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3 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO

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5 Ín d i ce Introducción Histórica 7 Proceso Fisiológico de la Cicatrización 8 Conceptualización Clínica 11 Hi st o p a t o l o g í a 13 Fi s i o p at o l o g í a 15 Al t e r n a t i v a s d e Tr a t a m ie n t o 17 Kitoscell 21 Bibliografía 30 Información del producto 37

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7 Introducción Histórica Cicatrices Hipertróficas y Queloides 7 Introducción Histórica El proceso de cicatrización anormal denominada cicatriz hipertrófica y cicatriz queloide han sido un problema para los pacientes que las desarrollan, para los cirujanos y para los médicos que buscan un tratamiento para estas alteraciones en la cicatrización desde épocas muy antiguas; múltiples factores se han mencionado como causantes etiológicos, por tanto, se han propuesto múltiples tratamientos. No obstante, el tema no ha sido resuelto, ya que ningún tratamiento había sido completamente satisfactorio, así que la investigación continúa día con día. La cicatrización anormal exagerada fue descrita quizá por primera vez en el Papiro de Smith, alrededor del 1700 antes de Cristo, pero fue hasta 1770 de nuestra era, en que primero Retz y después Alibert en 1802, describieron con cierta precisión esta alteración histológica en el proceso de cicatrización. Manzini en 1962 y Peacock en 1970, hicieron la definición de lo que consideraban morfológicamente la cicatriz hipertrófica. Su descripción fue la siguiente: cicatriz excesiva que sobresale por encima del nivel cutáneo, cuyos límites se mantienen confinados dentro de la lesión original; en tanto que en el queloide, estos límites sobrepasan la lesión original La frecuencia de la cicatrización queloide es difícil de determinar. Cosman et al, en una revisión de tres grandes series de pacientes, encontraron una frecuencia basada en impresión clínica morfológica, de entre 4.5% y 16% en una población predominantemente negra e hispana. Oluwasnmi, encontró una frecuencia de 6.2% en una población de 4,877 personas en una comunidad rural africana. La frecuencia de cicatrización hipertrófica seguramente es más elevada que la de cicatrices queloides, pero no hay registros epidemiológicos en la literatura. A. Bayat, et al, en su artículo intitulado Cicatrización de la piel (Skin scarring): BMJ J.11; 326 (7380): Menciona que sólo en el Mundo Desarrollado 100 millones de personas tienen problemas de cicatrices, como resultado de 55 millones de operaciones electivas, y 25 millones de cirugías pos-trauma. Se estima que 11 millones forman cicatrices queloides, 4 millones por quemaduras, 70% de las cuales ocurren en menores de edad. Las personas que sufren cicatrices hipertróficas o que forman queloides, que actualmente no tenían un tratamiento suficientemente eficaz, habrán de hacer frente a consecuencias físicas, estéticas, psicológicas y sociales y además que se verán afectadas en su economía, debido a los altos costos que representan los internamientos hospitalarios y los tratamientos a que se sujetan. La frecuencia de Cicatriz Queloide es entre 4.5% y 16% de los procesos cicatriciales 100 millones de personas tienen problema de cicatrices, 11 millones forman cicatriz queloide

8 8 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Proceso Fisiológico de la Cicatrización Cuando existe una lesión en los tejidos, el proceso fisiológico se desarrolla mediante una cascada de eventos que se automodulan con la finalidad de reparar el tejido dañado. Herida es la solución de continuidad de los tejidos con tendencia espontánea a la curación. La cicatrización es la reacción natural al traumatismo, que restaura la integridad de los tejidos. En términos generales, la curación de las heridas o lesiones mediante el proceso de la cicatrización es un proceso que tiene principalmente tres fases: 1. Inflamación; en esta fase se presenta el proceso hemostático y el infiltrado inflamatorio agudo. 2. Proliferación; se caracteriza por haber fibroplastía, granulación, contracción de la herida y epitelización. 3. Remodelación; es lo que se denomina como la fase de maduración de la cicatriz. Fase Inflamatoria Es la primera fase de la curación de la herida. Después de la lesión lo primero que sucede es una vasoconstricción reactiva con liberación de elementos tromboplásticos liberados desde el subendotelio expuesto por la lesión y por las plaquetas que inician el tapón hemostático, así como también se inician las cascadas de coagulación y del Sistema de Complemento. Con estas actividades se logra el primer coagulo trombótico, y a su vez se inicia la li- beración de potentes sustancias quimiotácticas de células inflamatorias, y la activación de fibroblastos locales, vasoconstrictores y células endoteliales. Llegan los neutrófilos, monocitos y proteínas plasmáticas, poco a poco los monocitos se convierten en la célula predominante siendo principalmente los encargados de las actividades de reparación de los tejidos al diferenciarse como macrófagos. Estos macrófagos secretan múltiples factores de crecimiento peptídicos que tienen como función atraer y activar células endoteliales locales, fibroblastos y keratinocitos (Fig. 1). Los macrófagos y las plaquetas liberan mas de 20 diferentes citocinas y factores de crecimiento (Tabla 1), la matriz extracelular es normalmente depositaria de factores de crecimiento en forma latente y que en condiciones de lesión o de destrucción de la matriz estos factores se liberan de manera activa para iniciar y asistir en la reparación del daño tisular. Fase Proliferativa La fase proliferativa se compone de la Fibroplastia, Granulación, Contracción y Epitelización. Durante la etapa de Fibroplastia inicia el depósito de la matriz de fibrina y fibrinógeno y la activación de los fibroblastos locales. Esta matriz esta sumamente poblada de plaquetas y macrófagos que mediante la liberación de las citocinas y factores de crecimiento activarán a los fibroblastos para la producción de la matriz extracelular.

9 Proceso Fisiológico de la Cicatrización Cicatrices Hipertróficas y Queloides 9 La producción de los componentes de la matriz extracelular como colágena, elastina, así como la duplicación de otras células epidérmicas y keratinocitos son estimuladas por la acción de las citocinas y factores de crecimiento en el citoplasma o en el núcleo celular mediante señales de transducción que resultan en la síntesis de factores de transcripción y expresión de novo a nivel de múltiples genes. La etapa fibroplástica se sucede junto a la etapa de Granulación, donde se estimula la creación de una nueva red capilar (neoangiogénesis) que es estimulada por las plaquetas y activada por los macrófagos y los productos de los fibroblastos. En la etapa de granulación el tejido tiene gran cantidad de vasos sanguíneos, macrófagos y fibroblastos dentro de la matriz extracelular (Figura 2). En muchas ocasiones existe una etapa de contracción de la lesión, especialmente cuando las lesiones ocurren debido a traumatismos, quemaduras o cuando una herida que ya había cerrado previamente se abre debido a un problema infeccioso, pero no se presenta cuando la herida es hecha por una incisión quirúrgica. La contracción es el proceso en el que la piel de alrededor de la herida es jalada hacia la herida para disminuir el tamaño de esta sin necesidad de formación de nuevo tejido, este proceso permite una solución de la herida de manera mas rápida, lamentablemente en muchas ocasiones la contracción puede llevar a una distorsión del tejido que hace que se afecte la función, por ejemplo en heridas alrededor de articulaciones lo que disminuye el rango de movimiento de dicha articulación (Figura 3). Sustancia PDGF (Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas) TNF α (Factor de Necrosis Tumoral Alfa) TGF β (Factor Transformador de Crecimiento Beta) IGF-1 (Factor de Crecimiento Parecido a la Insulina - 1) Factor Plaquetario 4 Fibrinógeno PAF (Factor Activador de Plaquetas) MMPs (Metaloproteinasas de Matriz) (Colagenasas, Gelatinasas y Estromelisinas) Efecto biológico Formación de Matriz extracelular Activador de varios mecanismos y factores de crecimiento Inflamación Formación de matriz Extracelular Epitelización Formación de Matriz extracelular Activador de factores de crecimiento Agregación plaquetaria Activación plaquetaria Degradación y Regulación de la Matriz extracelular Tabla 1 Principales Citocinas y Factores de crecimiento liberados en el sitio de la lesión durante el proceso de cicatrización Fig.1 Después de la lesión del tejido la hemostasia es estimulada por la degradación plaquetaria y la exposición a agentes tromboplástico

10 10 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO La última etapa de la fase proliferativa es la etapa de epitelización, donde se presentan cambios en los keratinocitos en los márgenes de la herida, las células marginales basales se agrandan y migran hacia la lesión desde el margen hasta cerrar la herida, una vez restablecida la capa epitelial, los keratinocitos y los fibroblastos producen proteínas y fibras para formar la membrana basal (Figura 4). Fase de Remodelación Fig. 2 Etapa Fibroplástica y de granulación Fig. 3 Fase de reepitelización y Neovascularización Fig. 4 Fase de reepitelización El proceso de síntesis y degradación de la matriz extracelular es dinámico y durante la reparación tisular está en constante remodelación, la modulación de este remodelamiento es poco entendida, pero de manera simple podría decirse que es el balance entre la síntesis, depósito y degradación del nuevo tejido. Ya se mencionó lo referente a las fases de síntesis y depósito, debemos mencionar ahora la importancia de la modulación efectuada por las colagenasas, gelatinasas y estromelisinas también llamadas en conjunto Metaloproteinasas de matriz (MMPs) que se encargan de la degradación de los componentes de la matriz extracelular. Cuando el balance entre formación, depósito y degradación se altera la reparación del tejido se afecta también, ya sea por exceso de actividad de las MMPs o pobre producción de el nuevo tejido que pueden ocasionar retraso en la cicatrización o bien una actividad disminuida de las MMPs, aunada al incremento en la producción de tejido fibroso que ocasionará cicatrices anormales ya sea hipertróficas o queloides. Tanto en la cicatriz hipertrófica como en la queloide, los fibroblastos poseen una sobre-actividad para la síntesis, depósito y acumulación de tejido fibroso. Morfológicamente, una cicatriz es la pérdida de la organización tisular comparativamente a la arquitectura normal del tejido circundante y se caracteriza principalmente por un depósito de colágena de manera desorganizada. El patrón de la disposición del colágena en cicatrices es por fibras empacadas densamente y no con el patrón reticular que es el habitual.

11 Conceptualización Clínica Cicatrices Hipertróficas y Queloides 11 Conceptualización Clínica La formación de una cicatriz representa el punto final de una serie de procesos biológicos sumamente complicados de nuestro organismo con el fin de reparar el tejido dañado. Por supuesto, el final ideal de este proceso sería la regeneración total con tejido nuevo que se caracterizará por conservar las mismas cualidades estructurales, estéticas y funcionales de la piel antes de la lesión. La mayoría de las cicatrices se presentan por lesiones cutáneas, en las que se incluyen: tatuajes, rasguños superficiales, heridas punzo-cortantes, traumatismos por caídas con pérdida de piel por raspaduras, heridas quirúrgicas, venopunturas y -quizá las más graves y difíciles de tratar- por quemaduras. La cicatriz hipertrófica y la cicatriz queloide son patologías o desórdenes donde el pivote central es el proceso fibroproliferativo de la dermis, que se presenta sólo en humanos y que ocurre después de una cirugía, quemadura o cualquier tipo de herida o trauma en el que se haya producido solución de continuidad de la piel. La cicatriz hipertrófica es una lesión fibrosa, eritematosa, levantada y pruriginosa que se forma dentro de los bordes iniciales de una herida, frecuentemente en un área de tensión. Suelen tener un patrón de regresión espontánea, aunque sea en forma parcial y tiene poca tendencia a la recidiva post extirpación quirúrgica (Figura 5). La cicatriz queloide es una lesión con aspecto tumoral, la coloración local se torna color rojo, rosado o púrpura, y a veces hiperpigmentada. Los contornos están bien demarcados, pero son irregulares, sobrepasan los márgenes iniciales de la herida. El epitelio sobre la lesión es delgado y puede presentar áreas focales de ulceración. Puede presentarse prurito y dolor. En pocos casos regresa en forma espontánea y la recidiva es muy frecuente tras la extirpación quirúrgica (Figura 6). El pivote central de la cicatriz queloide es el proceso fibroproliferativo de la dermis Fig. 5 Fotografías de cicatrices hipertróficas

12 12 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Cicatriz Queloide Lesión de aspecto tumoral Color rojo o púrpura Sobrepasa los bordes de la herida Epitelio delgado No presenta regresión espontánea Gran tendencia a la post recidiva Cicatriz Hipertrófica Lesión fibrosa Eritematosa Dentro de los bordes de la herida Puede tener regresión espontánea Poca tendencia a la post recidiva Existen varios factores predisponentes para la cicatrización queloide, entre los cuales se encuentran: predisposición genética, edad joven, raza negra, grupo sanguíneo A, ubicación de la herida en hombro, dorso, región preesternal o áreas de tensión cicatricial. Contrariamente, existen áreas no propensas a la formación de queloides; por ejemplo: párpados, genitales, palmas de las manos y plantas de los pies. Adicionalmente se puede decir que existen marcadas diferencias entre ambos tipos de cicatrización, que pueden ser de tipo histopatológico, fisiopatológico, clínico y evolutivo. Cicatriz hipertrófica 1. Más frecuente en superficie de flexión (articulaciones, abdomen) 2. Casi siempre en zonas de tensión 3. Aparece precozmente después de la cirugía 4. El tamaño se relaciona con la magnitud de la lesión 5. Los límites se mantienen dentro de la cicatriz inicial 6. Tendencia a mejorar espontáneamente con el tiempo 7. Puede desaparecer con tratamiento compresivo 8. Recidiva rara vez después de cirugía Cicatriz queloide 1. Más frecuente en orejas, hombros, región preesternal. 2. No se relaciona directamente con tensión cutánea 3. Puede aparecer meses después de la cirugía 4. El tamaño es desproporcionado con respecto a la lesión 5. Los límites sobrepasan la cicatriz inicial 6. No mejora con el tiempo de evolución 7. No desaparece con tratamiento compresivo 8. Recidiva frecuente después de cirugía Tabla 2 Diferencias clínicas y patológicas entre cicatriz hipertrófica y la cicatriz queloide Fig. 5 Fotografías de cicatrices queloides

13 Histopatología Cicatrices Hipertróficas y Queloides 13 Hi st o p a t o l o g í a El proceso de cicatrización es la forma en que el organismo reemplaza la piel perdida o dañada. Normalmente, una cicatriz está compuesta de tejido fibroso, pueden formarse en cualquier parte del cuerpo, su aspecto varía, puede ser plana, abultada, hundida, de color variable, en ocasiones dolorosa, ser causa de prurito y a veces limitante de los movimientos normales (contractura). Se puede decir que el aspecto final de una cicatriz depende de muchos factores; tipo de piel, localización en el cuerpo, dirección de la herida, tipo de lesión, edad de la persona, estado nutricional y raza. Las cicatrices anormales a veces se forman una vez que la herida ha cerrado. En una cicatriz normal reciente, se observa proliferación de fibroblastos, matriz extracelular laxa; en forma paralela a la superficie cutánea. Los vasos sanguíneos son prominentes. En la medida que la cicatriz madura, la colágena tiene mayor contenido de eosinófilos, en tanto que los fibroblastos disminuyen en número. En una cicatriz hipertrófica se observan espirales de tipo fibroso inmaduro de la dermis. Se identifican áreas focales de colágena madura, mezcladas con zonas de estroma mixoideo. Las características histológicas guardan alguna similitud con la cicatriz queloide, sin embargo, en la cicatriz hipertrófica su crecimiento está confinado a los bordes de la herida. La cicatriz hipertrófica puede tener también apariencia rojiza, suelen ser gruesas y elevadas, normalmente empiezan a desarrollarse semanas después de la lesión de la piel; pueden mejorar de forma natural, aunque este proceso puede lle- var desde varios meses hasta uno o mas años (Figura 8). Las cicatrices queloides, son agrupaciones irregulares, redondeadas y gruesas de tejido cicatricial, que se forman en la zona de una herida, pero que no coinciden con sus bordes. A menudo, son de color rojo o más oscuro en comparación con la piel circundante. Estas cicatrices pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Se producen con mayor frecuencia en las personas de piel más oscura y pueden aparecer hasta un año después del traumatismo original de la piel. En los queloides se observa que las células de la epidermis no tienen mayores cambios. Los queratinocitos se aprecian normales, con núcleos bien teñidos. La dermis papilar muestra signos de atrofia y el límite con la dermis reticular está poco definido. Sin embargo, hay amplios paquetes de fibras colágenas de diferente grosor y orientación irregular, que tienden a formar nódulos que son rodeados por tejido conectivo, dando un aspecto de cápsula septada. En la porción central de los nódulos Fig. 7 Corte histológico de piel normal El proceso de cicatrización es la forma en que el organismo remplaza la piel perdida o dañada

14 14 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO La cicatriz hipertrófica presenta espirales de tipo fibroso inmaduro, existe una mezcla de áreas focales de colágena madura con zonas de estroma mixoideo La cicatriz queloide no tiene mayores cambios epidérmicos, pero la dermis papilar se muestra atrófica con amplios paquetes de colágena irregular que tienden a formar nódulos rodeados de tejido conectivo puede haber hialinización. Se identifican muchas células en la dermis reticular, especialmente fibroblastos activados, mastocitos y capilares pequeños. No existen folículos pilosos ni tejido elástico y los conductos sudoríparos se encuentran a mayor profundidad en la dermis (Figura 9). A la microscopía electrónica, las formaciones nodulares están compuestas de fibras de colágena compacta y el intersticio reducido. Entre estos se pueden observar procesos citoplasmáticos con abundantes filamentos intracelulares y cisternas de retículo endoplasmático rugoso. Los vasos sanguíneos presentan su lumen parcial o totalmente ocluido. La lámina basal se encuentra engrosada. Los fibroblastos tienen una forma estrellada con grandes procesos citoplasmáticos (filipodias) y núcleo lobulado en el centro de la célula. En los procesos citoplasmáticos se puede observar con frecuencia la presencia de colágena intracelular. Fig. 8 Corte histológico de piel con cicatriz hipertrófica Existen numerosas células plasmáticas perivasculares con gránulos intracelulares. Mediante técnicas histoquímicas se distinguen algunas características de las cicatrices queloides. Con anticuerpos monoclonales para identificar el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA) y así observar los núcleos de regeneración, se puede encontrar que los queloides expresan una alta concentración de éste antígeno y que además se mantiene en el tiempo, hecho que indica una actividad proliferativa continua. Se ha observado también que existe una relación inversa entre la presencia de células fusadas dérmicas CD34+ y la síntesis de colágena tipo I en las cicatrices queloides; cuyo significado aún no es claro. Otro marcador de actividad y proliferación es la tinción de plata de las regiones nucleolares, que es mayor en los fibroblastos de las cicatrices queloides, en comparación con los fibroblastos de la piel normal. En las cicatrices queloides que presentan prurito, y se ha observado la presencia de miofibroblastos y mastocitos, ambos tipos de células se encuentran aumentados en número y están estrechamente relacionadas entre si. Los mastocitos presentan signos de degranulación y hay edema en la matriz extracelular vecina. Estos hallazgos sugieren que estas células desempeñan un papel en la patogénesis y sintomatología de las cicatrices queloides. Fig. 9 Corte histológico de piel con cicatriz queloide

15 Fisiopatología Cicatrices Hipertróficas y Queloides 15 Fi s i o p at o l o g í a La formación de cicatrices hipertróficas y cicatrices queloides está siempre precedida de una exageración y/o prolongación en la fase inflamatoria de la cicatrización. Esto lleva a un incremento en la síntesis de citocinas fibrogénicas, lo que a su vez se traduce en un aumento en la presencia de matriz extracelular, que es la base en la fisiopatología de estos desórdenes. El aumento en la matriz extracelular puede ser debido a un incremento en la síntesis de colágena, fibronectina y otros proteoglicanos; o a una disminución en la degradación de estas proteínas de matriz con alteración en la remodelación de las mismas. En realidad, parece que los dos mecanismos están involucrados en la presencia de estas alteraciones. Tanto la cicatriz hipertrófica como la cicatriz queloide se caracterizan por tener un aumento importante de las fibras de colágena, que además están organizadas de una manera aleatoria, lo que implica un defecto en la remodelación o biomodulación de la cicatrización. Asimismo, las cicatrices hipertróficas poseen un número considerablemente mayor de mastocitos que las cicatrices normales; estos mastocitos, con su liberación de histamina, son responsables del prurito, el eritema y el edema de estas lesiones. El mecanismo por medio del cual se ve aumentada la cantidad de colágena, no es por aumento en el volumen total de fibroblastos, sino por aumento en su producción de proteínas de matriz extracelular (colágena), hecho que se ha documentado mediante estudios experimentales que muestran incremento en el RNA mensajero encargado de la producción de dichas sustancias. Igualmente, se ha podido documentar el hecho de que en la degradación, estas proteínas de matriz están disminuidas. El RNAm, encargado de la síntesis de colagenasas, está disminuido en estos tejidos. Esto se va a traducir en que la colágena vieja y aumentada quede reparada de manera no aberrante, sin una degradación ni organización adecuada (remodelación). La remodelación de la cicatriz también se ve alterada por diferencia en la composición de los proteoglicanos de la herida. Estas heridas, suelen tener mayor concentración de versicán, un proteoglicano que modifica el contenido de agua en la cicatriz, alterando el proceso de reorganización de las fibras de colágena, que se traduce en la presencia de un tejido más rígido. También la disminución del proteoglicano decorín, afecta la remodelación, pues no va a permitir la formación de fibras más finas de colágena. Los factores de crecimiento son sustancias indispensables en la biomodulación de los procesos durante la cicatrización. Específicamente La formación de cicatrices hipertróficas o cicatrices queloides esta siempre precedida de una exageración o prolongación en la fase inflamatoria de la cicatrización, lo que causa un incremento en la síntesis de citocinas fibrogénicas

16 16 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Tanto la cicatriz hipertrófica como la cicatriz queloide se caracterizan por tener un aumento importante de las fibras de colágena, que están organizadas de manera aleatoria, lo que implica un defecto en la biomodulación de la cicatrización se ha encontrado que el PDGF, el TFGβ y el factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF-1), de una parte estimulan la proliferación y migración fibroblástica y la síntesis de colágena; y de otra, disminuyen la acción de las colagenasas, reduciendo su producción. Estos factores de crecimiento, bajo circunstancias normales, estimulan la granulación de las heridas; sin embargo, cuando la fase inflamatoria se prolonga, su presencia no sólo aumenta en concentración, sino que además persisten por un tiempo más prolongado, casos en los cuales tiene un efecto deletéreo sobre dichos procesos. El mecanismo por el que se aumenta la cantidad de colágena no es por aumento del número de fibroblastos, sino por el aumento en la producción de proteínas de la matriz extracelular, así mismo por la disminución en la producción de proteínas encargadas de la síntesis de colagenasas Los factores de crecimiento (Citocinas) son indispensables en la biomodulación de la cicatrización, especialmente: TFG β IGF-1 PDGF TNFα

17 Alternativas de Tratamiento Cicatrices Hipertróficas y Queloides 17 Al t e r n a t i v a s de Tratamiento I.- Tratamiento preventivo Si bien algunas cicatrices queloides se desarrollan sobre sitios de trauma o infección y los pacientes concurren al médico una vez que se ha establecido este proceso, el cirujano deberá tomar en consideración algunos factores que pueden propiciar el desarrollo de esta alteración cutánea. Por ejemplo: si se trata de pacientes de raza negra, antecedentes personales o familiares de alteraciones cicatriciales, cierres cutáneos a tensión, cicatrices ubicadas en zonas que representan riesgo. Hay entonces algunas recomendaciones o precauciones que deben evaluarse: 1. Evitar intervenciones quirúrgicas en áreas de mayor incidencia de cicatrización queloide, tal es el caso de hombros, dorso, región pectoral. 2. Cuidados especiales en pacientes morenos o de raza negra. 3. Orientar las incisiones cutáneas según las líneas de fuerza de la piel. 4. Manipular la piel de forma atraumática, evitando todos los elementos que puedan favorecer la inflamación; cuerpos extraños, material de sutura inadecuado, aplicación inadecuada de fórceps, pinzamiento innecesario de la piel, etc. 5. Evitar o disminuir el número de electrocoagulaciones. 6. Suturar las incisiones con el mínimo de tensión posible. 7. Aplicar todas las medidas posibles para prevenir la infección quirúrgica. 8. Tratamiento compresivo de cicatrices de riesgo (presoterapia): ropa compresiva, geles de silicona, clips auriculares. 9. Utilización de medicamentos que bloquean la acción de la Citocinas que van a mediar importantemente en el proceso de la producción de tejido fibrótico [TNFα y TGFβ]. II.- Opciones curativas Se han utilizado múltiples alternativas de tratamiento para las cicatrices queloides, todas con distintos grados de éxito, recurrencia y reproducibilidad. La principal dificultad para un análisis comparativo riguroso y formal ha sido en la mayoría de los casos, la falta de estudios con protocolos estandarizados de tratamientos y de medición objetiva y precisa de los resultados. En seguida, se revisarán algunas de las alternativas terapéuticas utilizadas en la actualidad y otras recientemente propuestas.

18 18 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO A) Tratamientos quirúrgicos La escisión quirúrgica simple de las cicatrices queloides se asocia a tasas de recurrencia que va de 50 a 100%, por lo que es una alternativa actualmente en desuso. Esa tasa de recurrencia se puede disminuir en parte al utilizar técnicas de colgajos de rotación que disminuyan la tensión en la zona afectada. Por definición propia de la cicatriz queloide, la cirugía puede únicamente concebirse asociada a otros tratamientos, dado que per se una nueva cirugía ocasionará reactivación del proceso inflamatorio. Esencialmente, permite reducir temporalmente el volumen de la cicatriz queloide, y con esto, disminuir las dosis o frecuencia de los tratamientos complementarios. Existen diferentes procedimientos quirúrgicos, unos más exitosos que otros; por ejemplo: Exéresis-sutura extraqueloide. Se trata de una exéresis de todo el tejido queloideo, que debe realizarse en tejido sano a ras del tejido queloideo, salvo en profundidad, donde hay que quitar ampliamente los anexos polisebáceos, que pueden ser causa de reactivación posterior del queloide. Exéresis-sutura intraqueloide. Este procedimiento debe ser estrictamente intraqueloideo, no sólo en la periferia, tal y como generalmente se efectúa, sino también en las capas profundas. Esto quiere decir que se deja dermis patológica en la periferia y en las capas profundas. Así, la posibilidad de reactivar el proceso inflamatorio se supone sería mínima, a costa de obtener un resultado estético de menor calidad. Una exéresis-sutura estrictamente intraqueloide se puede plantear teóricamente de manera aislada; aunque en la práctica, se asocia generalmente a un tratamiento complementario. Exéresis-injerto del queloide. En caso de un queloide de gran tamaño, principalmente de placa queloide, la exéresis del queloide deja una pérdida de sustancia cutánea que debe ser recubierta por un injerto de piel normal. B) Corticoides intralesionales Es uno de los tratamientos que se aplican con mas frecuencia, los reportes respecto a su efectividad, son muy variables, se estiman en el orden del 50% o menores de acuerdo a diversos estudios. El efecto buscado con este tratamiento, sería la inhibición inespecífica de la transcripción de ciertos genes de proteínas de la matriz extracelular (procolágena α1 (I) y α1 (III), fibronectina, TGF-β y otras citocinas), además de reducir la síntesis de α-macroglobulina, un inhibidor de la síntesis de colagenasa. También se presume que disminuye la viscosidad de la matriz extracelular. Sin embargo, el procedimiento no está exento de efectos secundarios indeseables, por ejemplo: dolor en el sitio de la inyección, atrofia cutánea, telangectasias, necrosis o ulceración. Adicionalmente existen recidivas con frecuencia.

19 Alternativas de Tratamiento Cicatrices Hipertróficas y Queloides 19 C) Presoterapia Sólo es eficaz en las cicatrices queloides jóvenes (menores a un año de evolución) y para prevenir las recidivas después de exéresis quirúrgicas. Su mecanismo se presume sea por acción antiinflamatoria, principalmente antiedematosa. Por lo general el tratamiento es largo, varía entre 6 meses y un año, sin embargo la posibilidad de falla es elevada y poco predecible. Se utilizan también geles de silicona, que deben aplicarse como mínimo de 12 a 24 horas, deben ser lavados diariamente para evitar irritación de la piel, su efectividad se ha estimado menor al 60%, y su mayor utilidad es cuando se emplea en cicatrices recientes, existen también presentaciones en gel líquido o en crema, con resultados parecidos. Su mecanismo de acción es principalmente creando un efecto oclusivo que mantiene la humectación de la zona. D) Radioterapia Es un recurso terapéutico que algunos médicos utilizan en forma aislada, la radioterapia por lo general se aplica inmediatamente después de la cirugía. La respuesta a la radiación sola es realmente pobre, los resultados satisfactorios no van más allá de un 10 a 24%, la cirugía seguida de la radiación tiene un índice de éxito mayor que la radiación sola. La sombra de riesgo cancerígeno aunque es muy bajo no deja de ser posible. En la actualidad se utilizan dos métodos: la radioterapia superficial utilizando dosis entre 12 y 16 G y fraccionadas en tres a cinco sesiones repartidas en 1 a 2 semanas. El procedimiento tiene algunas limitaciones no se aconseja su aplicación en la niñez, embarazo y la proximidad de órganos radiosensibles. Como con el uso de corticoides, las recidivas aparecen generalmente en el primer año que sigue al tratamiento. La Curie terapia, se considera dentro de la radioterapia y es practicada con hilo o línea de iridio 192. La sutura debe ser lo más lineal posible, con el fin de poder introducir el tubo guía en la dermis de la cicatriz, el hilo de iridio se introduce entonces en el interior del tubo guía pocas horas después de la intervención quirúrgica. Esta forma de tratamiento ha sido la más utilizada en la actualidad, ha mostrado efectividad en la prevención de recurrencias pos-extirpación quirúrgica de cicatrices queloides en aproximadamente 62%. Hay sin embargo controversias acerca del riesgo de este tratamiento, al conocerse casos aislados de carcinoma de mama en zonas subyacentes a radioterapia de cicatrices queloides pectorales. E) Crioterapia La crioterapia con nitrógeno líquido ha sido utilizada como monoterapia y como complemento a la terapia con corticoides intralesionales, con resultados variables, con porcentajes de éxito entre 51 y 80 % de efectividad, de preferencia en cicatrices de menos de 2 años de evolución. La combinación de crioterapia más corticoides no ha mostrado aumento en las cifras de éxito.

20 20 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Las bases para el manejo racional de la cicatrización anormal, se deberá basar en el conocimiento profundo de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el proceso de la cicatrización F) Ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil) antranílico Es un inhibidor de la síntesis de colágena dosis dependiente, afecta por igual al octágono tipo I y III, interfiriendo el efecto de TGF-β a nivel pretraducción del RNAm del procolágena-α. Administrado originalmente por vía oral en dosis de 300 mg/día para el tratamiento del broncoespasmo alérgico; ha sido utilizado en forma tópica por iontoforesis con resultados aun no concluyentes. G) Bleomicina Es una mezcla de antibióticos glucopéptidos producidos por el Streptomyces verticilius, utilizado como agente citotóxico en quimioterapias de ciertos tumores, como linfomas y carcinomas escamosos, y como agente sellante en derrames pleurales de origen maligno. Hay algunos trabajos que señalan haber logrado una reducción de 36% del volumen de las cicatrices queloides después de tres dosis y de 66% después de 5 a 8 dosis. H) Láser Se ha utilizado el láser de luz pulsada con frecuencia de 585 nm, que daña selectivamente la microvasculatura de las lesiones de piel sin producir nuevas cicatrices, reduciendo el eritema, prurito y el volumen de las lesiones tratadas, sus resultados aun no son concluyentes, especialmente para cicatrices queloides viejas. I) Otras terapias Existen trabajos aislados con resultados alentadores en el tratamiento de cicatrices hipertróficas y queloides con diferentes productos, entre ellos: 5-Fluoracilo, Putrescina tópica, Ácido retinóico, Óxido de zinc, Tetrahydroquinona y Verapamilo. Todos estos productos requieren de un mayor número de investigaciones para certificar clínicamente su utilidad terapéutica. J) Arribando al futuro, hoy Las bases terapéuticas para el manejo racional médico de las cicatrización anormal, ya sea para el manejo de cicatrices hipertróficas o cicatrices queloides, deberá ser o estar basado en un conocimiento profundo de los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en el complejo fenómeno que es el proceso de cicatrización. En la medida que se generan avances en el conocimiento de la fisiopatología de la cicatrización y especialmente de la anormalidad en la cicatrización, como en caso de las cicatrices hipertróficas y cicatrices queloides, se ha podido desarrollar un fármaco más efectivo que permite corregir o biomodular los complejos mecanismos de control de la proliferación fibroblástica, mediante la síntesis y reabsorción de colágena, el antagonismo hacia el efecto fibroblástico de los factores de crecimiento y otras citocinas que en la actualidad son bien reconocidas como los agentes primordiales de la cicatrización anómala o morbosa.

21 Kitoscell Cicatrices Hipertróficas y Queloides 21 Kitoscell Kitoscell, que es una molécula de piridona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona); tiene un tamaño muy pequeño, con un peso molecular de 185.2, ha sido estudiada y probada extensamente por lo cual podemos conocer con certeza algunos de sus mecanismos básicos de actividad y además nos ha permitido contar con estudios médicos que ofrecen ya resultados reales más que alentadores. Tratando de ser simplistas este compuesto se puede definir como un fármaco anitifibrótico. Kitoscell ha sido probado concienzudamente en varias patologías y diferentes condiciones anormales donde el pivote es el tener como común denominador el exceso de fibras de colágena o fibrosis. Se han definido varios mecanismos de acción, uno de ellos en cierta medida, guarda cierto paralelismo con las acciones terapéuticas y antiinflamatorias reconocidas para los glucocorticoides como hidrocortisona, prednisona y dexametasona aplicadas tópicamente. Cuando es empleada por vía sistémica mantiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes y bloqueadora de los mastocitos, pero sin ser un esteroide y sin las limitantes de éstos (rebote, efectos secundarios, sobre todo a largo plazo). Estudios realizados en humanos indican por mucho, que Kitoscell ejerce acción distinta y más enérgica en la actividad terapéutica mencionada que los glucocorticoides, debido a su acción sobre las citocinas que intervienen en los procesos inflamatorios y/o fibróticos. Kitoscell corresponde al nombre comercial de 5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos la aprobó como fármaco antifibrótico. Mecanismo de Acción Se ha establecido que el mecanismo de acción de Kitoscell, después de muchos estudios y tiempo, incluso después de haber demostrado su efectividad en su actividad antifibrótica, Walter y cols. le calificaron en el año 2006 como un compuesto novedoso, al haber demostrado que inhibe al factor de crecimiento transformador beta (TGF-β), el cual es un punto clave de señalización para la síntesis de colágena y la acumulación de la matriz extracelular. La experiencia derivada de los estudios que se han llevado a cabo con este fármaco, han permitido develar su mecanismo de acción con mayor precisión, y cual es su potencial terapéutico real, ya que ejerce su acción terapéutica en otras múltiples condiciones patológicas, en las que el componente fibrótico es la clave central. El Dr. Nathan y colaboradores, en su trabajo Manejo Terapéutico de la Fibrosis Pulmonar Idiopática: señala que la administración oral de Kitoscell inhibe la síntesis de colágena en los fibroblastos pulmonares, y bloquea los efectos mitogénicos de citocinas y factores de crecimiento profibrótico. Se ha podido observar en otros estudios con modelos murinos con FPI (Fibrosis Pulmonar Idiopática) inducida, que Kitoscell inhibe la producción de colágena, reduce la expresión de TGF-β, TNFα y del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y disminuye el número de las células inflamatorias. Kitoscell es un fármaco antifibrótico

22 22 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO El mecanismo por el que se aumenta la cantidad de colágena no es por aumento del número de fibroblastos, sino por el aumento en la producción de proteínas de la matriz extracelular, así mismo por la disminución en la producción de proteínas encargadas de la síntesis de colagenasas En el siguiente cuadro se resume como el o los posibles mecanismos de acción de Kitoscell y otros tratamientos para la PFI principalmente actúan sobre el proceso que cursa con fibrosis, este cuadro fue elaborado por el doctor Nathan, comparando diversos compuestos, sus mecanismos de acción y el status (fases o etapas) en que se encuentra su desarrollo. Como se observa en el cuadro anterior, Kitoscell se considera como agente antifibrótico, por su efecto sobre TGF-β y TNFα que produce una señal inhibitoria a la sobreproducción de colágena actuando sobre las citocinas; sin embargo, el mismo autor menciona que parece existir algo más que el mencionado efecto de inhibición en la acción terapéutica del fármaco debido a otros mecanismos de acción. Nathan no se compromete indicando un mecanismo de acción molecular específico. Probablemente debido en buena medida, al hecho de que Kitoscell ha demostrado que puede interferir en el proceso fibrótico por medio de diferentes mecanismos con resultados promisorios en diversas manifestaciones clínicas asociadas con fibrosis (manejo de condiciones en las que la fibrosis es dominante, como los casos de leiomiomas o cirrosis hepática). Resumiendo: se trata de un fármaco que debido a su versatilidad de acción puede tener una gran eficacia en el tratamiento de los problemas donde la fibrosis es el factor fundamental del problema, sus resultados más que un tratamiento promisorio manifiestan una realidad en el tratamiento de los problemas fibróticos. Farmacodinamia de Kitoscell El Dr. Abdelaziz y colaboradores, comentan que Kitoscell ha demostrado inhibir la síntesis de colágena inducida por TGF-β in Vitro. Por otro lado Raghu y colaboradores han logrado supervivencias de 78 y 63% en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática con el uso terapéutico de Kitoscell. Fármaco Mecanismo de acción Status IFNγ-1B Citocina antifibrótica inmunomoduladora En fase III Nuevos agentes para el tratamiento de la Fibrosis N- Acetil cisteína KITOSCELL Bosentan Etanercept Imatinib Iloprost inhalado Antioxidante Agente antifibrótico Antagonista del receptor ET A /ET B de la Endotelina Bloqueador de TNF-α Inhibidor del receptor de cinasas de Tirosina c-abl y de PDGF Terapia para hipertensión pulmonar asociada con FPI Completo Fase IV En Fase IV En Fase IV En Fase II En Fase II FG-3019 Anticuerpo monoclonal contra el factor de tejido conectivo Plan de Fase II Tabla 3 Nuevos agentes para el tratamiento de la fibrosis según Nethan y cols.

23 Kitoscell Cicatrices Hipertróficas y Queloides 23 Nagai, et al, demostraron en un estudio similar al de Raghu, que Kitoscell evitó el deterioro de los pacientes, con fibrosis pulmonar. Por otra parte, en al año de 2004 en la Centésima Conferencia Internacional de la Sociedad Toráxica Americana (ATS) sobre diversos tratamientos de FPI, Raghu presenta un estudio realizado en Japón, de tipo doble ciego, aleatorio, con testigos recibiendo placebo, donde el estudio fue sorpresivamente suspendido por razones ético-humanitarias por el Comité de Seguridad del mismo estudio, debido a que los pacientes control (grupo testigo placebo) estaban registrando exacerbaciones de la FPI; en tanto que esta situación no se presentaba en los pacientes bajo tratamiento con Kitoscell El estudio de Raghu, es sin duda el trabajo clínico que más llama la atención, ya que en el se demostró el efecto estabilizador y protector de Kitoscell sobre la exacerbación o el deterioro progresivo de los pacientes con FPI. Kitoscell ha demostrado una capacidad muy específica para bloquear las acciones de algunas citocinas claves involucradas en la producción y biomodulación de fibras de colágena: TGF-β1, βfgf, PDGF y EGF, hecho que sugiere que actúa en el interior de la célula a nivel molecular, en un lugar localizado dentro del núcleo de la célula. Estas acciones probablemente se lleven a cabo en el nivel pre-transcripcional, donde ocurre una interfase entre las señales (de genes específicos o un grupo de genes), que están siendo transmitidas al proceso por proteínas tipo NFkB (identificadas como factores de transcripción). Casi todos los tejidos dependen de estas proteínas (NFkB) para iniciar o influenciar el proceso de transcripción (A:C: Liou and D. Baltimore, Crr. Opin. Cell Biol., 5:477, 1993; M. Gull et al., Rev. Cyto., 143:1, 1993). Estas señales en turno regulan eventos del ciclo celular de tipo mitóticos (Go a Gs) y ejercen control vía las quininas, señalizando los genes que influencian el proceso de transcripción y que por lo tanto implementan numerosos procesos bioquímicos de síntesis, que son necesarios para el mantenimiento de la homeostasis (fisiológica y bioquímica) del citoplasma, así como del núcleo de la célula. Así mismo, la síntesis y/o almacenamiento de una variedad de compuestos bioquímicos que son liberados por secreción de la célula para complementar o regular otras células en el medio adyacente y la inducción de la proliferación celular, la formación de colágena intersticial o matriz amiloide. El importante papel de estas citocinas o factores de crecimiento y diferenciación celular (TGFβ1, βfgf, PDGF y EGF) aparentemente radica en la formación de embriones de huevos fertilizados que controlan directamente la diferenciación de las células madres en órganos especializados del feto en vías de desarrollo, también la especialización de sus respectivas células dentro de los órganos. Una vez que el producto ha madurado y nace y tiene contacto con el medio ambiente externo (fuera del claustro), el papel de estas poderosas citocinas cambia dramáticamente por uno o varios mecanismos que por ahora no son conocidos. Subsecuentemente, estas mismas citocinas se convierten en monitores de eventos relacionados con el daño celular, tisular u orgánico. Ejercen continuamente vigilancia sobre la proliferación celular y los procesos bioquímicos celulares requeridos para la reparación del daño del daño celular o tisular. Y de nueva cuenta la cascada de señales iniciadas por estas citocinas, se lleva a cabo por proteínas NFkB a nivel intracelular para participar en el proceso normal de reparación tisular. Cuando altas concentraciones de estas citocinas son liberadas en los sitios en que ha habido daño (heridas, quemaduras, etc.) grandes cantidades de proteínas NFkB son sintetizadas y liberadas por una gran variedad de células alrededor del área dañada. Si esos niveles elevados de NFkB no son llevados a las concentraciones normales, darán lugar a eventos indeseables como: Raghu y cols. mostraron supervivencia de 78% y 63% en pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática con el uso terapéutico de Kitoscell Los estudios sugieren que la acción biomoduladora sobre las fibras de colágena de Kitoscell sobre las citocinas claves se efectúa en el interior de la célula a nivel molecular, probablemente a nivel transcripcional o pretranscripcional Las citocinas son monitores de eventos en relación con el daño celular, tisular u orgánico. eventos indeseables Cuando altas concentraciones de estas citocinas son liberadas y si estas citocinas no son mantenidas en niveles normales, daran lugar a eventos indeseables

24 24 ANTIFIBRÓTICO ESPECÍFICO DE AMPLIO ESPECTRO Kitoscell actúa mediante biomodulación molecular producidas por señales sobre el genoma en sitios dentro del núcleo celular o en el citoplasma 1. Formación de cicatrices o lesiones fibróticas. 2. Exagerada producción de moléculas bioquímicas (colágena, fibronectina, material amiloide, sacaroide, etc.). 3. Formación de autacoides que causan toxicidad adicional y muerte celular. Estas observaciones de los mecanismos alterados en el proceso de reparación de daño en los tejidos u órganos, involucra directamente al mecanismo de acción de Kitoscell, ya que tiene acción sobre las proteínas NFkB, y que consistentemente ha mostrado una poderosa acción inhibitoria contra la excesiva producción de las principales citocinas (TGF-β1, βfgf, PDGF y EGF). Basado en los mecanismos fisiopatológicos de la cicatrización anormal y en consecuencia de numerosos experimentos, se puede demostrar la capacidad de Kitoscell para: Porque Kitoscell es un potente inhibidor o bloqueador de la acción específica de citocinas humanas, que, como se ha mencionado, son las directamente responsables por la excesiva proliferación de fibroblastos o células relacionadas con el proceso fibrótico. El peso molecular de Kitoscell (185.2) es comparable a los azúcares comunes, como la glucosa y la fructosa y la mayoría de los aminoácidos con un peso molecular promedio de (rango de 75 a 204) Al igual que las moléculas de azúcar y aminoácidos, por su tamaño, Kitoscell también atraviesa las paredes de las células, el citoplasma y se introducen en el núcleo celular. El sitio exacto de acción de Kitoscell dentro del núcleo celular fue objeto de investigación molecular, encontrando que es a nivel de la pre-transcripción y transcripción. Sus moléculas, como ya fue mencionado, atraviesan la pared celular y penetran hasta el núcleo sin un acarreador peptídico o proteico; aún más, las moléculas de Kitoscell aparentemente no son dependientes de forma primaria de eventos en los receptores de la membrana celular, o de la señalización de cascadas disparadas o provocadas por receptores de la superficie celular, sino por acciones de modulación molecular producidas por señales sobre el genoma en sitios dentro del núcleo celular o quizá del citoplasma. La teoría más sólida o quizá más atractiva es que Kitoscell actua directa o indirectamente en los sitios de pre-transcripción o Mecanism 1. Prevenir la formación de lesiones fibróticas (incluyendo cicatrices, adherencias, etc.) 2. Disminuir el avance de tejido fibrótico preexistente. 3. Remover lesiones fibróticas, IL-1 TGF-β VEGF Queratinocitos Fibroblasto Fig. 10 Mecanismo de acción de Kitoscell PDGF VEGF IGF-1

25 Kitoscell Cicatrices Hipertróficas y Queloides 25 o de Acción 3 IL-6 TNF-α Proliferación TGF-β1 transcripción, para inhibir la proliferación celular, o inhibir o modular numerosos procesos de biosíntesis dentro de las células. Estos conceptos son consistentes con: 1. Numerosos hallazgos in vitro en cultivos celulares, utilizando diversos tipos de células de origen humano y animal; 2. Los resultados terapéuticos y preventivos obtenidos por estudios realizados in vivo en modelos animales con diversos desórdenes fibróticos o citodegenerativos, y 3. Resultados con fines terapéuticos obtenidos de estudios clínicos iniciales con padecimientos en humanos (fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, hipertrofia benigna de próstata y otras más). Fibrosis MMP's Colagenasas Induce Algunos investigadores han demostrado que Kitoscell puede alcanzar fácilmente el tejido vía sistémica cuando se administra por vía oral y también por aplicación tópica. Propiedades Anti-Fibróticas de Kitoscell Datos obtenidos de estudios realizados en modelo animal in vivo y en fibroblastos de humano y otras células mesenquimatosas in vitro, sugieren que Kitoscell puede ser un agente terapéutico para la prevención y/o tratamiento de muchas patologías con un mismo factor común la hiper fibrosis, incluyendo adherencias posquirúrgicas, fibrosis miocárdica, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, cicatrices hipertróficas y otras más. Con el estudio de algunas sustancias tisulares localizadas (citocinas peptídicas), se ha demostrado que participan de manera dominante en la génesis y aumento de las lesiones fibróticas en enfermedades de humanos y de algunos animales. Kitoscell inhibe o bloquea de manera selectiva la actividad fibrótica dañina de esas hormonas tisulares y por ende, detiene el proceso de crecimiento progresivo en ese tipo de lesiones, y que además llega su efecto a los tejidos de los órganos lesionados. Tema central de la fisiopatología de las citocinas que intervienen en el desarrollo de la fibrosis es el aumento de los depósitos de colágena. Estos péptidos tisulares hormonales son liberados por células normales del tejido y también por elemento celulares como plaquetas, monocitos, linfocitos y neutrófilos en los capilares del sitio donde se produjo la lesión y estos cambios provocan engrosamiento intersticial y pérdida de la arquitectura tisular, Farmacocinética de Kitoscell Miofibroblasto Inhibe En un estudio Fase I, (en sujetos voluntarios sanos) diseñado para valorar el comportamien-