4. Supervivencia a largo plazo. El futuro de la Inmuno-Oncología y su potencial impacto en el tratamiento del cáncer

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1 Dossier de prensa

2 Índice 1. Qué es la inmunoterapia 2. Las cifras del cáncer 3. Necesidades no cubiertas 4. Supervivencia a largo plazo. El futuro de la Inmuno-Oncología y su potencial impacto en el tratamiento del cáncer 5. Compromiso de BMS en el área de la Inmuno-Oncología 6. Sobre Bristol-Myers Squibb. Contactos de prensa 1. Qué es la inmunoterapia La inmunoterapia es un área terapéutica, que se basa en aprovechar el sistema inmunitario del individuo para combatir todo tipo de infecciones y enfermedades como el cáncer. Hay diferentes tipos de inmunoterapia y la Inmuno-Oncología (I-O) es el área de la inmunoterapia específica contra el cáncer que se posiciona como terapia innovadora, tratando de ayudar al propio sistema inmune del organismo a luchar contra la enfermedad. Cómo actúan las terapias I-O? El sistema inmune se activa ante la presencia de virus, bacterias o tumores. Las terapias inmunológicas actúan sobre el sistema inmunitario, activando los mecanismos naturales existentes de producción de células T (linfocitos), los cuales identifican y destruyen células tumorales evitando su multiplicación y la invasión de otros tejidos, tal y como ocurre cuando se combaten otras enfermedades o infecciones. Sin embargo, a veces, las células tumorales son capaces de adaptarse de manera que no son reconocidas por el sistema inmunitario (evasión inmunitaria), lo que permite el crecimiento tumoral y la invasión a otros tejidos. En este contexto, la I-O estudia los mecanismos por los cuales los tumores se adaptan, evadiéndose del sistema inmune y evitando ser destruidos. Asimismo, los científicos están explorando las vías de producción de células T así como de aquellas que inhiben su crecimiento y por tanto, su capacidad para destruir las células tumorales. Un mayor conocimiento de la respuesta inmunitaria en determinados tumores y de los mecanismos de evasión del tumor permite identificar nuevas dianas y novedades terapéuticas. 1 En esta línea, el racional de la I-O consiste en aprovechar las propiedades únicas del sistema inmune en

3 cuanto a la especificidad, adaptabilidad y memoria; erradicar o suprimir el crecimiento del tumor a largo plazo; y generar memoria inmunológica. 1. Finn OJ, et al. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii6-viii9; 2. Eggermont A, et al. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):vii53-viii57; 3. Forde PM et al. Oncologist. 2013;18: Qué tipos de cáncer podrían ser tratados con I-O? 1 (1) Winerdal ME, Marits P, Winerdal M, et al. FOXP3 and survival in urinary bladder cancer. BJU Int. 2011;108: Kono K, Kawaida H, Takahashi A, et al. CD4(+)CD25 high regulatory T cells increase with tumor stage in patients with gastric and esophageal cancers. Cancer Inmunol Inmunother. 2006;55: :71. Rody A, Holtrich U, Pusztai L, et al. T-cell metagene predicts a favorable prognosis in estrogen receptor-negative and HER2-positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2009;11:1-13. Inman BA, Sebo TJ, Frigola X, et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer. 2007; 109; Schaefer C, Kim GG, Albers A Hermann K, Myers EN, Whiteside TL. Characteristics of CD4+CD25+ regulatory T cells in the peripheral circulation of patients with head and neck cancer. Br J Cancer. 2005; 92: Woo EY, Yeh H, Chu CS, et al. Cutting edge: Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation. J Immune. 2002;168; Karube K, Ohshima K, Tsuchiya T, et al. Expression of FoxP3, a key molecule in CD4+CD25+ regulatory T cells, in adult T-cell leukaemia/lymphoma cells. Br J Haematol. 2004; 126: Chapon M, Randriamampita C, Maubec E, et al. Progressive upregulation of PD-1 in primary and metastatic melanomas associated with blunted TCR signaling in infiltrating T lymphocytes J Invest Dermatol. 2011; 131: Hamanishi J, mandai m, Iwasaki m, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor infiltrating cd8+t lymphocytes are progonostic factors of human ovarian cancer. PNAS. 2007; 104: Las cifras del cáncer El cáncer de una de las principales causas de muerte en todo el mundo, representando uno de cada 8 fallecimientos 2. Según los últimos datos del Instituto Nacional de Estadística 3 (2013) en España fallecieron personas por cáncer, lo que representa un 28,44% del total de muertes acontecidas en nuestro país. 2 Agencia para la Investigación del Cáncer de la Organización Mundial de la Salud. World population Fact Sheet : Consultado el 18 de septiembre de 2014

4 3 Datos extraídos de las defunciones por causas, sexo y edad del Instituto Nacional de Estadística en 2013: Prevalencia e incidencia del cáncer de pulmón Analizando los tipos de cáncer, y según datos del Estudio Globocan , que realiza la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer, la mayor incidencia de cáncer de pulmón fue en el norte de América y Europa; y la menor incidencia en África y América Latina y el Caribe. Concretamente, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en todo el mundo, con más de 1,5 millones de muertes al año de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud. De hecho, es responsable de más muertes que los cánceres colorrectal, de mama y próstata juntos. En España, según el Estudio Globocan 2012, el cáncer de pulmón es el segundo más prevalente en varones, después del cáncer colorrectal, y el cuarto en mujeres, pero es el que más muertes provoca en ambos sexos, con más del 20% del total de fallecimientos por cáncer. Tumores con más alta Incidencia, Mortalidad y Prevalencia a 5 años en España (Informe GLOBOCAN 2012) (2) Tumores con más alta incidencia, mortalidad y prevalencia a 5 años en España extraídos del informe Dossier Un año de AVANCES en Oncología En nuestro país se registran cada año más de nuevos casos de cáncer de pulmón, y solo el 15% se detecta en estadios iniciales, una cifra que evidencia la necesidad de mejorar en el diagnóstico precoz. Las estimaciones en los próximos años no son esperanzadoras, ya que se calcula que en 2025 se diagnosticarán casos hasta aumentar en los en El tabaquismo es la principal causa de cáncer de pulmón; se estima que es responsable de 85% de todos los tipos de este cáncer. Asimismo, y según una encuesta llevada a cabo por Bristol- Myers Squibb (BMS), seis de cada diez españoles (62%) afirman no estar bien informados acerca del cáncer de pulmón. El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es uno de los tipos más frecuentes de la enfermedad y representa aproximadamente el 85% de los casos 5. El CPNM de histología escamosa

5 representa aproximadamente del 25% al 30% de los casos de cáncer de pulmón 6 y el CPNM de histología no escamosa representa aproximadamente del 45% al 60% de los casos de cáncer de pulmón. Para pacientes con CPNM, aquellos en los que la enfermedad recurre o progresa a pesar de recibir quimioterapia, las opciones de tratamiento han sido hasta ahora muy limitadas y el pronóstico malo, con una tasa global de supervivencia a los cinco años de aproximadamente el 2%. 7 Melanoma Por su parte, la incidencia del melanoma es de casos anuales en España. La incidencia del melanoma aumenta en casi todos los países europeos y se estima que uno de cada cinco pacientes desarrollará la enfermedad metastásica o avanzada 8. Históricamente, el melanoma metastásico en estadío avanzado tiene mal pronóstico, con una tasa de supervivencia media para el estadio IV de 6 meses y una tasa de mortalidad a un año del 75% Necesidades no cubiertas El tratamiento oncológico y su efectividad precisa de una constante investigación para descubrir nuevos tratamientos y modalidades terapéuticas, especialmente para los pacientes con cáncer avanzado. Las terapias convencionales oncológicas hasta ahora se han basado en: Cirugía: es un procedimiento invasivo que se utiliza para eliminar el tejido tumoral en un intento de reducir las células cancerígenas o mejorar los síntomas en el paciente Radiación: utiliza las partículas/ondas de alta energía para destruir las células cancerígenas Quimioterapia: emplea fármacos que destruyen las células tumorales Durante las últimas décadas la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia o las terapias dirigidas han representado la base del tratamiento del cáncer; sin embargo la supervivencia a largo plazo y la buena calidad de vida siguen siendo inalcanzables para los pacientes en estados avanzados de la enfermedad. Tal y como ocurre en muchos tumores, las tasas de supervivencia a 5 años siguen estando por debajo del 16% de los pacientes con enfermedad metastásica. Esta baja tasa de supervivencia a 5 años constituye una necesidad no cubierta, y por tanto, representa un reto para conseguir nuevos tratamientos que consigan prolongar la supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada y se pueda garantizar su bienestar.

6 4. Supervivencia a largo plazo. El futuro de la Inmuno-Oncología y su potencial impacto en el tratamiento del cáncer La Inmuno-Oncología se diferencia de los tratamientos oncológicos convencionales por su mecanismo de acción, porque actúa estimulando el sistema inmune del propio paciente. En los últimos años, la I-O aplicada en cánceres avanzados ha demostrado que puede ofrecer un beneficio clínico en términos de supervivencia a largo plazo a 1 y a 2 años y hasta diez años en pacientes previamente tratados en comparación con el estándar actual de tratamiento. La continua investigación sugiere que la I-O es un nuevo pilar para el tratamiento del cáncer. Las células cancerosas pueden utilizar vías "reguladoras", tales como vías de control, para esconderse del sistema inmune y proteger el tumor de un ataque inmunológico. En este contexto, nivolumab es un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1, que se une al receptor PD-1 expresado en células T activadas, y bloquea la unión a PD-L1 y PD-L2, evitando la vía de señalización de supresión PD-1 en el sistema inmune provocando una respuesta inmune anti-tumoral. Esta experiencia científica sirve de base para el programa de desarrollo de nivolumab, que incluye una amplia variedad de ensayos clínicos de Fase 3 que evalúan la supervivencia global como el primer objetivo en una variedad de tumores. Los ensayos de nivolumab contribuyen también al conocimiento clínico y científico del papel de los biomarcadores y cómo los pacientes pueden beneficiarse de nivolumab dependiendo de la expresión de PD-L1. Nivolumab fue el primer inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 aprobado a nivel mundial en julio de 2014, y actualmente lo está en 46 países, incluidos Estados Unidos, Japón y la Unión Europea (entre ellos, España). Evidencia científica sobre nivolumab en melanoma avanzado: sobre CheckMate -066 y -037 La aprobación europea de nivolumab en melanoma está basada en datos de dos ensayos de Fase III (CheckMate -066 y CheckMate -037). Juntos, los ensayos investigaron nivolumab a lo largo de diferentes líneas de tratamiento y estados mutacionales con una dosis constante de 3 mg/kg cada dos semanas que ha sido bien establecida a lo largo del programa de desarrollo clínico de Fase III para nivolumab. CheckMate -066 es un ensayo de Fase 3 aleatorizado, doble ciego que compara nivolumab (n=210) con la quimioterapia dacarbazina (n=208) en pacientes con melanoma avanzado sin tratamiento previo. Es el primer ensayo de fase III de un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 que muestra una supervivencia global superior en el melanoma avanzado, con una tasa de supervivencia a un año del 73% para nivolumab frente al 42% para DTIC, y hubo un 58% de disminución en el riesgo de muerte en pacientes tratados con nivolumab basado en un cociente de riesgo del 0,42 (IC del 95%, 0,30-0,60; P<0,0001). La tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor para nivolumab que para dacarbazina (40% frente a 14%, P<0,0001). Recientemente en el congreso de la Sociedad de Investigación en Melanoma (Society Melanoma Research, SMR) celebrado los pasados días 19-21

7 Noviembre 2015 en San Francisco, se han presentado datos a dos años de supervivencia global cercano al 58% con una mediana de seguimiento de 18.5 meses teniendo en cuenta que la mediana de supervivencia global todavía no ha sido alcanzada en el grupo de nivolumab. CheckMate -037 es un ensayo de Fase 3 aleatorizado, controlado, abierto, de nivolumab (n=272) frente a la quimioterapia de elección del investigador (n=133) (o bien dacarbazina como agente único o carboplatino más paclitaxel) en pacientes con melanoma avanzado que han sido tratados previamente con ipilimumab i. Los criterios de valoración co-principales del estudio fueron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia global. En un análisis preliminar previsto de la tasa de respuesta objetiva, se observó una mejora de la tasa de respuesta objetiva del 32% en el grupo de nivolumab (IC del 95%, 23,5%-40,8%) frente al 11% en el grupo de quimioterapia a elección del investigador (IC del 95%, 3,5%- 23,1%). La mayoría de las respuestas (95%) continuaban en los pacientes a los que se administraba nivolumab. Las respuestas a nivolumab se demostraron en pacientes con o sin mutación BRAF o independientemente de la expresión de PD-L1. Evidencia científica sobre nivolumab en cáncer de pulmón no microcítico: sobre CheckMate -017 y La aprobación europea de nivolumab en cáncer de pulmón no microcítico de histología escamosa se basa en los resultados de dos ensayos clínicos (el de Fase III CheckMate -017, y el de Fase II CheckMate -063). Ambos estudios investigaron nivolumab a dosis de 3 mg/kg cada dos semanas, que había sido la dosis recomendada en el programa de desarrollo clínico de nivolumab para varios tipos de tumores. CheckMate -017 es un ensayo de Fase III de referencia, abierto y aleatorizado que evaluó nivolumab 3mg/kg intravenoso durante 60 minutos cada dos semanas versus el estándar de tratamiento, docetaxel 75 mg/m 2 administrado de forma intravenosa cada tres semanas en pacientes con CPNM avanzado de histología escamosa que habían progresado durante o después de un régimen doble de quimioterapia basado en platino. El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global (SG) y los objetivos secundarios incluyeron supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuesta objetiva (TRO) El estudio incluyó pacientes con independencia del de la expresión de PD-L1. Los resultados del ensayo CheckMate -017 mostraron un 41% de reducción en el riesgo de mortalidad con una tasa de supervivencia a un año del 42% para nivolumab (42,1% [95% CI: 33,7, 50,3]) versus 24% (23,7% [95% CI: 16,9; 31,1]) para docetaxel (HR 0,59; 96,8% CI: 0,43; 0,81; p=0,0002). La mediana de supervivencia global fue de 9,2 meses frente a 6 meses para nivolumab y docetaxel, respectivamente. Nivolumab también demostró mejoría estadísticamente y clínicamente significativa en lo referente a los objetivos secundarios, la TRO y la SLP, frente a docetaxel en pacientes con CPNM avanzado de histología escamosa previamente tratados. El beneficio en la supervivencia se observó independientemente de los niveles de expresión de PD-L1 del (1%, 5% y 10%). El perfil de seguridad de nivolumab en el estudio CheckMate -017 fue consistente con ensayos anteriores y favorable frente a docetaxel. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento (AEs) ocurrieron con menos frecuencia con nivolumab (cualquier grado, 58%; grado 3-4, 6,9%; no hubo eventos de grado 5) que con docetaxel (cualquier grado, 86%; grado 3-5, 55%; grado 5, 2,3%),

8 incluyendo toxicidad hematológica y no hematológica. Los Aes (Acontecimientos Adversos) relacionados con el tratamiento condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,1% de los pacientes en el brazo de nivolumab, comparado con el 10,1% de los tratados con docetaxel. La neumonía (1,5%) fue el efecto adverso relacionado con el tratamiento más frecuente que llevó a la interrupción del tratamiento en el brazo de nivolumab, y la neuropatía periférica (3,1%) en el brazo de docetaxel. CheckMate -063 es un ensayo de Fase II, de un solo brazo, abierto, que incluyó pacientes con CPNM escamoso metastásico que habían progresado después de dos o más líneas terapéuticas. En este estudio, la tasa objetiva confirmada de respuesta, según un comité de revisión radiológica independiente, que era el objetivo principal del estudio, fue de 14,5% (95% CI: 8,47; 22,2) con una tasa estimada de supervivencia a un año del 41% y una mediana de SG de 8,21 meses (95% CI: 6,05; 10,9). El perfil de seguridad de nivolumab en el estudio CheckMate -063 fue consistente con estudios clínicos previos y manejable utilizando algoritmos de tratamiento establecidos. 5. Compromiso BMS en el área de la Inmuno-Oncología En Inmuno-Oncología, Bristol-Myers Squibb está explorando cinco dianas terapéuticas a través de más de 20 tipos de tumor con el objetivo de descubrir, desarrollar y distribuir fármacos innovadores que ayuden a los pacientes a superar enfermedades graves. En Bristol-Myers Squibb, la visión del futuro del cáncer se encuentra focalizada en la Inmuno- Oncología, ahora considerada una opción importante de tratamiento junto con la cirugía, la radioterapia, la quimioterapia y terapias dirigidas para ciertos tipos de cáncer. El programa clínico de Inmuno-Oncología en curso de BMS se dirige a amplias poblaciones de pacientes, con tumores sólidos y neoplasias hematológicas, y diversas líneas terapéuticas e histologías, con la intención de centrar nuestros ensayos en aumentar la supervivencia y otros parámetros importantes, como la duración de la respuesta. Bristol-Myers Squibb se encuentra a la vanguardia de la investigación del potencial de la Inmuno-Oncología de extender la supervivencia en tumores difíciles de tratar, fue pionera en la investigación que llevó a la primera aprobación regulatoria para la combinación de dos agentes de Inmuno-Oncología y se continúa estudiando el papel de otras combinaciones en cáncer. También se están investigando otras rutas del sistema inmunitario en el tratamiento del cáncer, que incluye CTLA-4, CD-137, KIR, SLAMF7, PD-1 y LAG-3. Estas vías pueden conducir a potenciales nuevas opciones de tratamiento en combinación o en monoterapia para ayudar a los pacientes a combatir diferentes tipos de tumores. Bristol-Myers Squibb colabora con el colectivo académico, así como con pequeñas y grandes compañías biotecnológicas, y se centra en la investigación del potencial de las combinaciones entre agentes inmunológicos y no inmunológicos, con el objetivo de proporcionar nuevas opciones de tratamiento en la práctica clínica.

9 6. Sobre Bristol-Myers Squibb. Contactos de prensa Bristol-Myers Squibb es una compañía biofarmacéutica global cuya misión es descubrir, desarrollar y distribuir fármacos innovadores que ayuden a los pacientes a superar enfermedades graves. Para obtener más información, por favor, visite nuestra página web o síganos en las redes sociales: Contacto Bristol-Myers Squibb: Ángeles Bravo maria.bravo@bms.com / Agencia de comunicación apple tree communications: Cecilia Ossorio co@homeatc.com; Roser Mitjà rm@homeatc.com; Helena Navarro hn@homeatc.com FUENTES CONSULTADAS: INE, SEOM, Estudio Globocan, ficha técnica de nivolumab, ensayos CheckMate -066, CheckMate - 037, CheckMate 017; CheckMate 063; ESMO; Cancer.org 4 Datos extraídos del informe Dossier Un año de AVANCES en Oncología 5 European Society of Medical Oncology Website. Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Guide for Patients. Available at: Accessed July 8, American Cancer Society Website. Lung Cancer (Non-Small Cell) Available at: Accessed July 8, Rami-Porta, R., et al. The Revised TNM Staging System for Lung Cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2009;15(1): Cancer Research UK. Skin Cancer Incidence Statistics: Skin cancer incidence in Europe and worldwide. Available at: Accessed on June 10, European Society for Medical Oncology (ESMO) Web site. Personalised Medicine At A Glance: Metastatic Melanoma. Available at: Accessed on June 10, 2015.