PROTOCOLO DE MANEJO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE. Dr. Pedro Roa. Médico internista-neurólogo. Dra. Blanca Hernández. Neurólogo. Dr. Raúl Comme Debroth

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1 Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social Unidad Coordinadora para la Formulación y Elaboración de Guías de Práctica Clínica y Protocolos de Atención II PROTOCOLO DE MANEJO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE EQUIPO RESPONSABLE Grupo Formulador Dra. Deyanira Ramírez. Médico internista-neurólogo Dra. Josmarlin Medina. Neurólogo Dr. Pedro Roa. Médico internista-neurólogo Dra. Blanca Hernández. Neurólogo Colaborador Dr. Raúl Comme Debroth Coordinación de la Unidad para la Formulación y Elaboración de GPC y Protocolos de Atención Dr. Nelson Rodríguez Monegro. Viceministro de Salud Colectiva y Director de la Unidad para la Formulación y Elaboración de Guías de Práctica Clínica y Protocolos de Atención Equipo Técnico Asesor en Desarrollo y Adaptación de GPC y Protocolos utilizando el Sistema GRADE, OPS/OMS Dr. José Mordan. Maestro en Salud Publica, Gineco/obstetra. Dra. Mayra Toribio. Auditora en Salud y Maestra en Salud Publica Dra. Elizabeth Tapia. Maestra en Salud Pública. Dra. Mélida Ortiz. Medica Internista e intensivista Dra. Raiza Santana.Maestra en Salud Pública Dra. Ilda Natera. Maestra en Salud Pública Apoyo Técnico Frank Arias Registro: Noviembre 2015

2 1. INTRODUCCION La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica que se caracteriza por una respuesta inflamatoria del sistema nervioso central (SNC).Es considerada la enfermedad desmielinizante más frecuente que existe. La EM es la segundo causa de discapacidad neurológica en adultos en la edad más productiva de su vida, después de los accidentes de tráfico, que compromete la calidad de vida del paciente. El curso de la enfermedad es muy variable, pero se caracteriza típicamente por periodos de exacerbaciones seguidos por períodos de remisión (EMRR)]. Sin embargo, hasta en el 50% de los pacientes, este patrón se convierte en un curso progresivo en el que las condiciones clínicas se deterioran lentamente durante un período de años[em secundaria progresiva (EMSP)]. La EM provoca un cambio en la función de las neuronas. Se caracteriza por un proceso desmielinizante: los linfocitos en la sangre serán capaz de pasar la barrera hemato-encefalica, para atacar y alterar la vaina de mielina, que es la responsable de hacer que circule la información de una neurona a otra. Así estará afectada la conducción eléctrica cerebral. 2. OBJETIVO Disponer de un protocolo que sirva como guía para el diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes con esclerosis múltiple. 3. USUARIOS DEL PROTOCOLO Médicos Internistas, Médicos Emergenciologos, Médicos Neurólogos, Médicos Urólogos, Enfermeras y Bioanalistas 2

3 4. POBLACION DIANA Pacientes con esclerosis Múltiple 5. DIAGNOSTICO No hay pruebas, a excepción de la biopsia tisular, que sean 100% específicas a la hora de diagnosticar la EM. Este problema ha llevado a la publicación y, con el tiempo, al perfeccionamiento de múltiples conjuntos de criterios diagnósticos, todos los cuales se basan en estos principios básicos: Demostración de lesiones que se diseminen en tiempo y espacio (Mcdonald). Evidencia de lesiones en SNC sea por imágenes de resonancia magnética cerebral y de columna cervical, dorsal, potenciales evocados visuales y la presencia de bandas oligoclonales en el LCR. Exclusión razonable de otras patologías que simulan EM tanto por clínica, imágenes y líquido cefalorraquídeo con la presencia de bandas oligoclonales. Por tal razón es necesario realizar como parte del screening otras pruebas de laboratorio. Además es necesario para el diagnóstico la realización de resonancia magnética cerebral y de columna sin y con gadolinio (medio de contraste) para poder llegar al diagnóstico de dicha patología y también la realización de una punción lumbar para buscar la presencia de bandas oligoclonales, síntesis intratecal de inmunoglobulina y IgM. Criterios de Barkhof, 1997 Deben cumplirse al menos 3 de las siguientes 4 condiciones: o 9 lesiones hiperintensas en T2 o una lesión que capte Gd o 1 lesión infratentorial o 1 lesión yuxtacortical o 3 lesiones periventriculares 3

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5 6.1 Criterios para definir la evolución clínica En 1996 se estandarizaron las definiciones de las formas de evolución de la EM. Inicialmente la EM puede tener un curso con recaídas y remisiones (RR), recaídasy progresión (RP) o primariamente progresivo (PP); con el transcurso del tiempoalgunos pacientes con una evolución inicial RR cambian a un curso secundariamente Progresivo (SP). Un brote refleja la aparición de nueva actividad inflamatoria focal (aparición deuna nueva lesión o reactivación de una ya existente). Se considera brote la apariciónde nuevos síntomas o el empeoramiento de alguno previo con una duraciónsuperior a 24 horas. Entre brotes sucesivos debe existir al menos un mes deestabilización clínica. Cuando un paciente con una EM-RR presenta una progresióncontinua de los síntomas durante más de seis meses se considera que su evolución se ha hecho secundariamente progresiva. 6.2 Diagnóstico diferencial La esclerosis múltiple puede iniciarse como un síndrome monofocal (síntomas-signos de daño en un solo nivel del SNC o multifocal (síntomas-signos de daño en varios niveles del SNC). Entre los síndromes monofocales agudos están la neuritis óptica, mielitis transversa, neuralgia del trigémino, parálisis facial, vértigo, etc. Estos de origen desmielinizante que pueden desarrollar posteriormente o no una EM. Son los denominados síndromes clínicos aislados Neuritis óptica (NO) Hace referencia a la inflamación del nervio óptico, generalmente retrobulbar, pero también puede afectar a la papila. El riesgo de desarrollar EM posteriormente varía según la presencia o no de alteraciones en el LCR y de lesiones en la resonancia magnética (RMN). El riesgo de desarrollar EM en los siguientes 5 años es del 82% si hay lesiones en la RM y del 6-24% si la RM es normal, aunque en el seguimiento a largo plazo se ha visto que el mejor predictor de transformación a EM es la alteración de LCR. Ante la NO debemos hacer diagnóstico diferencial con otras enfermedades: Esclerosis múltiple Sarcoidosis Neuromielitis óptica (enfermedad de Devic) Neuritis óptica idiopática recidivante Enfermedad reumática (LES, síndrome de Sjögren, síndrome antifosfolípido, Enf de Behcet) Infección (VIH, virus varicela-zóster, cryptococcus, toxoplasmosis, sífilis, histoplasmosis) Déficit de Vitamina B12 5

6 Tóxicos: tabaco-alcohol, metanol Oclusión de arteria retinal Desprendimiento de retina Glaucoma agudo Mielitis transversa También en este caso existe una forma idiopática aislada y una forma de inicio de EM con fenotipo distinto que nos ayuda para el diagnóstico diferencial. En la mielitis transversa idiopática se afecta la médula torácica en el 80% de los casos. La inflamación suele afectar a toda la sección medular, siendo los síntomas comúnmente bilaterales (con frecuencia simétricos); afecta a fuerza, sensibilidad y esfínteres. El diagnóstico diferencial es amplio como para incluir trastornos inflamatorios, vasculares y tóxico/degenerativos. Entre los diagnósticos diferenciales: Mielopatía aguda Esclerosis múltiple Neuromielitis óptica (enfermedad de Devic) Mielitis transversa idiopática Absceso epidural Malformación arteriovenosa medular Micoplasma Enfermedad reumatológica Hematoma epidural medular Mielopatía Progresiva Esclerosis múltiple Estenosis cervical Siringomielia HTLV 1/2 VIH Déficit de cobre Déficit de vitamina B12 Paraparesia espástica hereditaria Adrenomieloneuropatía 6

7 Tumor epidural Fístula venosa de la duramadre Síndromes del tronco cerebral Aunque pueden aparecer lesiones de EM en cualquier zona mielinizada del tronco cerebral, ciertos síntomas y síndromes son más típicos de la EM que otros. El conocimiento de las etiologías alternativas de la ataxia, la oftalmoplejíainternuclear (OIN), la disfunción oculomotora, la neuralgia del trigémino y la parálisis facial permite al clínico identificar trastornos que pueden ser parecidos a la EM. Entre los diagnósticos diferenciales están: Ataxia Esclerosis múltiple Ataxias espinocerebelosas Síndrome de Wernicke Déficit de vitamina E Encefalitis vírica o postinfecciosa (VEB, Micoplasma, enf de Lyme) Sarcoidosis Oftalmoplejía internuclear Esclerosis múltiple Enfermedad cerebrovascular Miastenia gravis Neuralgia del trigémino Idiopática Tumor del tronco cerebral Esclerosis múltiple Debido a la amplia gama de patología implicada en el diagnóstico diferencial en la sospecha de EM, debemos pedir entre las pruebas de laboratorio: Análisis de sangre, con hematología y bioquímica estándar Velocidad de sedimentación globular (VSG) Factor Reumatoide Anticuerpos antinucleares (ANA) 7

8 Anticuerpos anti-dna Anticuerpos anticardiolipina Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) Anticuerpos anti-ro (anti-ssa), anti-la (anti-ssb) VDRL HTLV-1 VIH Niveles de ECA (enzima convertidora de angiotensina) Vitamina B12 Ácido fólico Anticuerpos anti-nmo (neuromielitis óptica) Exámen de orina Líquido cefalorraquídeo (conteo celular, bioquímica, panel autoinmune) Los que están señalados, al no estar disponibles aquí en el país, se envía a un laboratorio en Estados Unidos con el que se tiene acuerdo en los laboratorios Amadita y Referencia Escalasclínicas en EM La medida precisa de las manifestaciones clínicas de la EM es difícil debido a dos factores principales: a) la función neurológica en sí es difícil de cuantificar, y b) el deterioro o daño neurológico y la discapacidad varían en los diferentes pacientes a lo largo del tiempo y no siempre siguiendo un curso paralelo. Con el objetivo de poder valorar la evolución clínica de los pacientes, tanto en su evolución natural como bajo tratamiento, y el impacto de la enfermedad, se han desarrollado diferentes escalas cuantitativas de valoración neurológica que intentan cuantificar cada uno de los aspectos de la enfermedad, reflejar su curso y proporcionar información uniforme en el seguimiento de los pacientes. La escala más ampliamente usada hasta el momento es la EDSS. Es una escala del 0 al 10 con incrementos de 0.5 puntos a partir del 1. Se basa en los resultados de la exploración de siete sistemas funcionales (piramidal, cerebelo, tronco, sensibilidad, vesical e intestinal, visual y mental), y en el índice de deambulación (basado en la discapacidad que presenta el paciente para caminar autónomo una determinada cantidad de metros, con apoyo uni o bilateral o estar restringido a silla de ruedas o cama). Escala EDSS de Kurtzke: criterios de puntuación 8

9 Escala Funcional (FS) Piramidal normal. signos anormales sin incapacidad. incapacidad mínima. paraparesia o hemiparesia leve o moderada. Monoparesia grave. paraparesia o hemiparesia grave. Monoplejía o cuadriparesia moderada. paraplejía o hemiplejía. Cuadriparesia intensa. cuadriplejía. Cerebelo Normal. Signos anormales sin incapacidad. Ligera ataxia. Moderada ataxia de los miembros o del tronco. Ataxia intensa de todas las extremidades. Incapaz de realizar movimientos coordinados por ataxia. +. Añadir tras cada puntuación en caso de debilidad grado 3 que dificulte la prueba. Tronco del encéfalo Normal. Sólamente signos. Nistagmus moderado o cualquier otro tipo de incapacidad. Nistagmus intenso, parálisis extraocular intensa o moderada incapacidad por otros pares. Disartria intensa o cualquier otro tipo de incapacidad. Incapacidad para tragar o hablar. Sensibilidad Normal. Alteración de la vibratoria o grafestesia en una o dos extremidades. 9

10 Disminución ligera de la sensibilidad táctil o dolorosa, o de la posicional y/o disminución ligera de la vibratoria en uno o dos miembros o vibratoria (o grafestesia) en 3 o 4 miembros. Id. moderada, incluida alteración propioceptiva en 3 ó 4 miembros. Id. intensa, o bien grave alteración propioceptiva en más de 2 miembros. Pérdida de la sensibilidad en una o dos extremidades o bien disminución del tacto o dolor y/o pérdida del sentido posicional en más de dos miembros. Pérdida de sensibilidad prácticamente total por debajo de la cabeza. Vejiga e intestino Instrucciones: Añada un punto más en la puntuación de 1-4 vesical si se usa autocateterismo vesical. Puntúe la situación peor del modo siguiente: Vejiga función normal. ligero titubeo, urgencia o retención. moderado titubeo, urgencia o retención tanto del intestino como de la vejiga, o incontinencia urinaria poco frecuente. incontinencia < semanal. incontinencia > semanal. incontinencia diaria. catéter vesical. Intestino función normal. estreñimiento de < diario, sin incontinencia. estreñimiento de menos de a diario pero no incontinencia. incontinencia < semanal. incontinencia > semanal pero no a diario. ningún control intestinal. grado 5 intestinal más grado 5 de disfunción vesical. Visión normal. 10

11 escotoma con agudeza visual (corregida) superior a 20/30. el ojo que está peor con un escotoma tiene de agudeza entre 30/30 y 20/59. El ojo peor (por escotoma o alteración de campo) con agudeza máxima entre 20/60 y 20/99. id. entre 20/100 y 20/200; igual un grado 3 más máxima agudeza en el mejor ojo de 20/60 o inferior. id. en el ojo peor con agudeza inferior a 20/200; o bien grado 4 más máxima agudeza en el ojo mejor de 20/60 o menos. +. añadir tras la puntuación en los grados 0-5 si existe palidez temporal. Funciones mentales normal. alteración del estado de ánimo únicamente (no afecta a la puntuación EDSS). ligera alteración cognitiva. moderada alteración cognitiva. marcada alteración cognitiva. demencia o síndrome cerebral crónico. Expanded Disability Status Scale (EDSS) 0= examen neurológico normal (todos los ítems de FS son de cero). 1.0= ninguna incapacidad pero signos mínimos sólamente en un apartado de la FS. 1.5= ninguna incapacidad pero signos mínimos en más de un apartado de la FS. 2.0= incapacidad mínima en un apartado de la FS (al menos uno con puntuación de 2). 2.5= incapacidad mínima (dos apartados de la FS puntuando 2). 3.0= incapacidad moderada en un FS (un FS puntúa 3 pero los otros entre 0 y 1). El paciente deambula sin dificultad. 3.5= deambula sin limitaciones pero tiene moderada incapacidad en una FS (una tiene un grado 3) o bien tiene una o dos FS que puntúan un grado 2 o bien dos FS puntúan un grado 3 o bien 5 FS tienen un grado 2 aunque el resto estén entre 0 y = deambula sin limitaciones, es autosuficiente, y se mueve de un lado para otro alrededor de 12 horas por día pese a una incapacidad relativamente importante de acuerdo con un grado 4 en una FS (las restantes entre 0 y 1). Capaz de caminar sin ayuda o descanso unos 500 metros. 4.5= deambula plenamente sin ayuda, va de un lado para otro gran parte del día, capaz de trabajar un día completo, pero tiene ciertas limitaciones para una actividad plena, o 11

12 bien requiere un mínimo de ayuda. El paciente tiene una incapacidad relativamente importante, por lo general con un apartado de FS de grado 4 (los restantes entre 0 y 1) o bien una combinación alta de los demás apartados. Es capaz de caminar sin ayuda ni descanso alrededor de 300 metros. 5.0= camina sin ayuda o descanso en torno a unos 200 metros; su incapacidad es suficiente para afectarle en funciones de la vida diaria, v.g. trabajar todo el día sin medidas especiales. Los equivalentes FS habituales son uno de grado 5 sólamente, los otros entre 0 y 1 o bien combinaciones de grados inferiores por lo general superiores a un grado = camina sin ayuda o descanso por espacio de unos 100 metros; la incapacidad es lo suficientemente grave como para impedirle plenamente las actividades de la vida diaria. El equivalente FS habitual es de un solo grado 5, otros de 0 a 1, o bien una combinación de grados inferiores por encima del nivel = requiere ayuda constante, bien unilateral o de forma intermitente (bastón, muleta o abrazadera) para caminar en torno a 100 metros, sin o con descanso. Los equivalentes FS representan combinaciones con más de dos FS de grado = ayuda bilateral constante (bastones, muletas o abrazaderas) para caminar unos 20 metros sin descanso. El FS habitual equivale a combinaciones con más de dos FS de grado = incapaz de caminar más de unos pasos, incluso con ayuda, básicamente confinado a silla de ruedas y posibilidad de trasladarse de ésta a otro lugar, o puede manejarse para ir al lavabo durante 12 horas al día. El equivalente FS habitual son combinaciones de dos o más de un FS de grado 4+. Muy raramente síndrome piramidal grado 5 sólamente. 7.5= incapaz de caminar más de unos pasos. Limitado a silla de ruedas. Puede necesitar ayuda para salir de ella. No puede impulsarse en una silla normal pudiendo requerir un vehículo motorizado. El equivalente FS habitual son combinaciones con más de un FS de grado = básicamente limitado a la cama o a una silla, aunque puede dar alguna vuelta en la silla de ruedas, puede mantenerse fuera de la cama gran parte del día y es capaz de realizar gran parte de las actividades de la vida diaria. Generalmente usa con eficacia los brazos. El equivalente FS habitual es una combinación de varios sistemas en grado = básicamente confinado en cama la mayor parte del día, tiene un cierto uso útil de uno o ambos brazos, capaz de realizar algunas actividades propias. El FS habitual equivale a combinaciones diversas generalmente de una grado = paciente inválido en cama, puede comunicarse y comer. El equivalente FS habitual son combinaciones de un grado 4+ para la mayor parte de los apartados. 9.5= totalmente inválido en cama, incapaz de comunicarse o bien comer o tragar. El equivalente FS habitualmente son combinaciones de casi todas las funciones en grado = muerte por esclerosis múltiple. En 1999 se crea una medida compuesta de disfunción, la MultipleSclerosisFunctionalCompositeScale (MSFC), cuyo objetivo es crear una variable 12

13 cuantitativa continua que sea sensible al cambio que se produce a lo largo del tiempo, sobre todo en pacientes con disfunción moderada, aquellos en los que la EDSS tiene más problemas de sensibilidad. Consiste en la valoración de tres aspectos de la exploración neurológica: la función de las extremidades superiores (mediante el NineHolepeg Test, que mide el tiempo que tarda el paciente en poner nueve palitos dentro de sus nueve agujeros y sacarlos) y de las extremidades inferiores (valorando el tiempo en caminar 25 pies o 7,62 metros) y el estado mental (valorado mediante el PASAT a los 3 segundos, que consiste en una lista de números estandarizada y presentada de forma seriada cada 3 segundos y que el paciente debe sumar correlativamente). La puntuación final es la media de las Z de los tres sistemas. La EDSS y el MSFC son los sistemas más utilizados de forma conjunta en la valoración de pacientes en protocolos terapéuticos, junto con, en muchas ocasiones, algunas escalas de calidad de vida. Otras escalas de interés en EM son las que se utilizan para síntomas como la fatiga (Fatigue SeverityScale y Fatigue DescriptiveScale, la espasticidad (escala de Ashworth), el dolor (escala visual lineal y cuestionario McGill del dolor) y la depresión (Inventario Beck para la depresión). Escala de fatiga (Fatigue SeverityScale) Estoy menos atento Ha disminuido mi actividad social He reducido mi trabajo y mis responsabilidades Tengo dificultad para mantener la atención durante un rato Estoy de mal humor No puedo pensar con claridad

14 Ha disminuido la eficacia en mi trabajo Dependo de otro Tengo Dificultad para llevar a cabo actividades en un tiempo limitado Estoy más torpe y coordino peor los movimientos Se me olvidan las cosas Debo ser más cuidadoso al programar la actividad física Estoy menos motivado para realizar actividades con esfuerzo físico Estoy menos motivado para las relaciones sociales La fatiga me limita para salir de la casa Tengo problemas para mantener una actividad física sostenida Tengo dificultad para tomar decisiones Tengo pocos contactos fuera de casa La actividad diaria se me hace difícil Estoy menos motivado para aquellas actividades que requieran concentración Evito situaciones que me producen estrés Siento los músculos más débiles Noto aumento del malestar físico Tengo dificultades para establecer nuevos proyectos Soy menos capaz de terminar cosas que requieran esfuerzo intelectual Soy incapaz de atender las demandas de familiares y amigos He reducido mi actividad sexual Encuentro dificultad para organizar mis ideas

15 Tengo problemas para terminar actividades que requieren esfuerzo físico Me preocupa cómo me verá la gente Soy menos capaz de emocionarme Me encuentro más lento para pensar Tengo dificultad para concentrarme Tengo dificultad para participar en actividades familiares Tengo que reducir mi actividad física Necesito periodos de descanso mayores y más frecuentes No puedo apoyar a mi familia emocionalmente como quisiera Pequeñas cosas me parecen montañas Escala de espasticidad de Ashworth modificada. 0: Tono muscular normal 1: hipertonía leve. Aumento en el tono muscular con detención en el movimiento pasivo de la extremidad, mínima resistencia en menos de la mitad de su arco de movimiento. 2: hipertonía moderada. Aumento del tono muscular durante la mayor parte del arco de movimiento, pero puede moverse pasivamente con facilidad la parte afectada. 3: hipertonía intensa. Aumento prominente del tono muscular, con dificultad para efectuar los movimientos pasivos. 4: hipertonía extrema. La parte afectada permanece rígida, tanto para la flexión como para la extensión. Las escalas de calidad de vida más empleadas hasta ahora en la EM son: MSQOL-54 (MultipleSclerosisQuality of Life-54), MSQLI (MultipleSclerosisQuality of LifeInventory) y FAMS (FunctionalAssessment of MultipleSclerosis). 6. TRATAMIENTO La utilización temprana y adecuada de los recursos terapéuticos disponibles es un factor esencial para mejorar el pronóstico de los pacientes. En el momento actual, el tratamiento busca el control completo de la actividad de la EM, tanto en sus aspectos clínicos como de neuroimagen. 15

16 7.1 Tratamiento del brote En el 85% de los pacientes la enfermedad se inicia con brotes, recaídas o exacerbaciones. Los brotes son el cuadro dominante de la esclerosis múltiple. Los brotes traducen la actividad inflamatoria autoinmunitaria recurrente. Se han definido como la aparición de síntomas o signos de disfunción neurológica de duración superior a 24 horas o deterioro significativo de síntomas preexistentes que habían estado estabilizados o ausentes durante al menos 30 días tras excluir fiebre o enfermedad interrecurrente. El uso de glucocorticoides (GC) se debe a que se cree que las manifestaciones clínicas son la expresión de los acontecimientos focales debidos a la lesión inflamatoria autoinmunitaria episódica en el SNC. Los expertos han coincidido en tratar los brotes con altas dosis intravenosas de metilprednisolona, a razón de 500 mg/día por 5 días, o 1 g/día por 3-5 días, con un nivel de evidencia 1, grado de recomendación A. La dosis total debe ser administrada en 2-4 horas, con monitorización de la presión arterial y frecuencia cardíaca, para evidenciar de forma temprana cualquier efecto secundario de los corticoides, como la hipertensión arterial. En los casos de brotes severos que no responden a los corticoides o que estén contraindicados, se podría considerar la plasmaféresis, con grado de recomendación B. No existe evidencia clínica de tratar los brotes con inmunoglobulina intravenosa ni Natalizumab durante los brotes. Tampoco recomiendan corticoides vía oral para el tratamiento de los brotes, ni consideran necesario continuar con corticoides vía oral después de la pauta intravenosa, ya que no influye en la resolución del brote. 7.2 Tratamientos modificadores de la enfermedad PRIMERA LINEA DE TRATAMIENTO Fármacos inmunomoduladores: El acetato Glatiramer y el interferón-beta (IFN) son las opciones de primera línea de tratamiento para la esclerosis múltiple remitente-recurrente. Su eficacia y seguridad están bien establecidas. En nuestro país hay actualmente 146 pacientes que están recibiendo interferón-beta y 3 pacientes con acetato de Glatiramer. Los pacientes tratados inicialmente con acetato de glatiramer que presentan fracaso terapéutico deben ser cambiados a altas dosis de interferón o a un fármaco de segunda línea. Acetato de glatiramer: El acetato de glatiramer es un polímero al azar compuesto por cuatro aminoácidos que se encuentran en la proteína básica de la mielina. El mecanismo de acción de glatiramer es desconocida, aunque varios se han propuesto. La administración de glatiramer desplaza la población de células T a partir de células Th1 proinflamatorias a las células Th2reguladoras que suprimen la respuesta inflamatoria. Dado su parecido con la proteína básica de mielina, glatiramer también puede actuar como una especie de señuelo, desviando una respuesta autoinmune contra la mielina. La integridad de la barrera hemato-encefalica, sin embargo, no es apreciablemente afectada por glatiramer, al menos no en 16

17 las primeras etapas de tratamiento. El acetato de glatiramer ha demostrado en ensayos clínicos reducir el número y gravedad de las exacerbaciones. El mecanismo por el cual el acetato de glatiramer ejerce sus efectos en los pacientes con EM no está completamente aclarado. Sin embargo, se cree que actúa mediante la modificación de los procesos inmunes que se piensa actualmente es responsable de la patogénesis de la EM. Efectos secundarios: Reacciones cutáneas, Categoría B en embarazo, reacción idiosincrásica a la inyección es rara (parecida a episodios de pánico), dolores, fiebre, escalofríos (síntomas similares a la gripe), enrojecimiento, dificultad en la respiración, ansiedad y taquicardia. Interferón-beta 1a: Ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de fenómenos intracelulares que conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el interferón. Entre ellos están la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la proteína Mx, la 2 /5 -oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Efectos secundarios: Categoría C en embarazo, síntomas pseudo gripales, reacciones cutáneas, dolores de cabeza y depresión. Interferón-beta 1b: El interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antivírica e inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica del interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de las células humanas. La unión del interferón beta- 1b a estos receptores induce la expresión de un número de productos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con interferón beta-1b. El interferón beta-1b reduce la afinidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor del interferón gamma. El interferón beta-1b también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica. Efectos secundarios:categoría C en embarazo, síntomas pseudo gripales, reacciones cutáneas, dolores de cabeza y depresión entre otros. Actualmente está recomendado como tratamiento de primera línea para el síndrome clínico aislado y la EMRR. Teriflunomida: (Aubagio) es el metabolito activo de Leflunomide. Reduce la actividad de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa mitocondrial, que es crucial en la síntesis de pirimidina. Es un agente inmunomodulador con propiedades anti-inflamatorias con un mecanismo de acción 17

18 selectivo y reversible cuya diana es la fase de proliferación de los linfocitos T y B activados, que una vez entran en el SNC, son los responsables del daño en las neuronas. La aprobación de teriflunomida se ha basado en los datos de los estudios de fase II TEMSO y TOWER, en estos estudios, teriflunomida redujo significativamente la tasa anualizada de recidivas y el tiempo de progresión de la discapacidad a 2 años frente al placebo. La teriflunomida (Aubagio) está indicada de primera línea en el síndrome clínico aislado y en aquellos pacientes con EMRR con poca carga lesionar y, en nuestro país hay 25 pacientes que están recibiendo dicho fármaco. Efectos secundarios: Categoría en embarazo X (hombres y mujeres); toxicidad hepática, adelgazamiento del cabello, dificultad para respirar, mareo, dolor de cabeza, elevación presión arterial, dolor muscular y articular y ansiedad. SEGUNDA LINEA DE TRATAMIENTO Es importante remarcar que los fármacos de segunda línea son para la esclerosis múltiple remitente-recurrente muy agresiva y que de hecho éstos pudieran ser utilizados como primera opción terapéutica en aquellos pacientes que tengan una marcada actividad de la enfermedad evidenciada por múltiples recaídas y múltiples lesiones captantes de gadolinio en la resonancia magnética. La segunda línea comprende Natalizumab y fingolimod. No hay evidencia de que prime la recomendación de un fármaco sobre el otro. Natalizumab (Tysabri) El uso de Natalizumab es apoyado por la evidencia de nivel I. En todos los países, el fármaco ha sido aprobado como monoterapia en EMRR. Su eficacia y actividad anti-inflamatoria se traducen en una disminución significativa en las tasas de recaída y la discapacidad, así como una disminución en las lesiones realzadas con gadolinio y la aparición de nuevas lesionesen imágenes de resonancia magnética (RM). Mecanismo de acción. El Natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad alfa-4 de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el natalizumab se une a la integrina alfa-4-beta-1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1 (CS- 1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa-4-beta-7 con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1 (MadCAM-1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa-4 con sus ligandos en la matriz extracelular 18

19 y en las células parenquimatosas. De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados. En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. La interacción entre alfa-4-beta-1 y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación. En condiciones normales, la VCAM-1 no se expresa en el parénquima del encéfalo. Sin embargo, en presencia de citoquinas proinflamatorias, se sobreactiva la VCAM- 1 de las células endoteliales, y posiblemente de las células gliales, cerca de los focos de inflamación. En la aparición de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) en la EM, la interacción de alfa-4-beta-1 con la VCAM-1, el CS-1 y la osteopontina constituyen el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC. El bloqueo de las interacciones moleculares de alfa-4-beta-1 con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM. Reacciones adversas: La complicación más grave aunque poco frecuente de este tratamiento es el desarrollo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Otras que se pueden observan con cierta frecuencia son las siguientes, Infección del tracto urinario, nasofaringitis, urticaria, hipersensibilidad, cefaleas, mareos, vómitos, náuseas, trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo, artralgia, alteraciones en el lugar de administración, temblores, fiebre y Fatiga. El natalizumab no se recomienda para pacientes con pruebas de suero positivas para el VIH y HTLV (virus linfotrópico T humano) virus o con tuberculosis activa, o para aquellos pacientes que han recibido rituximab. En nuestro país existen 11 pacientes en tratamiento con natalizumaby hasta el momento ninguna complicación mayor ha sido reportada. Fingolimod (Gilenya) Fingolimod fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como tratamiento de primera línea; sin embargo, esto es controversial debido a los efectos secundarios graves que se han reportado al administrar este medicamento. Debido a la falta de datos de seguridad a largo plazo, los expertos recomiendan que fingolimod se deba utilizar como una opción de segunda línea cuando hay fracaso terapéutico con acetato de glatiramero o con interferón-beta, o para pacientes con una esclerosis múltiple muy activa o muy agresiva o aquellos con una evolución rápida de la enfermedad. El uso de fingolimod es apoyada por la evidencia de nivel I, los datos publicados muestran que por vía oral fingolimod 0,5 mg / día 19

20 reduce las tasas de recaída, así como las lesiones nuevas y nuevas lesiones realzadas con gadolinio en MRI. Los principales eventos adversos con esta droga son cardíacos (bradicardia severa y bloqueo auriculoventricular), lo que significa que los pacientes necesitan una estrecha vigilancia cardiaca después de la primera administración del fármaco. En nuestro país no disponemos de dicho fármaco. TERCERA LÍNEA DE TRATAMIENTO Alemtuzumab (LEMTRADA) Alemtuzumab: está aprobado en varios países de América Latina para el tratamiento de enfermedades hematológicas, y recientemente fue aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Su uso como un medicamento de tercera opción para la EMRR muy agresiva es apoyada por la evidencia de nivel I, con los informes que presentan reducción de la tasa de recaída, la disminución de las mediciones de la atrofia cerebral, muy importante, ya que es actualmente el deterioro cognitivo que conlleva la incapacidad desde el punto de vista laboral e intelectual, y éste ha mostrado ser el único que reduce esta limitación. Hasta el momento es el único fármaco que tiene evidencia de reducir el grado de atrofia cerebral. La dosis recomendada es de 12 a 24 mg / día administrada por medio de infusión intravenosa, requiriendo dos y cinco infusiones por año. Las precauciones de uso de Alemtuzumab son similares a los antes mencionados para Natalizumab. Mecanismo de acción: Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante dirigido contra la glicoproteína de superficie celular CD 52 de kd. Alemtuzumab es un anticuerpo IgG1 kappa con regiones constantes y marco de variable humana y regiones complementarias-determinantes de un anticuerpo monoclonal murino (rata). Este se une al CD52, un antígeno de superficie celular presente en grandes cantidades en los linfocitos T (CD3+) y B (CD19+) y, en menores cantidades, en los linfocitos citolíticos naturales (natural killer), monocitos y macrófagos. El antígeno CD52 se expresa poco o nada en los neutrófilos, células plasmáticas o células madre de la médula ósea. Alemtuzumab actúa a través de la citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento tras la unión de la superficie celular con los linfocitos T y B. No se ha elucidado por completo el mecanismo por el cual LEMTRADA ejerce sus efectos terapéuticos en la EM. No obstante, las investigaciones sugieren efectos inmunomoduladores a través de la depleción y repoblación de linfocitos, incluyendo: 1- Alteraciones en el número, las proporciones y las propiedades de algunos grupos de linfocitos tras el tratamiento. 2-Aumento de la representación de grupos de linfocitos T reguladores 3- Aumento de la representación de linfocitos T y B de memoria 20

21 4 - Efectos transitorios en la inmunidad innata de los componentes (es decir, neutrófilos, macrófagos y linfocitos citolíticos naturales (natural killer). La reducción en el nivel de células B y T circulantes por LEMTRADA y posterior repoblación podría reducir la posibilidad de recaídas que, finalmente, retrasan la evolución de la enfermedad. El principal evento adverso relacionado con esta droga son las enfermedades autoinmune (púrpura trombocitopénica, hipertiroidismo, hipotiroidismo y tiroiditis), sin embargo existen otros como: nefropatías, reacciones asociadas a la perfusión (RAP), infecciones del tracto respiratorio inferior, herpes zóster, gastroenteritis, herpes oral, candidiasis oral, candidiasis vulvovaginal, gripe, infección de oído entre otras. En nuestro país hay 10 pacientes recibiendo dicho fármaco. Indicaciones de tratamiento de la esclerosismúltiple Esclerosis múltiple recidivante remitente Los IFN-1a im, sc y 1b y el acetato de glatirámero (AG) cuentan con recomendación de grado A basada en estudios de niveli para reducir la frecuencia de las recaídas en la EM recidivante remitente (EMRR), publicados entre 1993 y 1998.Por ello cuentan con la indicación de la EMA y otras agencias reguladoras. Hoy se acepta que el paciente a tratar debe tener más de 16 años, una EMRR activa, una EDSS inferior a6 (capaz de caminar 100 metros sin detenerse y sin ayuda)y no debe presentar ninguna de las contraindicaciones, como embarazo, lactancia, enfermedad sistémica grave, alergia a la albúmina humana y depresión con ideación suicida. El grado A de recomendación sobre la base de ensayos clínicos de nivel I existe así mismo para natalizumab y fingolimod, ensayos efectuados frente a placebo o comparador activo. Sin embargo, debido al perfil de seguridad de estos 2 fármacos, la EMA restringió su uso al tratamiento inicial de casos de EMRR de inicio agresivo, con rápido deterioro de función neurológica y evidencia de actividad inflamatoria, dejando sus otras indicaciones para fracaso de los medicamentos de primera elección (IFN-y AG). Con respecto a azatioprina, cuenta en España con autorización para EMRR, pero es importante señalar que la evidencia de eficacia es considerablemente menor que con los IFN y AG, y que existe un riesgo oncogénico. Su uso puede considerarse cuando la EM se asocia a enfermedad del tejido conectivo o en casos en que no es posible la utilización de inmuno moduladores. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva Con los IFN se han efectuado 3 estudios principales de nivel I, 2. El primero de ellos, realizado en Europa, indicaba un efecto neto en los brotes y un retraso significativo en la progresión dela discapacidad, que ocurría tanto en pacientes con brotes como sin ellos. Sin embargo, un estudio norteamericano realizado con el mismo fármaco en pacientes así mismo con EM 21

22 secundariamente progresiva (EMSP) no pudo demostrar ningún efecto sobre discapacidad. El siguiente estudio con IFN se llevó a cabo frente a placebo a las dosis de 22 y 44 microgramos; ambas dosis resultaron eficaces sobre la tasa de brotes y respecto a la discapacidad había mejoría solo en los pacientes que presentaban previamente brotes. Existe recomendación de clase A basada en estos estudios para la forma EMSP con brotes y se ha aprobado su uso solamente para este subgrupo de EMSP. Existe recomendación de clase B para mitoxantrona basada en un estudio de nivel II/III en cuanto a la probabilidad de que en EMSP con brotes este fármaco mejore de modo discreto la tasa de brotes, las variables de RM y la progresión. No obstante, en la práctica su uso se ha restringido considerablemente debido a su cardiotoxicidad y riesgo de leucemia aguda. En la EMSP sin brotes ninguno de los medicamentos que se han estudiado en ensayos clínicos controlados ha demostrado eficacia, por lo que actualmente no tienen indicación reconocida de tratamiento. Esclerosis múltiple primariamente progresiva Se han llevado a cabo varios estudios con IFN. Una revisión sistemática no pudo demostrar beneficio alguno en la progresión de la enfermedad. En EM primariamente progresiva (EMPP) se han estudiado otros medicamentos, incluidos AG y rituximab, sin resultados concluyentes. Debido a la ausencia de efecto significativo sobre la progresión de la enfermedad en los estudios llevados a cabo, actualmente no se recomienda el uso de medicamentos para modificar el curso de esta forma de EM. Tratamiento tras un episodio desmielinizante único síndrome clínico aislado El episodio desmielinizante único o aislado (clínica ll yisolated syndrome) ha sido objeto de varios estudios con distintas preparaciones de IFN, así como con AG. El primero delos estudios publicados (CHAMPS) utilizó IFN-B1-a im semanal, el segundo IFN-B1-a sc semanal a 22 ug (ETOMS), el tercero fue llevado a cabo con IFN 1-b (BENEFIT) y el cuarto con IFN-B1-a sc 44 ug, 1 o 3 veces por semana (REFLEX). Con AG se efectuó un ensayo denominado PRECISE. Y últimamente con la teriflunomidevía oral a dosis de 14mg por día. Con distintos matices en cada uno de los estudios, todos ellos demostraron que el uso temprano de IFNo AG y la terifluno mide en el síndrome aislado retrasa significativamente la conversión a EM confirmada tanto por la clínica como por nuevas imágenes de RM. Por esta razón, cualquiera de los medicamentos mencionados tiene una recomendación de clase A para demorarla disminución en la aparición de nuevos brotes o de nuevas lesiones en RM. Las autoridades sanitarias han aprobado la indicación de cualquiera de los 3 IFN-B, el AG y la terifluno mide para el tratamiento del síndrome aislado a las mismas dosis y frecuencia que en la forma EMRR. 22

23 En la literatura existe controversia sobre qué enfermos con síndrome clínico aislado tratar. Parece razonable que sean tratados aquellos pacientes que más pueden beneficiarse del tratamiento, esto es, quienes más riesgo tienen de evolución desfavorable (brotes, deterioro neurológico), consideración que el neurólogo debe estimar basándose en datos clínicos o paraclínicos. Primera y segunda líneas de tratamiento. Fracaso terapéutico. Escalado La terapéutica de la EM está evolucionando rápidamente no solo por la incorporación de nuevos medicamentos, sino por los cambios en la interpretación y el conocimiento de la enfermedad. Por ejemplo, la adopción de los criterios de McDonald supone poder diagnosticar con seguridad la enfermedad tras un único episodio desmielinizante cuando en la RM concurren determinadas características. A medida que se profundiza en el conocimiento de la EM, en la acción y respuesta a los fármacos y en la puesta a punto de biomarcadores para distintos aspectos de la enfermedad, cabe anticipar la posibilidad de ajustar el tratamiento según el perfil de cada paciente en un futuro cercano. En el tratamiento de la EM, los conceptos de medicamentos de primera línea (IFN-B, AG, teriflunomida y en formas de inicio agresivo fingolimody natalizumab) y segunda línea (los 2 últimos y lamitoxantrona) derivan de las evaluaciones de la autoridad reguladora. Es importante señalar que los medicamentos agrupados bajo el epígrafe de primera o segunda línea de tratamiento no son equivalentes. En el caso de los IFN-B cada uno de los 3preparados tiene diferencias de composición, vía, absorción dosis que pueden ser significativas en cuanto a eficacia tolerabilidad en pacientes concretos. Dentro del grupo considerado de primera línea, el AG no tiene relación farmacológica con los IFN-B. Natalizumab y fingolimod no son alternativas terapéuticas equivalentes, dadas sus diferencias farmacológicas y de mecanismos de acción, y el posible papel que pueden tener la presencia o no de anticuerpos frente al virus JC o comorbilidades como enfermedad cardíaca o enfermedades metabólicas. La mitoxantrona puede suponer una opción solamente en casos muy aislados dada su toxicidad y de que además se dispone hoy día de otros fármacos efectivos y con menos efectos secundarios. En la práctica, la valoración clínica puede establecer indicaciones que no estén recogidas en las fichas técnicas de los fármacos y que pueden derivar de consensos clínicos. La valoración del médico especialista sobre la base de la evidencia disponible es el aspecto básico para decidir qué fármaco utilizar en un paciente determinado. Los conceptos de primera y segunda línea, ampliamente difundidos en la comunidad internacional implican la idea de fallo o fracaso terapéutico y están en discusión por su excesiva rigidez y, porque, como se señaló más arriba, la disponibilidad de biomarcadores puede facilitar una terapia adecuada a las características individuales del paciente. No existe acuerdo sobre qué se considera fallo terapéutico o respuesta subóptima, pero varios estudios han valorado el 23

24 número de brotes, la progresión de discapacidad y los datos de RM para elaborar criterios de fracaso terapéutico. Cuando uno de los medicamentos iniciales no consigue el efecto deseado, se plantea el paso a medicamentos agrupados en segunda línea, con mayor eficacia y riesgo asociado. Este proceso supone la idea de escalado terapéutico. Conclusión de las recomendaciones EMRR: Tratamiento inicial: IFN-B1-b (250 µg) sc, IFN-B1-a (30 µg) im, IFN-B1-a(22 o 44 µg) sc y AG (20 mg/sc). Casos de inicio agresivo: fingolimod o natalizumab. Ineficacia de tratamiento inicial: fingolimod, natalizumab, y mitoxantrona (usada raramente en la actualidad). En aquellos casos muy agresivo con deterioro cognitivo, en los cuales el tratamiento de primera y segunda línea sea ineficaz se recomienda el alemtuzumab. EMSP con brotes: IFN-B1-b sc, IFN-B1-a sc, mitoxantrona(usada raramente en la actualidad). EMSP sin brotes: no hay evidencia de tratamiento eficaz. EMPP: no hay evidencia de tratamiento eficaz. Síndrome desmielinizante aislado: IFN-B1-b sc, 1-a im,1-a sc, AG y teriflunomide vía oral. 24

25 TERAPIAS APROBADAS POR LA FDA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE Nombre de la terapia modificadora de la enfermedad (Nombre Genérico) Ruta de administración Disponible para auto inyección Jeringa precargada Horario de dosificación Avonex (Interferón beta 1a) Plegridy (Peginterferon beta 1a) Betaseron (Interferón beta 1b) (Extavia) Rebif (Interferón beta 1a) Copaxone (Acetato glatiramer) Intramuscular Subcutáneo Subcutáneo Subcutáneo Subcutáneo No Lápiz Si Si Si Si Si Parcialmente Si Si Una vez a la Una vez cada 14 Cualquier otro 3 veces por diario semana días día semana Dosis 30 mcg 125 mcg 0.25 mg 44 mcg 20 mg y 40 mg de Almacenamiento Efectos adversos Refrigerado; se debe mantener a una temperatura ambiente por hasta 30 días Síntomas pseudogripales. Elevación de las enzimas hepáticas Refrigerado; se debe mantener a una temperatura ambiente por hasta 30 días Categoría en embarazo C; síntomas pseudogripales; reacciones cutáneas; dolores cabeza de Temperatura ambiente Síntomas pseudogripales; dolores de cabeza; reacciones cutáneas. Elevación de las enzimas hepáticas Refrigerado; se debe mantener a una temperatura ambiente por hasta 30 días Síntomas pseudogripales; reacciones cutáneas. Elevación de las enzimas hepáticas Refrigerado; se debe mantener a una temperatura ambiente por hasta 30 días Reacciones cutáneas; Categoría en embarazo B. La reacción idiosincrásica a la inyección es rara (parecida a episodios de pánico), dolores, fiebre, escalofríos (síntomas similares a la gripe), enrojecimiento, dificultad en la respiración, ansiedad y taquicardia 25

26 TERAPIAS APROBADAS POR LA FDA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MULTIPLE Nombre de la terapia modificadora de la enfermedad (Nombre Genérico) Ruta de administración Disponible para auto inyección Jeringa precargada Horario de dosificación Gilenya (Fingolimod) Aubagio (Teriflunomide) Tecfideria (Fumarato dimetilo) (BG-12) de Tysabri (Natalizumab) Lemtrada (Alemtuzumab) Oral Oral Oral Infusión Infusión intravenosa intravenosa No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica No aplica Uno al día *La primera dosis debe ser tomada bajo supervisión medica Una al día Dos veces al día Cada 28 días Diario por 5 días en el primer año, después 3 días en el segundo año Dosis 0.5 mg 7 mg y 14 mg 120 mg y 240 mg 300 mg 12 mg Almacenamiento Efectos adversos Temperatura ambiente; puede ser tomado con o sin la comida Disminución de la frecuencia cardiaca en la primera exposición; edema macular (raro). Linfopenia Temperatura ambiente; puede ser tomado con o sin la comida Categoría en embarazo X tanto para (hombres y mujeres); toxicidad hepática, adelgazamiento del cabello, dificultad para respirar, mareo, dolor de cabeza, elevación presión arterial, dolor muscular y articular, ansiedad Temperatura ambiente; puede ser tomado con o sin la comida Categoría en embarazo C; gastrointestinal (nausea, diarrea, vomito, dolor abdominal); enrojecimiento; un caso de leucoencefalopatia multifocal progresiva (PLM) y linfopenia No aplica Reacciones de hipersensibilidad; PLM raro (seria infección viral cerebral) No aplica Reacción a la infusión; Categoría en embarazo C; enfermedades inmunológicas (tiroides, plaquetas, riñón); infecciones por herpes, entre otras. 26

27 Tratamiento sintomático en Esclerosis múltiple. I. Espasticidad La espasticidad es uno de los signos más frecuentes en la esclerosis múltiple (EM) y supone un problema adicional al déficit motor, aunque a veces es la espasticidad la que, a modo de bastón, permite la marcha en una extremidad parética, por lo que su disminución excesiva puede empeorar la independencia funcional. La espasticidad interfiere de una forma significativa con la higiene personal y dificulta el mantenimiento adecuado de la postura. El tratamiento debe iniciarse cuando la espasticidad produce molestias, dolor o problemas para las actividades de la vida diaria. El tratamiento precoz puede aportar claros beneficios y evitar deformidades. Es aconsejable emplear escalas de espasticidad para poder cuantificar y objetivarlos cambios con los tratamientos. Hay una serie de factores que pueden incrementar la espasticidad, como las infecciones, el calor, la fiebre, el uso deprendas compresivas, el dolor articular, la ortesis inadecuada y las posturas incorrectas y prolongadas. A. Tratamiento rehabilitador de la espasticidad Se utilizan técnicas de estiramiento de grupos musculares de forma sostenida, ejecución de movimientos pasivos, estimuladores mecánicos por vibración, férulas nocturnas y aparatos de 27