FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL NIKABLEOCINA Liofilizado para Solución Inyectable (Bleomicina Clorhidrato)

Transcripción

1 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL NIKABLEOCINA Liofilizado para Solución Inyectable (Bleomicina Clorhidrato) 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Nikableocina Liofilizado para Solución Inyectable. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada ampolla contiene: 15 mg de Bleomicina HCl inyectable liofilizada. Excipientes: No tiene. Disponible en estuches con: Nikableocina con 1 ampolla. 3. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para Solución Inyectable. 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones Terapéuticas - Cáncer de la piel incluyendo cáncer del pene, escroto y vulva. - Cáncer de la cabeza y cuello, cáncer del maxilar, lengua, labios, faringe, laringe, cavidad oral etc. - Cáncer esofágico. - Cáncer pulmonar; especialmente broncogénico primario o metástasis de carcinoma de células escamosas. - Cáncer cérvico uterino - Linfoma maligno; retículo sarcoma. Enfermedad de Hodgkin, etc. - Tumor cerebral especialmente glioma. 4.2 Posología y Método de Administración Inyección Intramuscular o subcutánea: Disolver 15 a 30 mg de potencia de Bleomicina en menos de 5 ml de suero fisiológico etc e inyectar por vía intramuscular o subcutánea. En caso de cáncer de la piel, cabeza y cuello la Bleomicina es inyectada en una concentración de no más de 1 mg de Potencia en la región circundante del foco. Página 1 de 12

2 Inyección intraarterial: Disolver 5 a 15 mg de potencia de Bleomicina en suero fisiológico, solución glucosada etc e inyectar arterialmente de una sola vez o por infusión a través de todo el día. Inyección Intravenosa: Disolver 15 a 30 mg de potencia de Bleomicina en 5 a 20 ml de una solución de suero fisiológico solución glucosada etc e inyectar lentamente por vía intravenosa. En caso de pirexia reducir la dosis simple a 5 mg de potencia o menos e inyectar mas frecuentemente como por ej. dos veces al día diariamente. Frecuencia de la inyección: Dos veces a la semana en el periodo de los casos ajustándose de acuerdo a la condición del paciente en un rango que va desde una inyección diaria a una semanalmente. Dosis total La dosis total B1eomicina es usualmente de 300 a 450 mg de potencia hasta hacer desaparecer el tumor, después de la desaparición del tumor deben administrarse dosis suplementarias adecuadas. La dosis promedio en estos casos es de 15 mg de potencia una vez a la semana e inyectarse por vía Intravenosa aproximadamente 10 veces. 4.3 Contraindicaciones Nikableocina está contraindicada en los siguientes pacientes: (1) Pacientes con insuficiencia grave de la función pulmonar o con hallazgos en la radiografía de tórax que sugieren cambios fibróticos difusos o cualquier otro cambio destacado [La insuficiencia de la función pulmonar, lesiones fibróticas, etc. pueden verse agravadas]. (2) Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo de Nikableocina o un fármaco similar. (3) Pacientes con alteraciones graves de la función renal [Como la función de excreción puede verse deteriorada, pueden ocurrir manifestaciones pulmonares graves tales como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar]. (4) Pacientes con enfermedad cardíaca grave [Como la función cardiovascular puede verse deteriorada, puede ocurrir una manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar]. Pacientes que reciben radioterapia en el tórax y el área circundante (Ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). 4.4 Advertencias y precauciones especiales para su uso Advertencias Manifestaciones pulmonares graves tales como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar pueden ocurrir debido a la administración de Nikableocina, con un ocasional resultado fatal. En consecuencia, Nikableocina debe administrarse solo a pacientes que se consideren Página 2 de 12

3 apropiados para el tratamiento con Nikableocina. Asimismo, un médico debe monitorizar a los pacientes durante el tratamiento con Nikableocina y por cierto período (aproximadamente 2 meses) después de completar la administración. En particular, sólo se debe administrar Nikableocina a las personas mayores de 60 años o los pacientes con enfermedades subyacentes en el pulmón después de una detenida consideración de las "Precauciones". En cuanto se identifiquen los primeros síntomas, tales como disnea de esfuerzo, fiebre, tos, crepitaciones (estertores), radiografía de tórax anormal y anormalidad de la diferencia de oxígeno alveolar-arterial (A-aDO 2 ), presión parcial del oxígeno arterial (PaO 2 ) o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco), debe suspenderse la administración de Nikableocina de inmediato y deben tomarse medidas apropiadas. La quimioterapia de combinación contra el cáncer que incluye Nikableocina debe realizarse solo en pacientes que se consideran apropiados para el tratamiento bajo la supervisión de un médico con experiencia adecuada en quimioterapia contra el cáncer en centros médicos equipados para proporcionar atención de emergencia. Asimismo, debe prestarse suma atención para seleccionar a los pacientes apropiados y consultar los prospectos de cada medicamento combinado. Precauciones Administración cuidadosa (los siguientes pacientes deben ser observados con atención y Nikableocina debe administrarse con cuidado y reducir la dosis, prolongar el intervalo de la dosis, etc.) Pacientes con antecedentes o complicaciones de trastornos pulmonares [Puede producirse una manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar]. Pacientes mayores de 60 años [Puede producirse una manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar]. Pacientes con trastorno renal [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas]. Pacientes con trastornos cardíacos [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas] Pacientes que han recibido radioterapia en el tórax [Puede ocurrir una manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar]. Pacientes con trastornos hepáticos [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas]. Pacientes con varicela [Pueden ocurrir trastornos fatales del sistema general]. Precauciones importantes (1) Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar La afección del paciente debe monitorearse de forma suficiente [véase 2) a continuación] y debe prestarse atención al inicio de crepitaciones (estertores), porque pueden ser un signo precoz de neumonía intersticial o fibrosis pulmonar. Si se observa una anormalidad, debe discontinuarse de inmediato la administración de Nikableocina. De acuerdo con al tratamiento y los procedimientos para fibrosis pulmonar idiopática, deben administrarse Página 3 de 12

4 hormonas corticales adrenales y antibióticos apropiados para evitar una infección secundaria. 1) La frecuencia de neumonía intersticial o fibrosis pulmonar es alta, incluso con una dosis total de 150 mg (potencia) en pacientes de más de 60 años con enfermedades pulmonares subyacentes, por lo que se requiere gran cuidado. 2) Los pacientes que reciben Nikableocina deben mantenerse bajo observación suficiente para detectar síntomas clínicos que incluyen fiebre, tos, disnea de esfuerzo, etc. y también debe realizarse un seguimiento para detectar anormalidades en el radiograma de tórax y la crepitación (estertor). Asimismo, debe examinarse la diferencia de presión en el oxígeno alveolo-arterial (A-aDO 2 ), presión arterial de oxígeno arterial (PaO 2 ) y capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco), etc., si tales exámenes están disponibles. Estas observaciones y exámenes deben realizarse de forma regular durante el tratamiento y hasta aproximadamente 2 meses después de finalizar la administración. 3) El examen de A-aDO 2, PaO 2, etc. debe realizarse una vez a la semana, de ser posible, y si se observa un aumento en A-aDO 2 o reducción en PaO 2 durante 2 semanas consecutivas, debe discontinuarse la administración de Nikableocina. Más específicamente, si A-aDO 2 y PaO 2 empeoran por >10 Torr en comparación con los valores anteriores al tratamiento con Nikableocina, la afección del paciente debe monitorearse atentamente junto con otros síntomas clínicos. Si se sospecha una reacción adversa, la administración de Nikableocina debe discontinuarse de inmediato y debe comenzarse un tratamiento con medicamentos tales como esteroides. Asimismo, deben tomarse medidas similares si DLco disminuye >15% en comparación con el valor anterior al tratamiento con Nikableocina. Si Nikableocina debe administrarse en un paciente en quien se observan parámetros de una reducción en la función pulmonar antes del tratamiento, la evolución clínica del paciente debe monitorearse atentamente, y la administración de Nikableocina debe discontinuarse de inmediato si se observa una reducción en los parámetros. Con la administración a largo plazo, pueden aparecer reacciones adversas fuertes y prolongarse, por lo que la administración debe realizarse con cuidado. Cuando Nikableocina se administra en pacientes que reciben otros medicamentos con bleomicina, se cree que la toxicidad es acumulable, por lo que la administración debe realizarse con cuidado. Debe prestarse especial atención al inicio o exacerbación de infecciones y a tendencias al sangrado. Si Nikableocina debe administrarse en pacientes pediátricos o pacientes en edad fértil, deben considerarse los efectos sobre las gónadas. Precauciones con respecto a la administración Administración intravenosa: como la administración intravascular puede causar dolor vascular, debe tenerse cuidado con la concentración y la velocidad de administración. La administración intravenosa debe ser lo más lenta posible. Página 4 de 12

5 Administración intramuscular: para evitar afectar el tejido, nervios, etc., deben considerarse los puntos siguientes. 1) La administración intramuscular puede causar el endurecimiento en el lugar de la inyección. En particular, debe evitarse la inyección repetida en el mismo lugar. Se requiere cuidado especial cuando Nikableocina se administra en neonatos, bebés con bajo peso de nacimiento o niños. 2) Preste atención para evitar la inyección en lugares enervados. Si un paciente se queja de dolor fuerte o se identifica flujo de sangre de retorno en la jeringa cuando se inserta la aguja, la aguja debe extraerse de inmediato e insertarse en un lugar diferente. Otras precauciones Se han informado infarto de miocardio, infarto cerebral, etc. debido a la administración concomitante de Nikableocina y otros agentes contra el cáncer en países extranjeros. Se ha informado que Nikableocina causa fibrosarcoma y carcinoma renal en animales de laboratorio (ratas) que recibieron el fármaco por vía subcutánea 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción 1) Contraindicaciones para la coadministración (Nikableocina no debe coadministrarse con los siguientes medicamentos, etc.) Medicamentos, etc. Signos y síntomas Mecanismo y factores de riesgo Irradiación al tórax y área circundante Manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar pueden producirse. La irradiación y Nikableocina pueden inducir manifestación pulmonar tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar. 2) Precauciones para la coadministración (Nikableocina debe administrarse con cuidado cuando se coadministra con los siguientes medicamentos) Medicamentos, etc Signos y síntomas Mecanismo y factores de riesgo Otros agentes antineoplásicos Irradiación Manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar pueden producirse. Todos pueden inducir manifestaciones pulmonares graves tales como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar. Página 5 de 12

6 Irradiación para el área de la cabeza y el cuello La estomatitis y estomatitis angular pueden deteriorarse. Puede causar inflamación de la mucosa faringo-laríngea con poca frecuencia y resultar en ronquera. La irradiación y Nikableocina pueden causar inflamación de la mucosa. 4.6 Embarazo y Lactancia No se recomienda la administración de Nikableocina para mujeres embarazadas o mujeres que posiblemente pueden estar embarazadas [se ha informado que Nikableocina causa malformación fetal en animales en laboratorio (ratones y ratas)]. Debe evitarse la administración de Nikableocina en madres que amamantan. Si la administración de Nikableocina es inevitable, indique al paciente que discontinúe la lactancia [No se ha establecido la seguridad de Nikableocina en mujeres que amamantan]. 4.7 Reacciones Adversas Resumen 1 Las reacciones adversas observadas con frecuencia al utilizar Nikableocina en un total de pacientes (374 pacientes en el momento de aprobación y pacientes de la vigilancia posterior a la comercialización) fueron manifestaciones pulmonares graves tales como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar (10,2%), esclerosis dérmica y pigmentación (40,6%), fiebre y escalofríos (39,8%), alopecia (29,5%), anorexia y reducción de peso (28,7%), malestar general (16,0%), náuseas y vómitos (14,6%), estomatitis (13,3%) y cambios en las uñas (11,2%), etc. Reacciones Adversas de importancia clínica Neumonía intersticial, fibrosis pulmonar (10%): como pueden producirse neumonía intersticial grave y fibrosis pulmonar, es necesaria una observación suficiente, y si se observa una anormalidad en los exámenes para A-aDO 2, PaO 2, y DLco o en la radiografía de tórax [Ver Advertencias y Precauciones especiales para su uso] o si se desarrolla una manifestación pulmonar, incluidas tos, disnea de esfuerzo o crepitación (estertor), la administración de Nikableocina debe discontinuarse de inmediato y debe implementarse la administración de hormonas corticales adrenales y el tratamiento con antibióticos apropiados, etc. Choque (< 0,1%): como el tratamiento con Nikableocina puede causar choque, es necesaria una observación suficiente. En caso de anormalidades, la administración de Nikableocina debe discontinuarse y deben tomarse medidas apropiadas. (El choque con frecuencia se desarrolla en pacientes con linfoma maligno en la primera o segunda administración. En consecuencia, el tratamiento con Nikableocina debería iniciarse en la primera y segunda dosis de <5 mg (potencia). La dosis entonces se aumenta a la dosis normal después de confirmar que no han ocurrido reacciones agudas). Página 6 de 12

7 Hemorragia (2%): debe prestarse especial atención ya que el foco del cáncer puede necrosarse rápidamente y resultar en sangrado. Otras reacciones adversas Hipersensibilidad * 1) Piel Gastrointestinal Hepático Urinario Hematológico 10% o incidencia desconocida Alopecia, hipertrofia de la piel, pigmentación, deformación y decoloración de la uña, cambio similar a esclerodermia y dermatitis por rascado Anorexia, náuseas y vómitos, y estomatitis Anemia y trombocitopenia 10% > 1% <1% Erupción, urticaria y eritrodema asociado con fiebre Estomatitis angular Diarrea Malestares hepáticos Oliguria, dolor al momento de la micción, polaquiuria y sensación de orina residual Leucopenia Psiconeurológico Dolor de cabeza Mareos Lugares de inyección Inyección intravenosa Inyección intramuscular Hipertrofia de la pared venosa y engrosamiento del lúmen. Endurecimiento Página 7 de 12

8 Otros Fiebre *3) y malestar Dolor en el lugar del tumor *1) Suspenda la administración de Nikableocina en tales casos. *2) En tales casos, cambie el lugar de aplicación o cambie a inyección intramuscular. *3) Puede desarrollarse fiebre con un tiempo de retraso de 4 a 5 horas o mucho después de la administración de Nikableocina. Se ha demostrado una relación de respuesta a la dosis entre la fiebre y una dosis de Nikableocina. Si se observa fiebre alta, deben tomarse medidas apropiadas tales como administraciones frecuentes de una dosis reducida de Nikableocina o la administración de antihistamínicos y antipiréticos antes y después del tratamiento con Nikableocina. Administración en personas de edad avanzada Como los pacientes mayores de 60 años tienen una mayor probabilidad de experimentar neumonía intersticial o fibrosis pulmonar, Nikableocina debe administrarse con cuidado. [La incidencia de manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial o fibrosis pulmonar fue de 5,9% para pacientes de <50 años; 8,1% para pacientes de más de 50 años; 10,9% para pacientes de más de 60 años y de 15,5% para pacientes 70 años, lo que demuestra un aumento con la edad]. Administración pediátrica Cuando se administra en niños, Nikableocina debe administrarse con cuidado, prestando atención al inicio de reacciones adversas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Estudios Clínicos Actividad antineoplásica In vitro: en células HeLaS 3, carcinoma de hígado de ascitis de Ehrlich y células de sarcoma de Yoshida, etc., se inhibió el ADN y la síntesis de proteínas, así como el crecimiento de las células. In vivo: se observó la desaparición del linfosarcoma espontáneo en perros. 2. Estudios Clínicos Japón Los índices de respuesta de cada enfermedad se resumen a continuación. Enfermedad Índice de respuesta Cáncer de piel 57,4% (58/101) Cáncer de cabeza y cuello 55,6% (69/124) Carcinoma de pulmón de células escamosas 50,0% (11/22) Página 8 de 12

9 Cáncer de esófago 70,6% (36/51) Linfoma maligno 73,8% (31/42) Cáncer cervical 57,1% (52/91) Neuroglioma 41,0% (16/39) Cáncer de tiroides 71,1% (32/45) Tumor de célula germinal* 53,3% (32/60) * De los datos publicados de tumor testicular, tumor de ovario y tumor extragonadal incluidos pacientes pediátricos Resultados de estudios clínicos en el extranjero La quimioterapia combinada que incluye Nikableocina (régimen de BEP, régimen de ABVD, etc.) se realiza ampliamente para tumor testicular, tumor de célula germinal que excluye el tumor testicular (ovario y extragonadal) y linfoma maligno y los índices de respuesta con estas quimioterapias combinadas se muestran a continuación. Enfermedad Índice de respuesta Tumor testicular* 1) 67,6% (382/565) Tumor de ovario *2) 100,0% (6/6) Tumor extragonadal *3) 76,6% (36/47) Linfoma maligno *4) 89,9% (161/179) *1) De los datos publicados para tumor testicular incluidos pacientes pediátricos 9-14 *2) De los datos publicados para tumor de ovario en pacientes pediátricos 13 *3) De los datos publicados para tumor extragonadal incluidos pacientes pediátricos 13,15 *4) De los datos publicados para linfoma maligno en pacientes pediátricos Resultados de la reevaluación (1989) Los índices de respuesta por enfermedad se muestran a continuación. Para el cáncer de piel, el índice de respuesta es mayor que el índice en el momento de aprobación ya que Nikableocina se ha administrado principalmente de forma concomitante con otros fármacos. La evaluación de eficacia para el cáncer de tiroides se realizó en sólo 3 pacientes. Para otras enfermedades, los resultados de la reevaluación fueron casi los mismos que en el momento de la aprobación. Enfermedad Índice de respuesta Cáncer de piel 75,5% (37/49) Cáncer de cabeza y cuello 60,4% (217/359) Cáncer de pulmón 34,0% (48/141) Cáncer de esófago 60,0% (24/40) Linfoma maligno 78,2% (68/87) Cáncer cervical 54,4% (62/114) Neuroglioma 61,5% (8/13) Cáncer de tiroides 33,3% (1/3) Página 9 de 12

10 Nivel en sangre (mcg/ml) Mecanismo de acción El mecanismo de acción para la bleomicina es la inhibición de la síntesis de ADN y la división de cadenas de ADN. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Farmacocinética y metabolismo 2 La farmacocinética de Nikableocina es característica y muestra que el componente principal, bleomicina A2, se distribuye en gran medida en la piel. Los ensayos para la actividad biológica de bleomicina distribuida en cada tejido muestran que Nikableocina presenta una forma activa en la piel, los pulmones, los riñones y la vejiga, mientras que presenta una forma inactiva en otros tejidos, que incluyen el hígado y el bazo, etc. Estos hallazgos demuestran que Nikableocina posee efectos particularmente en el cáncer de piel y cáncer de cabeza y cuello, sin causar trastorno hematopoyético. Cuando Nikableocina se administra por vía intravenosa a 15 mg (potencia) en adultos, la concentración en sangre alcanza 3 µg/ml inmediatamente después de la administración y <0,5 µg/ml 1 hora después. Cuando Nikableocina se administra por vía intramuscular, la concentración en sangre alcanza un valor pico aproximadamente de un tercio del valor de la administración intravenosa, y luego se reduce gradualmente. El índice de excreción urinaria fue de 38,3% para la administración intravenosa y 19,2% para la administración intramuscular hasta 24 horas después de la administración. Cuando se realizó una intervención quirúrgica de 30 a 37 minutos después de la administración intravenosa de Nikableocina a 15 mg (potencia) en 3 pacientes con carcinoma de pene, la concentración en sangre fue de 0,69 a 0,94 µg/ml y la concentración intratumoral fue de 0,08 a 0,49 µg/g. Cuando se realizó una intervención quirúrgica 7 días después de la administración intravenosa de Nikableocina a una dosis total de 300 mg (potencia) en un paciente con orquionco, la concentración fue de 430 µg/g en la piel y 4 µg/g en el tumor. El índice de excreción urinaria del fármaco sin cambios fue del 68%. La depuración sistémica fue de 1,1 ml/min/kg, el volumen de distribución fue de 0,27 l/kg y la semivida en sangre fue de 3,1 horas. Concentración en sangre 3 La figura siguiente muestra la concentración en sangre cuando la bleomicina se administra por vía intravenosa o intramuscular a una dosis de 15 mg (potencia) en 4 pacientes con cáncer. 1, 0 0, 9 0, 8 0, 7 0, 6 0, 5 0, 4 0, 3 0, 2 0, (Horas) Página 10 de 12

11 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1 Lista de Excipientes No tiene. 6.2 Incompatibilidades Ninguna. 6.3 Período de Eficacia Nikableocina Liofilizado para Solución Inyectable: 24 meses. 6.4 Condiciones de Almacenamiento Conservar a no más de 25 C. 6.5 Instrucciones para su uso/manejo Después de la reconstitución, utilice lo antes posible. Documento de Referencia utilizado para la actualización: Japón Pfizer Chile S.A. Depto. Médico. Fono: Página 11 de 12

12 7. REFERENCIAS 1) IYAKUHIN FUKUSAYO JOHO (Information on Adverse Reactions to Drugs), 17: (February, 1976) 2) Manual for The Japanese Pharmacopoeia XVI, C ) Ikeda S., et al.: GAN TO KAGAKU RYOHO (Jpn. J. Cancer Chemother.), 7: 756 (1980) 4) Fukii I., et al.: Jpn. J. Urology, 82 (6): 976 (1991) 5) Kashiwagi A., et al.: Jpn. J. Urology, 87 (1): 35 (1996) 6) Komatsubara S., et al.: Int. J. Clin. Oncol., 1: 51 (1996 7) Hayashi Y., et al.: GAN TO KAGAKU RYOHO (Jpn. J. Cancer Chemother.), 8 (4): 617 (1981) 8) Hayashi Y., et al.: Z. Kinderchir., 44 (4): 208 (1989) 9) Williams S.D., et al.: New. Engl. J. Med., 316: 1435 (1987) 10) Wit R., et al.: J. Clin. Oncol., 15: 1837 (1997) 11) Loehrer P.J., et al.: J. Clin. Oncol., 13: 470 (1995) 12) Nichols C.R., et al.: J. Clin. Oncol., 16: 1287 (1998) 13) Pinkerton C.R., et al.: Br. J. Cancer, 62: 257 (1990) 14) Kusumakumary P., et al.: Pediatr. Hematol. Oncol., 17 (1): 105 (2000) 15) Bukowski R.M., et al.: Cancer, 71 (8): 2631 (1993) 16) Michael A., et al.: J. Clin. Oncol., 15 (8): 2769 (1997) 17) Umezawa H., et al.: J. Antibiotics, 20: 277 (1967) 18) Umezawa H., et al.: J. Antibiotics, 21: 379 (1968) 19) Umezawa H., et al.: J. Antibiotics, 20: 15 (1967) Página 12 de 12