Uso de inhibidores de la bomba de protones y de antagonistas del receptor H2 de histamina y deficiencia de vitamina B12

Transcripción

1 Noticias breves Uso de inhibidores de la bomba de protones y de antagonistas del receptor H2 de histamina y deficiencia de vitamina B12 Jameson R. Lam, Jennifer L. Schneider, MPH; Wei Zhao, MPH; Douglas A. Corley, MD, PhD JAMA. 2013;310(22): doi: /jama La deficiencia de vitamina B12 es relativamente común, especialmente entre ancianos; tiene complicaciones médicas potencialmente serias si no es diagnosticada. Sin tratamiento, la deficiencia de vitamina B12 puede acarrear demencia, daño neurológico, anemia y otras complicaciones, que pueden ser irreversibles. De acuerdo con los datos de la National Health and Nutrition Examination Survey, se estima que el 3.2% de los adultos mayores de 50 años tienen niveles bajos de vitamina B12 en suero. Otros estudios han aportado índices del 5 al 15%, aunque éstas pueden ser infraestimaciones de la verdadera prevalencia en algunos subgrupos de población. De este modo, identificar los factores de riesgo modificables de la deficiencia de vitamina B12 es de gran importancia en salud pública. Los inhibidores de la secreción ácida están entre los medicamentos más usados en los Estados Unidos. En 2012, 14,9 millones de pacientes recibieron 157 millones de prescripciones de inhibidores de la bomba de protones (IBP); de este modo, el uso de IBP podría teóricamente incrementar el riesgo de población con deficiencia de vitamina B12. El ácido gástrico es necesario para separar la vitamina B12 de la ingesta proteica de la dieta, esencial para que la vitamina sea absorbida, y esto es producido por las mismas células que producen el factor intrínseco, un complejo requerido para la absorción de la vitamina B12. Así, los IBP y los antagonistas del receptor de histamina 2 (AntiH2), que suprimen la producción de ácido gástrico, pueden llevar a una mala absorción de vitamina B12. Estudios que examinan la relación entre el uso de IBP y la deficiencia de vitamina B12 se han focalizado en pequeños grupos de individuos de ancianos y produjeron resultados inconsistentes. Aunque algunos estudios sugirieron que la medicación antiácida está asociada con niveles bajos de vitamina B12 en población anciana, otros no encontraron relación. Por lo que sabemos, no existen estudios basados en grandes grupos de población. Por ello, llevamos a cabo un estudio de casos y controles para evaluar la relación entre el uso de medicación antiácida prescrita y el riesgo de deficiencia de vitamina B12 con una gran población de base comunitaria. MÉTODO Estudio poblacional Dirigimos un estudio de casos y controles dentro del Kaiser Permanente Northern California (KPNC), integrado en el Sistema Público de Salud que provee servicios médicos a pacientes internos y externos para aproximadamente 3,3 millones de miembros. Los miembros del KPNC se aproximan en raza/etnia y distribución socioeconómica al censo de la región norte de California. Más del 90% de sus miembros se benefician de ayudas a la prescripción de medicamentos. Bases de datos electrónicas graban las dosis, cantidades, indicaciones de

2 uso, días de tratamiento calculados y recambio de todas las prescripciones dispensadas. El rendimiento de estas bases de datos está validado para todas las necesidades y tratamiento diario. Bases de datos electrónicas adicionales incluyen información sobre los miembros, diagnósticos médicos y procedimientos realizados. El estudio fue aprobado por el consejo institucional del NKPC; no se exigió requerimiento de consentimiento informado. Definición de Casos Los pacientes caso fueron miembros del KPNC que eran mayores de 18 años de edad, con al menos un año de antigüedad como miembros, y tenían un diagnóstico inicial de déficit de vitamina B12 entre enero de 1997 y junio de La fecha registrada fue la fecha del primer diagnóstico de déficit de vitamina B12, o la primera fecha de tratamiento con suplementos de vitamina B12, para pacientes caso y sus controles emparejados. La deficiencia de vitamina B12 fue definida como la presencia de uno de los siguientes factores: el primer código de diagnóstico por déficit de vitamina B12, usando la International Classification of Diseases, novena revisión códigos (anemia perniciosa), (otras anemias por deficiencia de vitamina B12), (especificada en el KPNC como déficit de vitamina B12), o deficiencia de vitamina B12 en textos específicos en la lista de problemas; un valor anormalmente bajo de vitamina B12 en suero; o una nueva administración de suplementos inyectables de vitamina B12 de al menos 6 meses. Los análisis de sensibilidad fueron realizados para las distintas definiciones de casos. Definición de Controles Para cada paciente caso se seleccionaron aleatoriamente hasta 10 pacientes controles (disponibles por los criterios de emparejamiento) de los miembros del KPNC utilizando muestreo de densidad de incidencia; los pacientes controles fueros elegidos de entre todos los miembros adultos elegibles que carecían de diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en el momento del diagnóstico del caso. Los pacientes controles fueron emparejados por sexo, zona de residencia, raza/etnia, año de nacimiento dentro de un año del caso emparejado, y antigüedad como miembro (redondeando a años) dentro de un año. Estatus de la exposición El estatus de exposición a la medicación fue determinado utilizando la base de datos de farmacia del KPNC y definiciones de uso previo de medicación. La definición de exposición primaria utilizó una variable de días de administración que combinó el número de comprimidos dispensadas con las instrucciones de uso; por ejemplo, una prescripción para 60 comprimidos dos veces al día equivalía a una administración de 30 días. La duración de la exposición fue el intervalo entre la primera y la última prescripción más los días de administración para la última prescripción. Evaluamos la adherencia y la intensidad de la dosis utilizando la menor dosis diaria (comprimidos dispensados divididos por la duración de exposición) y tres categorías de dosis: menos de 0,75 comprimidos/d., de 0,75 a 1,49 comprimidos/d. y 1,5 o más comprimidos/d. Para los análisis IBP primarios, los pacientes expuestos fueron definidos como aquellos que recibieron al menos una administración de dos años de IBP antes de su fecha de registro; el grupo de no expuestos (referencia) fue definido como pacientes sin prescripción actual ni anterior para IBP ni anti H2. La exposición fue estratificada por la dosis y la duración. Como

3 los IBP son más potentes que los anti H2, los pacientes expuestos a IBP pueden haber tomado también anti H2. Para los análisis primarios de H2, los pacientes expuestos fueron definidos como aquellos que habían recibido al menos dos años de administración de anti H2 y no tenían prescripción actual ni anterior para IBP. Factores de Confusión La posibilidad de confusión fue evaluada considerando condiciones asociadas al déficit de vitamina B12 (esto es demencia, diabetes mellitus, enfermedad tiroidea, infección por Helicobacter pylori, abuso del alcohol, tabaco, gastritis atrófica y aclorhidia) usando la International Classification of Diseases, novena revisión codificada antes de la fecha de registro. También evaluamos si las asociaciones positivas esperadas estaban presentes para otras medicaciones conocidas por estar relacionadas con la deficiencia de vitamina B12 o con el tratamiento de condiciones asociadas (esto es, entre personas que reciben suplementos tiroideos o metformina). La posibilidad de confusión por la utilización del servicio de salud también fue evaluada, dado que los pacientes que utilizan los servicios médicos tienen mayor oportunidad de ser diagnosticados de déficit de vitamina B12 y de recibir una prescripción de inhibidores de la secreción ácida, aun si no existiera asociación causal. Así, evaluamos como sustitutos para el uso de cuidados, códigos de diagnósticos comunes no unidos al déficit de vitamina B12 ni a medicación supresora de ácido (hipertensión, artritis, y uso de pruebas tales como historia de pólipos colónicos). También examinamos si otros medicamentos comúnmente usados estaban asociados a déficit de vitamina B12 (estrógenos, diuréticos tiazídicos, IECAs, bloqueantes de canales de calcio) y si asociaciones similares se encontraban sólo entre personas con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), comparando pacientes que tenían diagnóstico de ERGE y usaban IBP y pacientes diagnosticados de ERGE y que no tenían prescripción registrada de medicamentos inhibidores de la secreción ácida. Se consideró que los pacientes habían sido expuestos a metformina si la habían tomado al menos entre los 180 a 500 días previos a la fecha de registro. Para todas las otras medicaciones, los pacientes fueron considerados expuestos si habían recibido una o más prescripciones previas a la fecha de registro. Evaluamos si la deficiencia de vitamina B12 asintomática en la población de KPNC era mayor entre las personas que tomaban medicación inhibidores de la secreción ácida que entre los que no tomaban tal medicación. Para este análisis, entre todos los miembros del KPNC mayores de 40 años con al menos 2 años de antigüedad como miembros, identificamos personas que habían recibido (frente a no haber recibido) al menos una prescripción de IBP y la proporción que subsecuentemente recibió un test de laboratorio para medir los niveles de vitamina B12 desde el año 2009 hasta marzo de Análisis estadístico Se utilizaron técnicas analíticas estándares de evaluación de estudios de casos y controles y regresión logística condicional para la evaluación de controles de emparejamiento múltiple; se utilizó como estimación del riesgo relativo el índice de probabilidad (IP). Todas las definiciones primarias y estrategias de diseño se planearon a priori. El modelo saturado contenía todas las variables potenciales mencionadas más arriba. La confusión fue evaluada

4 contrastando los IP de los modelos con y sin cada uno de los factores de confusión; el modelo final incluyó factores que alteraban el IP en un 10% o más. En ninguna de las condiciones y medicaciones evaluadas se encontraron estos criterios; así, el modelo final fue el modelo bivariable que incluía el resultado y la exposición. La modificación del efecto fue evaluada usando términos de productos cruzados en el modelo de regresión logística y evaluando ratios de estratos específicos. La significación fue determinada por un valor umbral P de 0,5; los tests de interacción (en los términos de productos cruzados en el modelo de regresión logística), evaluaciones de diferencias entre IPs, y el test de X2 de tendencia para muestras apareadas. Se encontraron resultados comparables tanto para los modelos de regresión logística condicional y no condicional; así todos los resultados principales usaron modelos de regresión logística condicional. La prevalencia estimada de déficit de vitamina B12 en la población del KPNC fue calculada entre todas las personas mayores de 50 años que fueran miembros del KPNC entre enero de 2006 y diciembre de El análisis fue realizado usando la versión SAS 9.3 (SAS Institute) y versión Stata 10 (Stata Corp.). Resultados Identificamos miembros de KPNC con diagnóstico incidental de déficit de vitamina B12 entre el 1 de enero de 1997 y 30 de junio de Excluimos pacientes caso que carecían de controles apareados (n=234), casos potenciales (n=1751) y controles con diagnóstico conocido con causa directa de deficiencia de vitamina B12, y casos potenciales (n=15.571) y controles con diagnósticos conocidos como directamente causantes de déficit de vitamina B12 y casos potenciales (15.571) y controles que habían tomado IBPs o anti H2 durante menos de 2 años. Esto resultó en casos y controles en el análisis final. En los pacientes caso predominaron las mujeres (57,4%), los de 60 años o más (67,2%), y de raza/etnia blanca no hispanos (68,4%) (tabla 1). Entre los pacientes caso, a (12,0%) se les dispensó IBPs durante dos o más años, a (4,2%) se les dispensó durante dos o más años anti H2 (sin uso de IBP), y (83,8%) no habían recibido prescripción de IBP ni anti H2. Entre los pacientes control, a (7,2%) se les dispensó durante dos o más años IBP, a (3,2%) se les dispensó durante dos o más años anti H2 (sin uso de IBP) y (89,6%) no recibieron ninguna prescripción de IBP ni anti H2. Uso de inhibidor de secreción ácida y déficit de vitamina B12 Fue más común un nuevo diagnóstico de déficit de vitamina B12 entre personas a las que se les suministró IBP durante dos años o más comparado con los que no lo usaron (OR=1,65 [95% CI, 1,58 1,73]). Un total de pacientes caso recibieron durante 6 meses o más suplemento de vitamina B12; entre estos pacientes, no tenían registrado test con resultado de deficiencia de vitamina B12, y no tenían registrado diagnóstico de deficiencia de vitamina B12. Similares asociaciones positivas se encontraron usando las definiciones de casos diferentes, tales como tener niveles bajos de vitamina B12 en suero como prescripción de suplementos de vitamina B12 (OR=1,50 [95% CI, 1,26 1,78]). El déficit de vitamina B12 también fue asociado con el uso de anti H2 durante dos o más años (OR=1,25 [95% CI, 1,17 1,34]). Dosis de Inhibidores de la producción de ácido y déficit de vitamina B12 Entre las personas que tomaron IBP durante dos años o más, las dosis mínima diaria más altas estaba más fuertemente asociada con el déficit de vitamina B12 (> 1,5 comprimidos de

5 IBP/día (OR= 1,95 [95% CI, 1,77 2,15]) que con los que tomaban dosis más bajas (<0,75 comprimidos de IBP/día: OR= 1,63 [95%CI, 1,48 1,78] y entre 0,75 y 1,49 comp/día: OR=1,55 [95% CI, 1,46 1,64] P= 0,007 para la interacción para <0,75 frente a > 1,5 comp/día de IBP) (Tabla 2 y 3). Hubo un test de significación para la tendencia de todas las categorías de dosis de IBP, incluyendo los no usuarios (P< para la tendencia), aunque no entre análisis restringidos sólo a dosis diferentes entre los usuarios de IBP, usando la categoría de menos de 0,75 comp/día como categoría de referencia (P= 0,22). Resultados similares se encontraron para el uso de anti H2 con un test de significación de tendencia en todas las categorías de uso de anti H2 (P< 0,001 para la tendencia), aunque no entre los que sólo usaban anti H2, usando la categoría de menos de 0,75 comp./día como categoría de referencia (P= 0,84 para la tendencia). Duración del uso de Inhibidores de la producción de ácido y déficit de vitamina B12 Hubo un incremento estadísticamente significativo en la asociación de deficiencia de vitamina B12 y el uso durante más tiempo de IPB entre todos los usuarios de IPB (P< 0,001 para la tendencia) (tablas 2 y 3), aunque esto fue en principalmente atribuible a la diferencia entre usuarios y no usuarios; no se encontró una tendencia significativa con el incremento de la duración entre análisis limitados a pacientes con más de dos años de uso de IBP (P= 0,38 para la tendencia). Tampoco hubo tendencia asociada al incremento de la duración del uso de anti H2 (P=0,40 para la tendencia). Asociación entre déficit de vitamina B12 y cese de la medicación con antiácidos La fuerza de la asociación entre el uso de IBP y déficit de vitamina B12 disminuyó después del abandono de su uso (Figura). La asociación fue más fuerte entre los usuarios recientes (> 2 años de administración de IBP y última prescripción dentro de un año previo a la fecha de registro) (OR= 1,80 [95% CI, 1,51 2,14]); en contraste, la asociación fue más débil entre las personas en las que la prescripción más reciente era de 2 a 2,9 años (OR= 1,43 [95% CI, 1,11 1,85]) y tres o más años antes de la fecha de registro (OR= 1,38[95% CI, 1,14 1,66]; P= 0,007). Prevalencia de población La prevalencia total del déficit de vitamina B12 en nuestra población del KPNC fue de 2,3% para personas mayores de 50 años; usando esto como una estimación del riesgo de la población de referencia, un excedente de riesgo del 1,65 del modelo principal proporciona un NNH (número necesario para causar daño) de 67 para dos o más años de uso de IBP. Presencia de otros factores de riesgo para el déficit de vitamina B12 La asociación entre el uso de IBP durante dos años o más y el déficit de vitamina B12 estaba presente entre pacientes que no tienen otros factores de riesgo para dicha deficiencia (OR= 1,65 [95% CI, 1,42 1,91]), así como entre pacientes con uno o más factores de riesgo (OR= 1,50 [95% CI, 1,42 1,58]). Las asociaciones fueron comparables entre personas con cada factor de riesgo y también comparables con las probabilidades de nuestro modelo final OR= 1,65 [95% CI, ,73] con la excepción de infección por H. pylori (ausente: OR=1,66 [95% CI, 1,58 1,74]; presente: OR= 0,95 [95% CI, 0,49 1,83]: P< 0,001 para la interacción). Edad, sexo e indicaciones para el tratamiento ácido inhibidor

6 La asociación entre el uso durante 2 años o más de IBP y deficiencia de vitamina B12 difería por edades (P< 0,001 para interacción); era más fuerte entre los menores de 30 años (OR= 8,12 [95% CI, 3,36 19,59]) y disminuye cuando aumenta la edad (OR= 1,04 [95% CI, 0,96 1,13] para edades de 80 años o mayores, por ejemplo). La asociación fue más fuerte entre la mujeres (OR= 1,84 [95% CI, 1,74 1,95]) que entre los hombres (OR= 1,43 [95% CI, 1,33 1,53]) P< 0,001. No hubo interacción significativa por raza/etnia (P= 0,18). Una asociación estuvo presente tanto entre personas diagnosticadas de ERGE (OR= 1,41 [95% CI, 1,25 1,59]) para los que habían sido usuarios durante 2 años o más de IBP frente a los que no tenían registro de haber utilizado medicación antiácida y personas sin diagnóstico de ERGE (OR= 1,70 [95% CI, 1,49 1,95]) con uso de IBP durante dos años o más frente a los que no tenían registro de haber tomado esta medicación). Análisis adicional Las asociaciones entre déficit de vitamina B12 y otros medicamentos o condiciones médicas estuvieron en general de acuerdo con los valores esperados (Tabla 4). Para medicación y condiciones de las que no se conoce mecanismo asociado al déficit de vitamina B12, no encontramos asociación significativa o sólo débil asociación; para medicación de la que se conoce la asociación, las relaciones fueron en la dirección positiva esperada. Las asociaciones entre prescripciones IBP de al menos dos años y déficit de vitamina B12 fueron similares entre los casos diagnosticados en los años (antes de que los IBPs estuvieran disponibles sin receta; OR= 1,55 [95% CI, 1,34 1,80]) y entre casos diagnosticados de 2004 a 2011 (después de que los IBP estuvieran disponibles sin receta; OR=1,67 [95% CI, 1,59 1,75]). Durante los años , entre todos los miembros del KPNC mayores de 40 años con al menos 2 años de antigüedad, el 26,8% de aquellos que habían recibido al menos una prescripción de IBP también recibieron un test de vitamina B12, comparado con el 17,2% de personas que no recibieron prescripción de IBP (no emparejados por edad, sexo y otros factores); esta diferencia disminuía con el emparejamiento por edad y sexo (por ejemplo, entre hombres de entre años las proporciones fueron 24,0 y 17,4%). A diferencia de los OR ajustados, que usaron un diseño emparejado, estas proporciones no cuentan para otras diferencias entre estos grupos, tales como periodo como miembro o condiciones de comorbilidad. Una revisión gráfica de 20 pacientes caso seleccionados al azar que habían tomado IBP durante dos años o más para determinar indicaciones para un test de vitamina B12 encontró que al 25% se le habían hecho pruebas de anemia, al 20% de neuropatía, al 15% de fatiga o síntomas de anemia, al 15% por ataxia y al 15% por pérdida de memoria o problemas psiquiátricos; el 10% no tenía indicación clara. Discusión En nuestro estudio, el uso de medicamentos inhibidores de la secreción ácida durante 2 años o más se asoció con un nuevo diagnóstico subsecuente de déficit de vitamina B12. La magnitud de esta asociación fue más fuerte en mujeres y en grupos de pacientes de edades más jóvenes con supresores más potentes de la secreción ácida (IBP frente a anti H2) y decrecía después del abandono de su uso. No hubo una tendencia significativa con la duración creciente de su uso y no hubo fuerte evidencia de factores de confusión por utilización de cuidados médicos.

7 Estos hallazgos amplían otros pequeños estudios previos que evaluaban el uso de ácidoinhibidores y déficit de vitamina B12. Un estudio de control de casos con 53 pacientes con déficit de vitamina B12 en un geriátrico de cuidados primarios encontró que el uso real de IBP/anti H2 durante más de 12 meses estaba asociado al déficit de vitamina B12 (IP= 4.45 [95% CI, 1,47 13,34]) pero no aportaba asociación con el uso pasado o el uso a corto plazo. En contraste, un estudio transversal con 542 pacientes ancianos encontró que el uso prolongado de IBP de asociaba con la disminución en los niveles de vitamina B12, pero el uso prolongado de anti H2 no. Estos resultados difieren de los de un estudio holandés con 125 usuarios de IBP mayores de 65 años, que no reportó asociación entre el uso de IBP y el estado de vitamina B12, aunque el grupo de referencia consistía en las parejas de los usuarios y el estudio tenía un poder limitado. Otros dos estudios, en niños, no aportaron asociación. Las discrepancias encontradas pueden ser explicadas por los pequeños tamaños de las muestras y por las diferencias entre la población estudiada (ancianos frente a niños). Varios hallazgos en este estudio encontraron los Criterios de Hill como posible asociación causal entre la medicación supresora de secreción ácida y el déficit de vitamina B12. Estos incluían la fuerza de la asociación, con OR de aproximadamente 2 entre pacientes expuestos a altas dosis; la temporalidad del efecto, con disminución de la asociación tras el abandono del uso del ácido inhibidor; la evidencia de dosis respuesta con una asociación más fuerte encontrada en pacientes que tomaban inhibidores más potentes y el debilitamiento de la asociación tras su abandono; plausibilidad, con un potencial mecanismo de acción sobre las células de la pared gástrica y un ensayo clínico previo que demostró la disminución de absorción de vitamina B12 en personas que tomaban omeprazol; y consistencia, con asociaciones encontradas en los diferentes tipos de ácido inhibidores. Análisis complementarios sugieren que los resultados encontrados no son únicamente explicables por la utilización del sistema de salud. Por ejemplo, no se encontró ninguna asociación fuerte con otros medicamentos comúnmente usados, aunque se encontraron las asociaciones esperadas para medicamentos y condiciones cuya asociación con el déficit de vitamina B12 es conocida. La asociación global fue también mayor que para otras condiciones que son ya conocidas tales como la enfermedad tiroidea. La prevalencia del diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en la población del KPNC mayor de 50 años (en la que no todas las personas fueron testadas) es del 2,3%, que es comparable a la prevalencia estimada del 3,2% en las personas en el National Health and Nutricion Examination Survey mayores de 50 años, en una muestra en la que todas las personas fueron testadas. Este estudio tiene varias limitaciones potenciales. Asociaciones falsas pueden ser vistas con variables relativas a la utilización de los servicios médicos, ya que los estudios de control de casos pueden no controlar completamente tal confusión. Sin embargo, el ajuste para otras condiciones médicas comunes y la restricción de los análisis a pacientes con o sin diagnóstico de ERGE aun demostraron la persistencia de las asociaciones positivas, y no se encontraron asociaciones fuertes para otras medicaciones usadas comúnmente. Incluso el ajuste para múltiples condiciones, incluidas las asociadas a la deficiencia de vitamina B12, las cuales pueden llevar a sobrecorresponder, disminuía pero no eliminaba la asociación. Aunque las guías no recomiendan test de deficiencia de vitamina B12 a pacientes que toman ácido inhibidores, la parcialidad en su comprobación es una preocupación potencial si es más probable que los pacientes que toman ácido inhibidores hagan un test de deficiencia de B12. Esperaríamos que esta tendencia influyera principalmente en los resultados si los

8 pacientes que están tomando medicamentos estuvieran siendo cribados en un índice más alto por enfermedades asintomáticas, llevando a descubrimientos por casualidad, pero no si la exposición realmente causó enfermedad sintomática y los pacientes subsecuentemente recibieron una evaluación diagnóstica. Aunque el índice de pruebas era más alto en usuarios de IBP de la población general, el análisis formal ajustado para muchos factores (por ejemplo, antigüedad como miembro y edad) no contó para estas estimaciones aproximadas, y los motivos para el test entre los casos parecían ser síntomas dirigidos: sólo el 10% de los casos de la muestra no tenían indicación sintomática para la realización del test de déficit de vitamina B12. Así, los casos parecían estar definidos por tests de síntomas dirigidos más que por tests de criba asintomática. No evaluamos la asociación para cortos periodos de uso (menor de 1 año), dado que tal uso puede ser para condiciones médicas agudas y hospitalizaciones, aunque incluso se ha sugerido que el uso a corto plazo de IBP disminuye la absorción de vitamina B12 bajo condiciones experimentales. La menor dosis diaria fue calculada usando la primera y la última fecha de prescripción y puede no representar con exactitud la medicación constante a largo plazo, especialmente para personas con prescripciones más cortas en el tiempo. La clasificación de la exposición puede influir en los resultados. Incluso aunque los miembros del KPNC reciben descuentos en las recetas, algunos pueden tomar IBP/anti H2 no detectados por las bases de datos de farmacia, sin embargo se observaron asociaciones similares en periodos anteriores, y el uso no contabilizado decrementaría la fuerza de la asociación hacia el valor nulo. Los puntos fuertes de este estudio incluyen su gran tamaño, el acceso a el cuidado de todos los miembros, de hasta 15 años de datos sobre la exposición, la constatación de todos los diagnósticos registrados de deficiencia de vitamina B12 que surgiera dentro de la población de estudio (minimizando el sesgo de referencia), los datos electrónicos detallados para dispensar medicamentos (eliminando el sesgo de recuerdo), y el uso de un grupo control que se aproxima a la población general subyacente de la región. El gran tamaño del estudio permitió la evaluación de pequeños intervalos de uso y múltiples factores de confusión potenciales, incluyendo confusión por la utilización de servicios de salud. Conclusión Este estudio encontró una asociación entre el uso de los IBP y Anti H2 utilizados durante 2 años o más y un diagnóstico posterior de deficiencia de vitamina B12. No podemos excluir completamente la confusión residual como una explicación para estos resultados, pero, como mínimo, el uso de estos medicamentos identifica una población con mayor riesgo de deficiencia de B12, independiente de los resultados de los factores de riesgo adicionales. Estos hallazgos no están contra la recomendación de inhibidores de la secreción ácida a personas con indicación clara para el tratamiento, pero los médicos deben ejercer una vigilancia adecuada cuando se prescriban y usar esta medicación en las más bajas dosis efectivas. Estos hallazgos deben informar la discusión sobre los conocidos beneficios y los posibles riesgos del uso de estos medicamentos.