Pazopanib en Carcinoma de Células Renales Avanzado

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1 65/ Volumen IV Ficha Pazopanib en Carcinoma nº 65 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Fármaco comparador: sunitinib. Conclusiones Lugar del producto en la terapéutica Pazopanib se presenta actualmente como la alternativa más eficiente, respecto a sus comparadores, en el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado con pronóstico bueno o moderado y con un ECOG<2. Indicación autorizada evaluada Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCRm) y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad avanzada. Eficacia y/o efectividad Pazopanib ha demostrado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia libre de progresión (SLP) en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Compite en primera línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado con sunitinib. En el estudio COMPARZ se comparan ambos fármacos. Este ensayo clínico demuestra la no inferioridad de pazopanib frente a sunitinib respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) y una mejor tolerabilidad por parte del pazopanib. Seguridad Las reacciones adversas graves más importantes fueron: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Entre las más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Aspectos farmacoeconómicos El tratamiento con pazopanib, con una SLP similar, tiene un coste/progresión/paciente inferior al del sunitinib en euros. Aportaciones principales El pazopanib ha demostrado eficacia en el tratamiento de primera línea del CCRm. Se administra por vía oral y con presenta un coste inferior al del fármaco comparador.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2013 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos- FIVO Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria. Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano. Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche. Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera. Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Ana Cris Cercós LLeti (Hospital Dr. Peset), Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Mercedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios), Carlos Andrés Blasco (Fivo) Recibido: Noviembre Aceptado: Diciembre 2012 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC Tabla 1. Descripción de los medicamentos Denominación Común Internacional (DCI): Pazopanib Laboratorio: GLAXO SMITHKLINE Grupo ATC: Inhibidores directos de la protein-quinasa. Código ATC: L01XE. Dosis: 800 mg/24h. Presentación comercial y precio: VOTRIENT 200mg comprimidos recubiertos, caja de 30 comprimidos, 754,19 ; VOTRIENT 400mg comprimidos recubiertos, caja de 60 comprimidos, 2.673,01 multitud de receptores celulares. Como tal, pazopanib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Inhibe tres subtipos del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR): VEGFR-1, VE- GFR-2 y VEGFR-3 y dos subtipos del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR): PDGFR-a y PDGFR-b de las células endoteliales e inhibe el receptor del factor de células madre (c-kit). Los receptores con actividad de tirosina-quinasa parecen tener un papel prominente en la malignificación, crecimiento y metástasis de muchos cánceres de células renales, frecuentemente, a través de la inactivación del gen VHL (Von Hippel-Lindau). El VHL es un gen supresor tumoral que codifica una proteína reguladora de la transcripción del Receptor Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR), del Receptor del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR), así como de los receptores de otras proteínas inducibles mediante hipoxia. La inactivación parcial o completa del gen VHL conduce a la sobreexpresión de los mencionados ligandos, que inducen la angiogénesis tumoral y la actividad autocrina de las células implicadas. Fecha de aprobación de la AEMyPS 14 de julio de Fecha de evaluación Noviembre de Condiciones de prescripción y dispensación Diagnóstico hospitalario, con receta médica. Dispensación hospitalaria. Condiciones especiales de conservación No las requiere Mecanismo de acción Pazopanib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina-quinasa, actuando sobre dichos enzimas que están acoplados a Farmacocinética Absorción. Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 19 ± 13 μg/ml tras una mediana de 3,5 horas (1,0-11,9 h) y un AUC0- de aproximadamente 650 ± 500 μg.h/ml. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en grasas produjo un incremento en el AUC y la Cmax de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar pazopanib como mínimo dos horas después o una hora antes de las comidas. La administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el AUC (0-72) en un 46 % y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la tmax aproximadamente 2 horas, en comparación con la administración de un comprimido entero. Distribución. Presenta unión a proteínas plasmáticas en más del 99% y es sustrato de la glicoproteína-p y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación. Los resultados de estudios in vivo demostraron que el metabolismo de pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6 % 3 Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2013; IV(65): 3-10 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20 veces menos activos. Eliminación. Pazopanib se elimina lentamente, con una semivida media de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces; la eliminación renal representa menos del 4 % de la dosis administrada. Eficacia y/o efectividad Los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib en CCRm se resumen en la tabla siguiente. Se dispone del informe EPAR de la EMA (14 junio 2010) y del informe CEDER de la FDA (enero 2010). Ambos analizan el ensayo pivotal fase III (VEG105192), multicéntrico, doble ciego controlado con placebo, en pacientes con cáncer renal (CR) avanzado y/o metastático que habían progresado a una terapia sistémica previa con citoquinas y que se modifica posteriormente para incluir a pacientes en primera línea. Los pacientes que se encontraban en la rama de placebo y progresaron pudieron recibir pazopanib en el ensayo abierto VEG Además, está el ensayo fase II (VEG102616) con un diseño de discontinuación pero que, tras ser revisado por un comité de monitorización independiente, continuó como un estudio abierto. Tabla 2. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib Nombre ensayo Diseño Variable principal Grupo activo Situación actual VEG (ensayo pivotal) Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=435) Supervivencia libre de progresión Pazopanib 800 mg/día vs placebo Finalizado. VEG Cruzado, de un solo brazo de pacientes tratados con placebo en el estudio VEG (N=71) Evaluación de la seguridad Pazopanib 800 mg/día Análisis primario completo. En seguimiento VEG Fase II, doble ciego, controlado con placebo, de discontinuación, modificado a estudio abierto (N=225) Tasa de respuesta Pazopanib 800 mg/día vs placebo. Modificado a un solo brazo con pazopanib 800 mg/día después de 60 pacientes Finalizado. En seguimiento para la evaluación de la seguridad. Resultados de los ensayos clínicos En el ensayo pivotal, en la población total, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de pazopanib comparada con placebo fue de 9,2 vs 4,2 meses, con un HR 0,46. En el análisis por subgrupos, en los pacientes en primera línea, aumenta la SLP a 11,1 vs 2,8 meses, HR 0,40; y en los pacientes pretratados con citoquinas, la SLP fue de 7,4 vs 4,2 meses, HR 0,54. El ensayo VEG es un estudio de extensión al pivotal Las variables secundarias fueron SLP, de 8,3 meses (IC 95% 6,1-11,4 meses) (datos del investigador), la tasa de respuesta del 32% y la supervivencia global de 16,8 meses (16,3-NC). Los resultados son consistentes con los observados en el ensayo pivotal. Por último, en el ensayo VEG la tasa de respuesta fue del 35% (IC95%: 28,4-40,9%), similar en los pacientes naive (34%) y los que habían sido tratados con alguna terapia previa (37%). La mediana de duración de la respuesta fue de 68 semanas y de la supervivencia libre de progresión (ajustado por el efecto del placebo) de 11,9 meses (10,1-13,9). En la tabla siguiente se indican las diversas alternativas de tratamiento disponibles en primera línea, o tras tratamiento con citoquinas, con los resultados obtenidos de SLP, tasas de respuesta y supervivencia global (SG) en los ensayos clínicos pivotales. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4

5 Tabla 3. Alternativas en el tratamiento del CCRm en 1ª línea o en 2ª línea Sorafenib 1,2 Sunitinib 3,4 Bevacizumab + IFNa 5,6 Temsirolimus7 Pazopanib 8,9,10 Población CCRm células claras, 1ª línea o tras citoquinas CCRm células claras, 1ª línea CCRm células claras, 1ª línea CCRm células claras mal pronóstico, 1ª línea CCRm células claras, 1ª línea o tras citoquinas Comparador Placebo IFNa IFNa IFNa Placebo Pacientes SLP mediana (meses) 5,6 vs 2,8 11 vs 5 10,2 vs 5,4 5,6 vs 3,1 9,2 vs 4,2 (global) 11,1 vs 2,8 (1ª línea) HR 0,44 0,42 0,63 0,46 (0,34-0,62) (global) (IC95%) (0,35-0,55) (0,32-0,54) (0,52-0,75) 0,40 (0,27-0,60) (1ª línea) Tasa de respuesta 10% vs 2% 31% vs 6% 31% vs 13% 8,6% vs 4,8% 30% vs 3% Supervivencia global (meses) 17,8 vs 15,2 26,4 vs 21,8 23,3 vs 21,3 10,9 vs 7,3 22,9 vs 20,5 (global) 22,9 vs 23,5 (1ª línea) HR 0,88 0,82 0,91 0,73 0,91 (0,71-1,16) (global) (IC95%) (0,74-1,04) (0,67-1,00) (0,76-1,10) (0,58-0,92) 1,01 (0,72-1,42) (1ª línea) Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la SLP en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Ambos compiten en primera línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado en esta indicación. Estos resultados han sido confirmados recientemente en el estudio COMPARZ, donde se compara la administración de sunitinib frente a pazopanib. Este ensayo clínico demuestra la no inferioridad de pazopanib frente a sunitinib respecto a la SLP y una mejor tolerabilidad por parte del pazopanib. Seguridad Las reacciones adversas graves más importantes fueron: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados. Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Indicaciones autorizadas Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad avanzada. La autorización de comercialización de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) es condicionada, ya que se espera tener más datos clínicos de pazopanib en comparación con sunitinib en el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales. Esta autorización implica que la EMA revisará la información nueva disponible al año y actualizará en consecuencia la información de la ficha técnica. Otras indicaciones. Pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos avanzados que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. 5 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 Pauta terapéutica y ajustes de dosis Posología. La dosis oral recomendada de pazopanib es de 800 mg una vez al día, separado de los alimentos. La dosis inicial de 800 mg puede disminuir en decrementos de 200 mg según tolerabilidad individual. Forma de administración. Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Los comprimidos se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar por la posibilidad de aumento en la tasa de absorción que pueda afectar la exposición sistémica. Ajustes posológicos: Insuficiencia hepática. La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se debe realizar con precaución y estrecha vigilancia sobre la tolerabilidad. 1. Leve (elevación de ALT o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)): 800 mg/día. 2. Moderada (aumento de bilirrubina de 1,5-3 veces el LSN): 200 mg/día. 3. Grave (bilirrubina total > 3 el LSN, independientemente de los niveles de ALT): contraindicado. Insuficiencia renal. Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib, debido a la baja excreción renal del mismo y sus metabolitos. En función del valor de aclaramiento de creatinina (CrCl): 1. En pacientes con CrCl 30 ml/min no se requiere ajuste de dosis. 2. En pacientes con CrCl < 30 ml/min se recomienda precaución por no existir experiencia en este grupo de población. Pacientes de edad avanzada ( 65 años). Aunque los datos son limitados, no se han observado diferencias clínicamente significativas de seguridad entre pacientes 65 años e individuos jóvenes. Población pediátrica. No está recomendado su uso en menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia en esta población. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos. Precauciones especiales Alteraciones hepáticas. Incrementos de los niveles de transaminasas y bilirrubina. Se han descrito casos severos y fatales por hepatotoxicidad. Se debe monitorizar la función hepática. Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT. Se debe monitorizar electrocardiograma y electrolitos. Eventos de hemorragia fatal. Debe evitarse en con hemoptisis, con hemorragia cerebral o gastrointestinal en los últimos 6 meses. Eventos tromboembólicos. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo. Perforación gastrointestinal o fístulas.. Se debe utilizar en precaución en pacientes con riesgo. Hipertensión. Se debe monitorizar durante el tratamiento. Procedimientos quirúrgicos. Interrumpir el tratamiento temporalmente. Hipotiroidismo. Se debe monitorizar la función tiroidea. Proteinuria. Se deben monitorizar, discontinuar con grado 4 de proteinuria. Embarazo y lactancia. Se recomienda discontinuar la lactancia después de considerar el beneficio potencial materno y el riesgo potencial del lactante. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, ritonavir, claritromicina) puede aumentar la concentración de pazopanib y debe evitarse. De la misma forma, el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: rifampicina) puede reducirla, por lo que también deben ser evitados. Por otro lado, el uso concomitante de pazopanib y simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante de pazopanib y otras estatinas se debe realizar con precaución, ya que, actualmente, los datos disponibles son insuficientes para evaluar su impacto en los niveles de ALT. No se puede descartar que pazopanib afecte a la farmacocinética de otras estatinas (por ejemplo: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Además, se debe evitar la administración concomitante del fármaco con medicamentos que aumenten el ph gástrico. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 6

7 Aspectos farmacoeconómicos Actualmente, las alternativas terapéuticas para el tratamiento del carcinoma renal metastático en primera línea son: sunitinib, bevacizumab, pazopanib y temsirolimus. De estos, los tres primeros están indicados en pacientes con un pronóstico bueno o moderado, mientras que, el temsirolimus está indicado en pacientes con mal pronóstico. La aportación en cuanto eficacia del interferon y de la interleukina en monoterapia es baja, de tal forma que hoy en día no se consideran alternativas óptimas en el tratamiento de estos pacientes. En la tabla inferior se muestran los costes por ciclo de tratamiento así como la SLP obtenida en los ensayos clínicos pivotales para cada una de las alternativas. Tabla 4. Coste de las diferentes alternativas de tratamiento del carcinoma renal metastático en primera línea. Sunitinib Temsirolimus Bevacizumab + IFN Pazopanib Placebo Precio/ciclo (6 semanas) SLP (meses) 11 5,6 10,2 11,1 2,8 Coste hasta progresión Coste/mes adicional libre de progresión vs placebo Coste incremental sunitinib vs pazopanib Coste incremental temsirolimus vs pazopanib Coste incremental bevacizumab vs pazopanib En la siguiente tabla se estima el impacto presupuestario en la Comunidad Valenciana y en España del tratamiento con pazopanib y sunitinib del tratamiento del CCRm. El tratamiento con pazopanib, con una SLP similar, tiene un coste/progresión/paciente inferior al del sunitinib en euros. Tabla 5. Estimación del impacto presupuestario. Nº pacientes estimados /año Temsirolimus Bevacizumab + IFN Pazopanib Placebo España Sunitinib Pazopanib 11, Diferencia Comunidad Valenciana Sunitinib Pazopanib 11 11, Diferencia Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 Lugar en terapéutica Pazopanib es el tercer inhibidor de tirosina-quinasa (junto con sunitinib y sorafenib) y el sexto agente en recibir aprobación para CCRm. Concretamente, pazopanib tiene indicación de tratamiento en primera línea y en aquellos pacientes que han recibido anteriormente terapia con citoquinas para enfermedad avanzada. Sunitinib tiene las mismas indicaciones que pazopanib, y sorafenib sólo está indicado en segunda línea de tratamiento, tras fracasar el tratamiento con citoquinas. Actualmente, las principales guías de práctica clínica presentan como alternativas en el tratamiento en primera línea del CCRm: sunitinib, pazopanib, bevacizumab junto con interferon alfa y temsirolimus. Las alternativas terapéuticas existentes en el tratamiento de segunda línea en el CCR avanzado son el pazopanib, sorafenib y everolimus. Sunitinib y pazopanib han demostrado un aumento estadísticamente significativo de la SLP en el tratamiento de 1ª línea en CCRm. Ambos compiten en primera línea como terapia de elección en pacientes con pronóstico bueno/moderado en esta indicación. La población en la que se han realizado los diferentes ensayos clínicos revisados en este informe se caracterizaban por presentar un CCRm con pronóstico bueno o moderado, y un ECOG < 2. Por consiguiente, la eficacia y seguridad sólo está demostrada en este tipo de pacientes. Ello implica que la administración del pazopanib y sunitinib únicamente sea recomendada en pacientes que presenten estas características. Se consideran paciente con un pronóstico bueno o moderado, aquellos que tienen menos de 3 de las siguientes características (NCCN Guidelines v Kidney Cancer). 1. Karnofsky menor de LDH superior a 1,5 veces del límite superior de la normalidad. 3. Calcio corregido mayor de 10 mg/dl. 4. Hemoglobina menor del límite inferior de la normalidad. 5. Intervalo inferior a un año desde el diagnóstico al inicio del tratamiento sistémico. 6. Existencia de dos o más órganos afectados por metástasis. Una vez revisadas todas las evidencias, se concluye que pazopanib no es inferior a sunitinib en el tratamiento del CCRm en primera línea, ya sea mediante la revisión de comparaciones directas entre ambos (estudio COMPARZ), como en comparaciones indirectas a partir de los ensayos pivotales. Pazopanib y sunitinib presentan un perfil de toxicidad diferente. La administración de pazopanib produce con mayor frecuencia alteraciones hepáticas, cambios en el color del pelo o pérdida de pelo. La administración de sunitinib produce con mayor frecuencia fatiga, alteraciones hemáticas, síndrome mano-pie, edema, mucositis, entre otros. Sin embargo, la aparición de estos efectos no condiciona en un principio la elección de uno u otro fármaco (estudio COMPARZ). Hasta la fecha, no existen estudios que demuestren la eficacia de la utilización secuencial de estos dos inhibidores de la tirosin quinasa. El coste del tratamiento de los pacientes CCRm con pronóstico bueno o moderado con sunitinib es superior que el tratamiento con pazopanib. De todo lo indicado anteriormente se puede concluir que, pazopanib se presenta actualmente como la alternativa más eficiente, respecto a sus comparadores, en el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado con pronóstico bueno o moderado y con un ECOG<2. Calificación Modesta mejora terapéutica. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8

9 Bibliografía 1. Alerta publicada por la Agencia Española del Medicamento. [Consultado el 17 de septiembre de 2011]. Disponible en: Mensual-nov10.pdf. 2. Alerta publicada por la FDA US Food and Drug Administration. MED WATCH. [Consultada el 17 de septiembre de 2012].Disponible en: 3. Barrios CH, Hernández-Barajas D, Brown MP, et al. Phase II Trial of Continuous Once-Daily Doping of Sunitinib as First-Line Treatment in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2012;118: Bucher HC, Guyatt GH, Griff ith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997;50(6): Calvo E, Maroto P, García del Muro X, Climent MA, González- Larriba JL, Esteban E, et al. Updated recommendations from the Spanish Oncology Genitourinary Group on the treatment of advanced renal cell carcinoma. 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