Hipotermia Terapéutica: Nuestro protocolo y la investigación actual a través de la Neonatal Research Network (NRN) en nuestra UCIN

Transcripción

1 Hipotermia Terapéutica: Nuestro protocolo y la investigación actual a través de la Neonatal Research Network (NRN) en nuestra UCIN 16 de Noviembre de 2012 María Victoria Fraga, MD

2 No tengo potenciales conflictos de intereses para declarar

3 Objectivos Definir Neonatal Research Network Encefalopatía Hipóxico isquémica: Epidemiología Mecanismos de daño neuronal Hipotermia terapéutica: Evidencia en animales y en humanos Protocolo de hipotermia terapéutica Estudios actuales y futuros

4 NIH National Institute of Health NICHD National Institute of Child Health and Human Development NRN

5

6 Encefalopatía hipóxico isquémica Factor pronóstico mayor de retraso neuromadurativo y parálisis cerebral 1-6/1000 nacidos vivos de término 15-20% mortalidad durante el período neonatal 25% deficits neurológicos permanentes

7 Fisiopatología Brott T, Treatment of acute ischemic stroke : NEJM 2000;343(10):

8 Respuesta Muerte Celular Inflamación Reparación Período de reperfusión Stress Oxidativo Daño inicial Excitotoxicidad Horas Días Semanas

9 MUERTE CELULAR

10 Opciones Terapéuticas Hipotermia Terapéutica Enfriamiento del cuerpo entero a través de una manta Enfriamiento selectivo de la cabeza cool cap Allopurinol Sulfato de Magnesio Xenon

11 Cuál es la evidencia detrás de la hipotermia terapéutica como tratamiento de neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica moderada y severa?

12 Hipotermia Terapéutica Es actualmente aceptada como tratamiento clínico Basada en modelos animales Estudios clínicos multicéntricos controlados y randomizados han demostrado un gran impacto sobre el desarrollo neurológico y madurativo a largo plazo

13 Hipotermia Terapéutica en un modelo animal luego del insulto hipóxico isquémico Hipotermia leve (32 C a 34 C) es neuroprotectora Debe ser iniciada antes de las 6 horas Debe mantenerse durante 48 a 72 horas Gunn et al. Pediatrics 1998;102:

14 Neuroprotection With Prolonged Head Cooling Started Before Postischemic Seizures in Fetal Sheep Gunn et al. Pediatrics 1998;102:

15 Hipotermia en el tratamiento de la Encefalopatía Hipóxico Isquémica en Neonatos: La evidencia

16 Estudios Método Pacientes enrolados Shankaran 2002 Cuerpo entero 19 Akisu 2003 Selectivo 21 Eicher 2005 Cuerpo entero 65 Cool Cap 2005 Selectivo 234 NICHD 2005 Cuerpo entero 208 Lin 2006 Selectivo 62 TOBY 2009 Cuerpo entero 325 European 2010 Cuerpo entero 129 Zhou 2010 Selectivo 194 ICE 2011 Cuerpo entero 221 Sun 2012 Selectivo 51

17 Criterios de inclusión > 36 semanas de gestacion Apgars < 5 a los 10 minutos de vida o, Asistencia ventilatoria a los 10 minutos de vida Acidosis severa: ph<7 o un deficit >16 mmol/l durante los primeros 60 minutos de vida + Evidencia de encefalopatía moderada o severa (Sarnat modificado + electroencefalografía de amplitud integrada anormal) Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:

18 Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:

19 Hipotermia Control 33% 38% Mortalidad 19% 31% Discapacidad severa a los 18 meses 55% 66% Resultado combinado Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:

20 80% 60% 40% 20% 0% Hipotermia 48% Control 66% Muerte o discapacidad severa a los 18 meses en grupo con aeeg intermedios Cool Cap Trial: Lancet 2005;365:

21 NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):

22 Categoría Encefalopatía moderada Encefalopatía severa Nivel de conciencia 2=Letargia 3=Estupor/Coma Actividad Espontánea 2=Actividad disminuída 3=Actividad ausente Postura Tono 2=Flexión distal o extensión completa 2a=Hipotonía (focal o generalizada) 2b=Hipertonía 3= Descerebración 3a=Fláccido 3b=Rígido Reflejos primitivos Succión Moro Sistema Autonómico Pupilas Frecuencia cardíaca Respiración 2=Débil 2=Incompleto 2=Contraídas 2=Bradicardia 2=Periódica 3=Ausente 3=Ausente 3=Desvíadas/dilatadas o no reactivas 3=Variable 3a=Espontánea en respirador 3b=Sin respiración espontánea

23

24 40% Hipotermia Control 20% 0% 24% Mortalidad 37% 80% 60% 40% 20% 0% 44% 62% Muerte o discapacidad moderada o severa NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):

25 NICHD -NRN Trial: NEJM 2005;353(15):

26 TOBY TRIAL

27 TOBY TRIAL Hipotermia Control Hipotermia Control 28% 40% 27% 26% 25% 27% 26% Mortalidad 20% 0% 35% 26% Discapacidad severa Azzopardi et al.nejm 2009; 361(14):

28 Infant Cooling Evaluation (ICE) Trial

29 ICE Trial 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Hipotermia Control 55% 66% Mortalidad y discapacidad severa Jacobs et al. Arch pediatr Adolesc Med 2011;165(8):

30 Cochrane Library 2008

31 Hipotermia Terapéutica Reduce el riesgo de muerte y discapacidad a los meses de vida NNT 7 (4-14) Incidencia de complicaciones (arritmias, hipertensión pulmonar, coagulopatía, hipotensión sistémica) Fuerte evidencia sustenta la indicación de este tratamiento

32 Hipotermia Terapéutica Sabemos que los resultados son altamente promisorios en un grupo selecto de pacientes (encefalopatía moderada y severa) cuando es iniciada antes de las 6 horas No sabemos: si es efectiva en niños severamente o levemente afectados si pudiera ser clínicamente efectiva iniciada más allá de las 6 horas de vida semanas de gestación? efectos a largo plazo (edad escolar)

33 Shankaran at al, NEJM 2012;366:

34 Nuestro Protocolo

35 Criterios de inclusión > 36 semanas de gestación Peso al nacer > 1800 gramos Admitido antes de las 6 horas de vida Ausencia de malformaciones congénitas mayores

36 Criterios de inclusión Gas durante la 1er hora: ph <7.0 o deficit >16 o ph o deficit , historia de asfixia perinatal, Apgar <5 a los 10 minutos o ventilación asistida que debe continuarse más allá de los 10 minutos + Encefalopatia moderada o severa (3 de 6 categorías) o Convulsiones

37 Método

38 72 horas 33.5 C 72 horas 32C Optimizing Cooling Trial 120 horas 33.5 C Estudios Clínicos Actuales NRN 16 centros hospitalarios aeeg 120 horas 32C 96 horas 33.5 Late Hypothermia Trial 96 horas normotermia

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