Universidad Autónoma de Querétaro. Facultad de Ciencias Naturales

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2 Universidad Autónoma de Querétaro Facultad de Ciencias Naturales Maestría en Nutrición Humana Niveles de leptina en mujeres posmenopáusicas de 50 a 70 años y su relación con los indicadores antropométricos, la densidad mineral y el remodelado óseo Tesis Que para obtener el grado de Maestría en Nutrición Humana Presenta Viridiana Martínez de la Fuente Dirigida Por: MC. Roxana Preciado Cortés Centro Universitario Querétaro, Qro. Junio 2009

3 Resumen La población de mayor edad es la más susceptible a padecer enfermedades crónicas y discapacitantes. Dentro de estas enfermedades se encuentra la osteoporosis y la obesidad, se ha documentado que la obesidad juega en algunos casos un efecto protector para la densidad mineral ósea y en otros un efecto dañino, en México hay muy poca información referente a esta relación de estas enfermedades. Sé realizo un estudio básico, clínico, comparativo, transversal y observacional. Objetivo: Evaluar la relación de los niveles de leptina con indicadores antropométricos, la densidad mineral y remodelado óseo en mujeres posmenopáusicas de años de la ciudad de Querétaro. Metodología: Se evaluaron a 58 mujeres, con Índice Masa Corporal (IMC) mayor de 20 Kg/m 2, sin patología tiroidea, diabetes e hipertensión. Se realizó historia clínica, Densitometria de columna, cadera y composición corporal, medidas antropométricas. Se tomó muestra de sangre para determinación de leptina, telopeptido-c, y fosfatasa alcalina total. Se analizaron los datos por ANOVA (p<0.05) Se correlacionó leptina con todos los indicadores. Resultados: El promedio de edad fue de 57.2 ± 5.8 años, en los niveles de leptina, se encontró la media de 24.0 ng/ml ±18.2, peso promedio 66 kg. ± 9.1, estatura de cm ± 6, presentando un IMC promedio de 28.4 y de acuerdo a la clasificación de la OMS las mujeres estudiadas presentaron 15% normal, 48% sobrepeso, 29% obesidad de primer grado, 7% de obesidad de segundo grado, obteniendo un total de 85% de obesidad y sobrepeso; cintura de 89.6 ± 10.5cm, cadera de 103.1± 8.1cm, la relación cintura-cadera 0.86 ± 0.0, el porcentaje de masa muscular de 57.2 % ± 4.5, porcentaje de masa grasa 39.3% ± 4.8, porcentaje de contenido mineral óseo 2.6 % ±.49. La leptina correlaciono con cintura (r= 0.562), cadera (r=0.625), IMC (r=0.671), peso (r=0.606), grasa (r= 0.729), % de grasa (r= 0.615). La correlación negativa con % de músculo (r= ), contenido mineral óseo (r= ). Conclusiones: Se encontraron indicadores elevados de IMC, cintura y % grasa. De las mujeres estudiadas, se encontró correlación positiva de la leptina con cintura, cadera, IMC, % grasa, y negativa con % de músculo, % de contenido mineral. Palabras clave: leptina, obesidad, osteoporosis. i

4 SUMMARY The older population is most susceptible to suffering from chronic and disabling diseases. Osteoporosis and obesity are among these diseases. It has been documented that obesity has a protective effect on the osseous mineral density and that in other cases its effect is harmful. In Mexico these little information about the relation between these diseases. A basic, clinical, comparative, transversal and observational study was carried out. Objetive; To evaluate the relation between leptine levels with anthropometric indicators, the mineral density and osseous remodeling in postmenopausal women between 50 and 70 years of age in the City of Queretaro. Methodology; 58 women with a Body Mass Index (BMI) greater than 20 Kg/m 2, having no thyroid pathology, diabetes or hypertension were evaluated. A clinical history and densitometry of the spinal column, hips, and corporal composition, anthropometric measurements, were prepared. A blood sample was taken to determine leptine, telopeptide-c and total alkaline phosphatase. Results were analyzed using ANOVA (p<0.05). Leptine was correlated with all the indicators. Results: The average age was 57.2 ± 5.8; in leptine levels. The mean was found to be 24.0 ng/ml ± 18.2, average weight 66 kg ± 9.1, height cm ± 6, with an average BMI of In accordance with the WHO, the women were 15% normal, 48% overweight, 29% first degree obesity and 7% second degree obesity, giving a total of 85% obese or overweight; waist 89.6 ± 10.5 cm, hips ± 8.1 cm, waist-hip ratio 0.86 ± 0.0, percentage of muscle mass 57.2% ± 4.5, percentage of fat mass 39.3% ± 4.8, percentage of osseous mineral content 2.6% ± Leptine correlated with the waist (r= 0.562), hips (r=0.625), BMI (r= 0.671), weight (r=0.606), fat (r=0,729), % of fat (r=0.615). The negative correlation with % muscle (r= ), osseous mineral content (r= ). Conclusions: Elevated indicators of BMI, waist and % of fat were found among the women studied. A positive correlation between leptine and the waist, hips, BMI, % of fat was found and a negative correlation with % muscle and % mineral content. (Key words: Leptine, obesity, osteoporosis) ii

5 A mis hijos por su apoyo, su tiempo y amor En memoria a mi padre, gracias por enseñarme a vivir A mi madre y hermanos que siempre me han apoyado A Alejandra por su dedicación A Tere, Ariadna y Elizabeth A mis compañeros de generación por su amistad. iii

6 Agradecimientos A mis maestros por su dedicación y su tiempo para la enseñanza. A la Dra. Aracely Anaya por su apoyo en la parte estadística y sus asesorías. A las personas que colaboraron en la realización de este trabajo: A las Lic. Nutrición que apoyaron en la realización de este trabajo Especialmente un profundo agradecimiento a mis asesores que siempre le dedicaron tiempo a este trabajo y sobretodo su entrega por la ciencia e investigación, Gracias MC. Roxana Preciado, Dra. Aracely Anaya, Dr. Juan Manuel Ruiz, Dr. Eduardo Barreira, Dra. Teresa García Gasca. iv

7 ÍNDICE GENERAL Página Resumen Summary Dedicatorias Agradecimientos Índice de Tablas Índice de Figuras Índice de Anexos i ii iii iv vii vii viii I. INTRODUCCIÓN 1 II. REVISIÓN DE LITERATURA Obesidad Leptina Leptina biomarcador de obesidad Densidad mineral Criterios de diagnósticos de la osteoporosis Escala T y Z Factores de riesgo para osteoporosis Marcadores bioquímicos Marcadores de formación ósea Resorción ósea 16 v

8 2.5 Obesidad y deterioro óseo 17 III JUSTIFICACION 19 IV. HIPOTESIS 20 V. OBJETIVOS 20 Objetivo General 20 Objetivos Específicos 20 VI. METODOLOGIA 21 Grupo de estudio 21 Perfil demográfico 22 Valoración clínica 22 Densidad Mineral Ósea 25 Indicadores Bioquímicos 25 Análisis estadístico 26 VII RESULTADOS 27 VIII DISCUSIONES 41 IX CONCLUSIONES 44 Bibliografía 46 Anexos 51 Abreviaturas 58 vi

9 Índice de Tablas Tabla Página 1 Clasificación internacional de adultos (IMC) 23 2 Riesgo para desarrollar complicaciones metabólicas (CC) 24 3 Índice cintura cadera y su escala de riesgo 24 4 Características de la población de estudio 28 vii

10 Índice de Figuras Página Figura 1 Representación grafica de los conceptos de osteoporosis 10 2 Parámetros para clasificar osteoporosis 11 3 Distribución de IMC 29 4 Relación de media de leptina con IMC 29 5 Comportamiento de la masa ósea en cadera 30 6 Comportamiento de la masa ósea en columna 30 7 Comportamiento de la masa ósea en cuello femoral 31 8 Relación de leptina 33 9 Relación de cintura Relación de IMC Relación de % de músculo Relación de % de contenido mineral óseo Clasificación de osteoporosis de cadera, columna y cuello femoral Relación de IMC con clasificación de osteoporosis cadera Relación de IMC con clasificación de osteoporosis columna Relación de IMC con clasificación de osteoporosis y cuello femoral 39 viii

11 Índice de Anexos Anexo 1 carta de consentimiento 51 2 Test de riesgo relativo 56 3 Test de riesgo de osteoporosis 57 ix

12 I INTRODUCCIÓN En países en desarrollo como México, el proceso de la transición epidemiológica de las enfermedades crónicas no transmisibles del adulto genera un doble problema de salud pública. Por un lado, el aún insuficiente control de las enfermedades trasmisibles y de la desnutrición y, por otro lado, el incremento exponencial en las tres últimas décadas de las enfermedades crónicas no transmisibles (ENSA, 2000). Lo anterior, aunado al incremento en la expectativa de vida, implica nuevos retos y enfoques en la atención preventiva de las necesidades de una población en proceso de envejecimiento (Tuirán, 1998). Se estima que la expectativa de vida aumentará de 75.3 años (73.1 para hombres y 77.6 para mujeres) en la actualidad, a 83.7 años (82 y 85.5 para hombres y mujeres, respectivamente) para 2050; por lo tanto, uno de cada cuatro mexicanos pertenecerá a la tercera edad (Ham y Gutiérrez-Robledo, 2001). Esta población en proceso de envejecimiento es la más susceptible a padecer enfermedades crónicas y potencialmente discapacitantes. Esto genera cambios para el enfermo y la familia principalmente con un impacto social, económico y psicológico. Entre estas enfermedades de la población adulta se encuentra la obesidad (detectable por medio del índice de masa corporal o IMC) y la osteoporosis esta última (la cual es detectada a través del deterioro de la densidad mineral ósea en g/cm²) (Kanis, 1996). La obesidad, es una patología considerada como una enfermedad nutricional y genética que constituye uno de los mayores problemas de salud. Esta enfermedad por sí misma predispone al desarrollo de otros padecimientos crónicos como cáncer, resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, hipertensión arterial, neoplasias, enfermedades cardiovascular y cerebro vasculares (Vargas y col., 2002). En la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición del 2006 se reportó el aumento de la prevalencia de obesidad en un 30% y, específicamente en mujeres, de 34.5% en general y para las edades de años fue de 42% y de años de 43% (Olaiz y col., 2006). 1

13 En algunos trabajos de investigación se ha documentado un efecto protector de la obesidad en relación con el deterioro óseo sin embargo, las alteraciones metabólicas que involucra la patología misma de la obesidad y el deterioro de otros sistemas como la densidad mineral por la edad, son dos causas de morbilidad y mortalidad en el adulto mayor (Valtueña, 2002). Una característica sobresaliente de la obesidad es el aumento del tejido adiposo, el cual produce una hormona, conocida como leptina. Su concentración en sangre es un biomarcador de obesidad ya que es mayor en sujetos con sobrepeso u obesidad. Los niveles basales suelen ser mayores en mujeres que en hombres; las mujeres de raza negra también presentan niveles más altos en comparación con las mujeres de raza blanca (Jen y col., 2005). La síntesis de la leptina está estrechamente relacionada con la edad, la herencia y el índice de masa corporal, (IMC) el cual esta relacionado con la masa grasa, masa muscular y densidad mineral ósea) (Martí y Martínez, 1999). El tejido óseo alcanza su plenitud y máximo desarrollo entre los 25 y 30 años, después de 3 décadas de anabolismo consistente. A partir de los 40 años se inicia una pérdida progresiva y constante estimada en 1% bianual (actualmente se considera perdida del 1% anual en cuello femoral) la cual es susceptible de estudio y monitoreo a través de la densidad mineral ósea, la cual es evaluable por medio de la densitometría. Al respecto, la masa ósea baja y/o la osteoporosis frecuentemente se detecta en etapas avanzadas cuando ya existe fragilidad ósea y un riesgo incrementado de fracturas por trauma mínimo (a nivel del piso) (Kanis, 1996). Recientemente, se ha sugerido que la leptina genera diversos cambios y mecanismos en el tejido graso que a su vez son protectores para el tejido óseo. Sin embargo, aun es difícil definir con claridad el papel de la leptina y sus efectos directos y/o indirectos sobre el metabolismo óseo debido a los hallazgos contradictorios en las literatura, y más allá de diferencias en los modelos o procedimientos experimentales, es posible que la leptina ejerza efectos diversos y hasta duales sobre el tejido óseo y los procesos de su modelado y remodelado a lo largo de la vida Más allá de diferencias en modelos o procedimientos experimentales, es tentador suponer que el leptina ejerce efectos dobles 2

14 dependiendo del tejido del hueso, y /o madurez esquelética, en la niñez la leptina podría estimular el crecimiento y el tamaño de los huesos, angiogénesis y ostegénesis directo en células estromales primarias, después puede disminuir el remodelado óseo en el esqueleto maduro cuando el recambio óseo es alto, al estimular osteoprotegerina los efectos negativos de la leptina en la formación de huesos son por la ruta del sistema nervioso central que podrían también compensar los efectos positivos, estos últimos a través de la barrera encefálica de permeabilidad del cerebro y estos efectos van a depender de los niveles circulantes de leptina en la sangre, hay estudios que apoyan el rol de la leptina como una conexión entre la grasa y el hueso (Thomas y col., 2002). Con base en lo anterior, el presente estudio tiene como objetivo principal evaluar la relación de la leptina, el sobrepeso, y obesidad con la densidad mineral ósea y la presencia de osteoporosis. Lo anterior con el fin de poder inferir o establecer una posible relación entre los diferentes marcadores bioquímicos e indicadores antropométricos, e identificar variables e indicadores del papel de la leptina y el comportamiento de DMO ó densidad mineral ósea en especial en condiciones de sobrepeso y obesidad. 3

15 II REVISIÓN DE LITERATURA 2.1 Obesidad La obesidad desde el punto de vista nutricional se refiere al exceso de peso de un ser humano en relación a su estatura. La cual se encuentra directamente relacionada con un aumento también de la adiposidad corporal. Generalmente se diagnostica por medio de la utilización de un parámetro antropométrico conocido índice de Quetelet o bien como índice de masa corporal (IMC), el cual es la relación entre el peso en kilogramos y la estatura en metros al cuadrado, por lo que sus unidades son kg/m 2. El valor corte del IMC usado a nivel internacional para definir a la obesidad en adultos es un valor mayor a 30.0 kg/m 2, mientras que el sobrepeso tiene un valor corte mayor de kg/m 2.. La obesidad, desde el punto de vista medico es una entidad patológica crónica de etiología multifactorial, en la cual se involucran aspectos genéticos, ambientales y de estilo de vida que conducen a diversos trastornos metabólicos. Se caracteriza por una proporción excesiva de grasa corporal y se relaciona con importantes riesgos para la salud. (Vargas y col., 2002). En su componente genético, se ha reportado en estudios realizados con gemelos homocigotos revelan que el 75% de la variabilidad del índice de masa corporal, (IMC) puede atribuirse a factores genéticos ya que el genotipo es un factor crucial en relación con la magnitud de la reserva grasa y/o el desarrollo de obesidad. Por otro lado los estudios con modelos animales sobre genética de la obesidad han permitido conocer la compleja regulación o la homeostasis del peso corporal, sin embargo, y se ha reporta que en los pacientes obesos existe una disfunción parcial o total en algunos de los genes relacionados con el peso responsables de esta regulación y se manifiesta por cambios directos en el peso corporal (Martí y Martínez 1999). El peso corporal es uno de los indicadores que permite definir clínicamente al sobrepeso u obesidad en donde el resultado final refleja un balance entre el aporte de energía y la energía utilizada por el organismo, que a su vez depende del metabolismo basal, actividad física, estado fisiológico, edad, sexo, efecto térmico 4

16 de los alimentos y estilo de vida. Al respecto existen diversos factores metabólicos en la regulación del balance energético y el peso, dentro de los cuales destaca uno que esta controlado por un mecanismo de retroalimentación a través de señales aferentes que induce la leptina (Quesada-Gómez, 2006). En las mujeres, la obesidad adquiere connotaciones diferentes, aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, de cáncer de mama, y de endometrio, ovarios poliquisticos e infertilidad. Debido a la patogénesis de la obesidad, la mujer se ve afectada por los cambios hormonales cíclicos, el embarazo, la ingesta de anticonceptivos orales y la menopausia. Así mismo la obesidad esta estrechamente relacionada con la artrosis de rodilla y con la de cadera, que puede llegar a ser incapacitante (Riobo y col., 2003). 2.2 Leptina: La leptina es un péptido de 116 aminoácidos, que se produce principalmente en el tejido adiposo blanco es el principal productor, y actúa como un marcador de las reservas energéticas del organismo. Interviene en diversos procesos fisiológicos tales como la regulación del balance energético, el control del apetito y del peso corporal, el metabolismo de las grasas y glúcidos, entre otros. Existen numerosos receptores de la leptina en diferentes regiones del hipotálamo que están implicados en parte con los efectos observados de esta hormona. Así mismo, existen receptores en numerosos tejidos periféricos como pulmón, riñón, hígado, músculo esquelético, tejido adiposo, testículos, islotes pancreáticos y células hematopoyéticas (Quesada-Gómez, 2006). La leptina se encuentra codificada en un homólogo del gen ob, que en el hombre se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 y codifica para una proteína de 116 aminoácidos denominada leptina, de peso molecular de 14 kda. Esta hormona peptídica es secretada a la sangre por el tejido adiposo y se ha encontrado en menor producción en placenta, estómago y células del hígado. Se localiza en tejido adiposo en diversos sitios: en la parte subcutáneo, la omental, la retroperitoneal, la perilinfática, la grasa corporal contribuye a los niveles de leptina 5

17 circulantes, y estas concentraciones sanguíneas de leptina circulantes, y estas concentraciones de leptina dependen del tamaño del depósito y de sus características metabólicas. Por lo que se ha comprobado que la expresión de leptina es mayor en la grasa subcutánea que en la visceral (Quesada-Gómez, 2006). La leptina juega un papel anorexígeno vía sistema nervioso central (SNC) y sobre el adipocito, regulando el balance energético a nivel del hipotálamo como regulador del apetito y del gasto energético, en respuesta a la reacción metabólica, del SNC el cual expresa péptidos en respuesta al ayuno como es el neuropeptido Y (NPY) y el péptido AGRP (agouti-related peptide, por sus siglas en inglés; péptido relacionado con el fenotipo agouti). Ambos inducen el hambre y reducen el gasto energético. En el SNC se expresan también los péptidos anorexigenicos como la hormona estimulante de melanocitos (MSH) y el péptido CART (Transcrito regulado por cocaína y anfetamina), que reducen el apetito y estimulan al metabolismo para eliminar el exceso de calor (Torre, 2006) Leptina: biomarcador de Obesidad Se ha reportado que en la obesidad existe una mayor concentración sérica de leptina circulante es mayor en las personas obesas (Botella y col., 2001). La expresión de leptina y su nivel sérica se incrementa después de la alimentación, que representada gráficamente muestra los niveles de leptina y la masa grasa total, se obtiene una línea curva y no una línea recta por lo que se deduce que los niveles de leptina aumentan con el incremento de los depósitos de grasa. Después de ayuno de una restricción calórica los niveles de leptina caen en mayor proporción en función de la disminución de los depósitos grasos (Martí y Martínez, 1999). La leptina en la sangre atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a su receptor en las neuronas del hipotálamo para disminuir la expresión de NPY, así como también con el AGRP e inducir así la expresión de la MSH y el transcrito regulado de cocaína y anfetamina (Sánchez, 2005). 6

18 Se ha reportado que las citocinas conocidas como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-1 (IL-1) son las principales citocinas que aumentan la expresión y los niveles en plasma de la leptina (Simón y Del Barrio, 2002). Al parecer también los estrógenos influencian la expresión de la leptina por lo que las mujeres presentan niveles más altos de leptina los estrógenos inducen la expresión y además modifican la sensibilidad de los tejidos a la hormona (Botella y col., 2001). Por otra parte, la mujer tiene más tejido graso subcutáneo que el hombre y como consecuencia niveles más altos de leptina (Martí y Martínez, 1999). Las funciones de la leptina van a depender del sitio de acción y la velocidad de respuesta del organismo. En ratones ob/ob tratados con leptina, esta aumenta la activación simpática en tejido adiposo pardo, riñón y glándula adrenal, activa la vía simpática manifestando la expresión de mrna de la termogenina (UCP1) en tejido adiposo pardo, desacoplando los protones de la síntesis de ATP que forman y generan calor. Participa en la respuesta inflamatoria y a la vez modifica la respuesta inmune. estimulando la proliferación de células T CD4+ (hematopoyesis y linfopoyesis) y la producción de citoquinas (Martí y Martínez, 1999). La relación de la leptina con la densidad mineral ósea, es que ejerce la leptina ejerce sus acciones por dos mecanismos alternativos: uno periférico directo, estimulante de la formación y crecimiento óseo que inhibe la resorción ósea y otro central, indirecto a nivel hipotalámico, que inhibe la formación ósea y probablemente la resorción ósea. Recientemente se ha demostrado in vitro que las MSC (células estromales de la medula ósea) poseen tanto la forma larga como corta del receptor de la leptina, la cual es capaz de activar los mecanismos de señalización adecuados para la diferenciación a osteoblastos e inhibición de diferenciación hacia adipocito, y además estimula el desarrollo de precursores hematopoyéticos. Todo ello en su conjunto promueve un importante incremento en la formación ósea, lo cual apoya el concepto de la 7

19 leptina como agente anabólico óseo directo. Además de las acciones sobre los osteoblastos, hay evidencias consistentes de que la leptina regula directamente el desarrollo osteoclástico y modula la resorción ósea (Quesada Gómez y col., 2006). 2.3 Densidad mineral ósea Existen 2 tipos de tejido óseo en el adulto: hueso cortical, compacto y el hueso esponjoso o canceloso. La mayoría tienen una cubierta (periostea) y una matriz interior (endotelial cortical) que encierra el hueso canceloso y el espacio medular (Kanis, 1996). El hueso comprende una matriz orgánica, una fase mineral y células óseas. La mayor parte del hueso está compuesto por fibras de colágeno, las que dan el 90% del peso esquelético. Las fibras de colágeno del hueso en el adulto son de tipo 1, y son producidas por los osteoblastos. Cada unidad de colágeno tiene un heterodímero que consiste en dos cadenas polipeptidicas denominadas α1 y α2. La síntesis proteínica es seguida por cierto número de modificaciones posttransnacionales, como la hidroxilacion de prolina y la lisina (Kanis, 1996). La fase mineral del hueso está constituida principalmente por calcio, fosfato y carbonato en proporciones de (10:6:1), ordenados como cristales en forma de hidroxiapatita. La superficie disponible para la remodelación ósea incluye la cancelosa, la endosteal cortical y los canales vasculares dentro del hueso. La superficie ósea esta constituida por células osteoblastos y osteoclastos. Los osteoblastos son los responsables de la síntesis de colágeno y de otras proteínas óseas, los osteoclastos se encargan de la resorción ósea. Y estas células son las responsables de llevar a cabo el remodelado óseo que comprende el proceso de resorción ósea seguido por la formación (Kanis, 1996). 8

20 Osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad generalizada del sistema esquelético caracterizada por la pérdida de masa ósea y por el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, que involucra a la resistencia ósea y condiciona como consecuencia a una fragilidad ósea y una mayor susceptibilidad a las fracturas. La definición propuesta por el National Institute of Health (NIH) abarca dos características: la cantidad de masa ósea (componente cuantitativo) y el concepto resistencia y fragilidad ósea (componente cualitativo). La densidad mineral ósea se expresa en gramos de mineral por unidad de superficie en cm² (Hermoso de Mendoza, 2003). La osteoporosis es un trastorno en el cual existe una disminución de la masa ósea que se detecta en la relación de hueso mineralizado y hueso no mineralizado. La incidencia de osteoporosis aumenta después de los 50 años. (Kanis, 1996). En un estudio longitudinal se reporto que encontraron cambios en la densidad mineral ósea; (<0.004 g/cm2/ al año) (Warnming y col., 2002) Criterios de diagnósticos de la osteoporosis La densitometría de cadera determinada por DXA es el método estándar de oro para el diagnóstico de osteoporosis y para establecer su riesgo de fractura osteoporóticas. EL DXA es un método preciso que mide los cambios de la densidad mineral ósea de cuerpo completo y de otros sitios específicos, es de alta precisión y calibración estable de baja radiación (Orozco; 2001). Para tener una mayor sensibilidad al usar la técnica de DXA se recomienda la calibración del equipo, el posicionamiento de la persona a evaluar en regiones adecuadas para el estudio de la densidad mineral ósea, la confiabilidad en el valor predictivo y riesgo estimado de fractura junto con otras herramientas como indicadores bioquímicos. Los parámetros con elevada sensibilidad se utilizan habitualmente para establecer diagnósticos y los que tienen alta especificidad se aplican para clasificar o categorizar patologías (Blanco y col., 2003). 9

21 En 1994, el grupo de trabajo de osteoporosis de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció por consenso los criterios de diagnóstico de la osteoporosis en función de los resultados de la densitometría ósea de haces duales de rayos-x (DXA) que permite evaluar tanto la densidad mineral ósea (DMO) como el contenido mineral óseo (CMO) (Orozco López, 2001). Estos criterios de diagnóstico se fundamentan sobre la base de estudios epidemiológicos que toman en cuenta la evolución de los valores de la masa ósea con el paso de la edad y la prevalencia e incidencia de las fracturas osteoporóticas en mujeres posmenopáusicas de raza blanca (WHO, 1994). Así, la OMS define cuatro categorías para evaluar la densidad mineral ósea (DMO) y la osteoporosis (Figura 1). Densidad mineral ósea normal: cuando la DMO se encuentra en un rango de +1.0 a -1.0 de desviaciones estándar (DE) en la escala T. Osteopenia: cuando la DMO se sitúa entre -1.0 y -2.5 DE en la escala T. Osteoporosis: cuando la DMO es inferior a -2.5 DE en el T-score Osteoporosis grave o establecida: cuando al criterio de osteoporosis se le añade la presencia de fracturas. Figura 1. Representación grafica de los conceptos de osteoporosis según criterios de OMS. 10

22 2.3.2 Escala T y Z La escala de T es un valor que compara la DMO con respecto a la media de la población adulta joven del mismo sexo, cuando se alcanza un pico máximo de masa ósea (Figura 2). Para el cálculo matemático se usa el siguiente algoritmo: T-score: (DMO paciente DMO adulto joven mismo sexo) / DMO adulto joven mismo sexo. La escala Z es un valor que compara la DMO con respecto a la media de la población de la misma edad y sexo. Para el cálculo matemático se usa el siguiente algoritmo: Z-score: (DMO paciente DMO misma edad y sexo) / DMO misma edad y sexo Figura 2 Parámetros para clasificar Osteoporosis Factores de riesgo para osteoporosis Por medio de estudios epidemiológicos se han identificados múltiples marcadores y factores de riesgo asociados a una mayor probabilidad de desarrollar osteoporosis. Dependiendo su origen se dividen en factores de riesgo modificables y factores de riesgo fijos (Hermoso de Mendoza, 2003). 11

23 Riesgos modificables Riesgos Fijos Dieta adecuada Ejercicio de sobrecarga Edad Menopausia /histerectomía Genética Fracturas previas Raza/ etnia Ingesta de calcio: la ingesta de calcio es fundamental durante el desarrollo de los huesos para alcanzar el pico máximo. Vitamina D: Junto con la hormona (PTH), la vitamina D, es uno de los factores más importantes para el desarrollo de la hidroxiapatita. Tabaco: Tiene un efecto toxico, disminuyendo la actividad osteoblástica del hueso También se sabe que el cigarro disminuye la absorción intestinal de calcio, también tiene un efecto antiestrogénico. Alcohol: El consumo crónico tiene un efecto directo depresor sobre la actividad del osteoblasto y se asocia con alteraciones del metabolismo óseo Ejercicio: Tiene un efecto importante tanto en el crecimiento y la remodelación de hueso a lo que también contribuye a la presión y tensión muscular (Hermoso de Mendoza, 2003). Riesgos Fijos Edad: es un factor independiente para desarrollar osteoporosis, pero se relaciona con la menopausia, disminuye la actividad osteoblástica, menos absorción intestinal de calcio, carencia de vitamina D, y sedentarismo. Menopausia: es la condición de riesgo más importante para aparición de osteoporosis, la edad promedio de la menopausia es a los 49 años y la expectativa de vida de la mujer actual es de 80 años. Por lo que, la mujer 12

24 pasa un tercio de su vida en esta condición. En donde la deprivación estrogénica altera la función de los osteoblastos y esto conlleva a una pérdida acelerada y desproporcionada de hueso trabecular. Este riesgo aumenta cuando la menopausia es precoz o es menopausia quirúrgica. Genética: la osteoporosis es más frecuente en hijas de madres osteoporóticas sin embargo, no se ha podido establecer un patrón de transmisión. La influencia se ve mas marcado desde el punto de vista genético en el pico de masa ósea alcanzado en las primeras décadas de vida sin embargo en otro estudio se encontró que cerca del 62% de la cantidad de masa ósea podría ser atribuida por la herencia. Raza/Etnia: la prevalencia de osteoporosis es francamente relevante en población caucásica occidental, las mujeres de raza negra en estados unidos tienen una masa ósea mayor que las mujeres caucásicas, las mujeres de raza amarilla tiene la mitad de las fracturas que las mujeres de raza blanca. (Baro y col., 2009). Fracturas previas: por traumatismos leves (a partir de los 45 años de edad). 2.4 Marcadores Bioquímicos relacionados con la remodelación ósea. Los marcadores bioquímicos son enzimas o proteínas secretadas por los osteoblastos u osteoclastos o bien sustancias producidas durante la formación o la degradación de hueso. (Hermoso de Mendoza, 2003) El remodelado óseo es el resultado de dos actividades: la producción de hueso nuevo que es mediado por los osteoblastos y la pérdida ó resorción de hueso viejo por los osteoclastos. La cantidad de masa ósea depende de las dos actividades, es decir el recambio óseo. El recambio óseo se correlaciona con varios biomarcadores en el suero y la orina que resulta de la actividad del hueso, los marcadores. En contraste la medición de masa ósea por radiografías o densitometria nos proporciona un cuadro estático del hueso. Estos marcadores, junto con DXA son de utilidad para valorar la DMO (Cons, 2003). 13

25 Marcadores bioquímicos de remodelado óseo (Cons, 2003). Marcadores de formación Suero Fosfatasa alcalina especifica de hueso (BSAP) Osteocalcina (OC) Péptidos de colágeno tipo I carboxil terminal (PICP) Péptidos de colágeno tipo I amino terminal (PINP) Marcadores de resorción Orina Hidroxiprolina Piridinolinas totales y libres (Pyd) Deoxipiridinolinas totales y libres (Dpd) N-telopéptido de los enlaces de colágena (Ntx) C-telopéptido de los enlaces de colágena (Ctx) Suero Enlaces unidos a C- telopéptidos de colágena tipo I (ICTP) Fosfatasa acida resistente a tartrato (TRAP) 14

26 2.4.1 Marcadores de formación ósea Todos los marcadores de formación ósea se miden en el suero Fosfatasa alcalina en suero (ALP): existe 4 isoformas de de fosfatasa alcalina: placentaria, intestinal, de células germinales, y hepática/ hueso/ y riñón, los niveles de este arcador alcanza hasta 2 veces su limite superior, en pacientes con osteoporosis debido a varias razones: Después de la menopausia aumenta 2 veces. Enfermedades que causan la osteoporosis como hipoparatiroidismo La presencia de fracturas y alteraciones en el metabolismo óseo también aumenta la fosfatasa alcalina. Fosfatasa alcalina especifica de hueso (BSAP): este marcador es más específica en relación con hueso, es una prueba mas rápida y sencilla de la fracción ósea de la fosfatasa alcalina especifica el remodelado óseo. Osteocalcina (OC): es una proteína característica del hueso y la dentina, regula la homeostasis de calcio y es la proteína no colágena más abundante de la masa ósea. Péptidos de colágeno: Es el componente más abundante de la medula ósea, durante la síntesis de la colágena, se liberan fragmentos de péptidos amino y carboxilo terminales de una molécula precursora del pro-colágena y son liberados a la circulación, los productos fraccionados de este producto son (PICP) y (PINP). Péptidos de colágeno tipo I carboxil terminal (PICP): son las extensiones de péptido de precolagena tipo I son detectadas por radioinmunoanálisis donde se reconoce su terminal Carboxilo. Péptidos de colágeno tipo I amino terminal (PINP): son las extensiones de péptido de precolagena tipo I son detectadas por radioinmunoanálisis donde se reconoce su terminal Carboxilo (Cons, 2003). 15

27 2.4.2 Resorción ósea La mayoría de los marcadores de resorción ósea pueden ser medidos en la orina y en sangre. Estos marcadores indican la destrucción de la colágena tipo I que es uno de los componentes principales de la matriz (Kanis, 1996). Enlaces unidos a C- telopéptidos de colágena tipo I (ICTP) Enlaces de telopéptido de colágena: El colágeno tipo I es la principal proteína que forma parte de la matriz orgánica, estas proteínas son liberadas al torrente sanguíneo durante la formación de hueso y/o resorción ósea. El telopéptido N es un péptido del extremo proximal formado por fragmentos de cadena alfa-1 de una molécula de colágeno y alfa -2 de otra molécula de colágeno, unidos por un puente molecular a la región coloidal de una tercera molécula de colágeno. El telopeptido C es una secuencia peptídica de 26 residuos de aminoácidos incluidos dentro de la cadena α 1 del telopeptido C. también dependiendo su secuencia de aminoácidos la Asperigina - glisina tiene un sitio para la isomerización del CTX se puede encontrar en dos isoformas α y β, durante la resorción ósea, ambas formas se liberan a la circulación y se eliminan por orina. Los pequeños fragmentos de la degradación del telopeptido de colágeno tipo I son liberados al fluido extracelular durante la resorción ósea. Estos fragmentos son específicos de hueso, porque posen el tipo de encruzamiento del colágeno maduro tipo I de este origen. Las pruebas inmunoenzimatica para los telopéptido N y telopéptido C en sangre son indicadores sensibles y específicos para resorción ósea (Kanis, 1996). Fosfatasa acida resistente a tartrato (TRAP): los osteoclastos producen una fosfatasa acido que se puede ser distinguida de otras isoenzimas de fosfatasa acida, pero es resistente al acido tártrico.los niveles se aumentan en pacientes con enfermedades óseas. Evalúa la actividad del osteoclasto (Cons, 2003). 16

28 2.5 Obesidad y deterioro de la densidad mineral ósea La obesidad tiene mayor relación con el daño de articulaciones de la rodilla que resulta del desgaste de la superficie de los cartílagos debido al aumento del estrés físico, alterando la estructura articular y disminuyendo el espacio interarticular hasta tocar hueso con hueso. Secundariamente existe formación de osteofitos en etapas más tardías (López y González, 2001). Existe correlación entre peso o grasa corporal y alteraciones músculoesqueléticas. El incremento en el peso predispone a un trauma prolongado porque soporta mayor carga. Esto es determinante para el desarrollo de osteoartritis que es una enfermedad degenerativa que se asocia con edad avanzada y se caracteriza por degeneración sobrecrecimiento de los cartílagos, proliferación y esclerosis ósea y se presenta más en mujeres (Godínez, 2001). En un estudio en mujeres posmenopáusicas se encontró que las mujeres con obesidad abdominal presentaban concentraciones séricas bajas de proteínas Apo A y que estas estaban asociados a ateroesclerosis y pérdida de hueso en cadera (Tanko y col., 2003). Por otro lado se sabe que la leptina (aumentada en mujeres obesas) tiene efectos negativos que dañan a la formación ósea por las rutas del sistema nervioso central sin embargo, podría tener un efecto positivo en la zona periférica. Cuando aumentan los niveles de leptina en la sangre disminuye la permeabilidad de la barrera del cerebro y esta acción también depende del sexo, se presenta más en mujeres y los niveles llegan aumentar hasta doble los niveles de leptina (Thomas y Burguera, 2002). En contraste, otros estudios muestran un efecto protector de la obesidad en mujeres caucásicas tomando en cuenta el IMC y su relación la contenido mineral ósea pero esto no se observa en mujeres afroamericanas quienes presentaron una diferencia comparado con las mujeres americanas blancas y las hispanoamericanas que no presentaron diferencia significativa entre las mujeres blancas y 17

29 las hispanoamericanas entre su IMC y su contenido mineral óseo. Se demostró que en las mujeres afroamericanas, cuando el IMC aumentaba, la DMO ósea disminuía (Castro y col., 2005). Otro estudio reportó niveles de leptina significativamente más altos en mujeres de etnia negra que en mujeres de etnia blanca. Los resultados de la correlación del IMC, leptina con la densidad mineral ósea de antebrazo distal y radial proximal, Z- score de antebrazo en mujeres posmenopáusicas fueron estadísticamente significativos, concluyendo que la leptina puede ser un predictor de DMO. Sin embargo, sugieren que se debe considerar la identidad étnica y el estatus de menopausia (Jen y col., 2005). En otro estudio se encontró que la leptina - ejerce un efecto al estimular a los osteoblastos en su diferenciación y la formación de hueso si es administrada directamente. Mientras que ejerce otro efecto indirecto relacionado con la inhibición de la formación ósea si es administrada por el sistema nervioso central. Por lo tanto, no queda claro su efecto de antiosteogénico o formador de hueso y esto probablemente sea por que la leptina tiene un papel especial fisiológico y, en particular, esta acción desarrolla periodos de sincronización de desarrollo de hueso (Isaia y col., 2005). 18

30 III JUSTIFICACION En la actualidad, la relación entre leptina como biomarcador de obesidad y DMO es motivo de controversia en escenarios nacionales e internacionales y no está claramente establecida esta relación. Por otra parte, la obesidad promueve el sedentarismo, las posturas inadecuadas, deformidades óseas, alteraciones metabólicas aunque también existen estudios que reportan un efecto protector de la densidad mineral ósea debido a la obesidad. Por lo tanto, la relación existente entre la obesidad y la leptina con indicadores antropométricos, la densidad mineral ósea, y biomarcadores de remodelado óseo, es aun un campo importante de estudio para poder así dilucidar información desde el punto de vista clínico para prevenir el desgaste del sujeto obeso a una pérdida ósea considerable o bien con énfasis en el riesgo de desarrollar deterioro en la densidad mineral ósea. Se ha visto que además de los factores de riesgo para desarrollar osteoporosis, como lo son el bajo peso, la mala nutrición, el estilo de vida, el género y la edad, la etnia juega un papel muy importante, ya que estos factores son dependientes de la etnia y los resultados de diversos estudios reflejan sólo lo que sucede en población caucásica, afroamericanas e hispanoamericanas, y no se cuentan a la fecha con datos sobre la población mexicana. Por lo anterior, el presente estudio tuvo como objetivo principal evaluar la relación existente de la leptina con la obesidad y la densidad mineral ósea, así como la asociación de ésta hormona con marcadores de remodela óseo. 19

31 IV HIPÓTESIS La leptina tiene una relación con indicadores antropométricos, marcadores bioquímicos de remodelado óseo y el deterioro de la densidad mineral ósea. Los niveles altos de leptina en mujeres posmenopáusicas disminuye la densidad mineral ósea. V OBJETIVOS Objetivo general Evaluar la relación de los niveles de leptina en suero con indicadores antropométricos, biomarcadores de remodelado óseo y la densidad mineral ósea, en mujeres posmenopáusicas de años del estado de Querétaro. Objetivos específicos 1. Recolectar las características antropométricas de mujeres posmenopáusicas de años del estado de Querétaro. 2. Determinar la densidad mineral ósea de las participantes así como su composición corporal total. 3. Determinar la prevalencia de osteoporosis en las mujeres participantes. 4. Determinar los valores Bioquímicos: Leptina, fosfatasa alcalina y telopeptido C en suero. 5. correlacionar las concentraciones séricas de leptina con variables de DMO, biomarcadores de remodelado óseo e indicadores antropométricos. 20

32 VI METODOLOGIA Materiales y métodos Diseño experimental. Este estudio transversal descriptivo clínico correlacional se llevo acabo con 58 mujeres posmenopáusicas de años con un IMC mayor a 20 y menor a 40 Kg/m 2., viviendo en el área urbana en el estado de Querétaro, sin patologías de diabetes mellitus, hipertensión, anemia y que no tomaran corticoterapia. Reclutamiento. Las mujeres queretanas entre 50 y 70 años de edad fueron invitadas a participar en el estudio mediante pláticas informativas, realizadas en la unidad metabólica de la Facultad de Ciencias Naturales de la Universidad Autónoma de Querétaro, campus Juriquilla. En las sesiones informativas se les explica a las participantes en que consistía el estudio y se evaluaron los criterios de inclusión y exclusión, para poder así en caso de que la candidata pasara los criterios llevara acabo su incorporación como participante (Anexo 1). Criterios de inclusión: a) Mujeres posmenopáusicas b) IMC mayor a 20 y menor a 40 Kg /m 2 c) años de edad d) Acepten participar en el estudio Criterios de exclusión: a) Sin patologías asociadas a osteoporosis b) Que no haya tomado corticoterapia 21

33 Criterios de eliminación: a) Que no hayan contestado correctamente el cuestionario b) No terminar el proceso de reclutamiento: Valoración clínica, densitometría y estudios de laboratorio. c) Por problemas no previstos (placas metálicas, prótesis, entre otros). d) Decisión de la paciente de no continuar en el estudio. 1. Datos demográficos: A cada participante se le preguntó por su edad y lugar de residencia mediante, verificamos estos datos por medio de la revisión de una identifación oficial, como la credencial de elector o el pasaporte. 2. Valoración clínica: Al inicio del estudio se les tomo ficha de identificación, historia clínica y se aplicó un cuestionario para determinar el riesgo de osteoporosis de la Fundación Nacional de Osteoporosis de Estados Unidos ( 3. Indicadores Antropométricos Los datos fueron recabados por estudiantes de nutrición previamente entrenados y estandarizados en los métodos oficiales (Lohman, 1988). Todas las mediciones se hicieron en ayunas y por duplicado. 3.1 Peso: para tomar el peso se utilizó una báscula clínica de precisión electrónica marca SECA con capacidad de 140 kg. El sujeto se colocó en el centro de la plataforma de la báscula en posición erguida, con los brazos colgando lateralmente y sin moverse, con un mínimo de ropa y descalzo de acuerdo a los métodos estandarizados. 3.2 Estatura: para medir la estatura de las mujeres se utilizó un estadímetro de pared marca SECA de precisión 0.1 cm. El sujeto se colocó descalzo sobre una superficie plana perpendicular al estadímetro. Los pies se colocaron paralelos con los talones, nalgas, hombros y cabeza en contacto con el plano vertical. La cabeza se mantuvo cómodamente erguida con el borde orbital inferior en el mismo plano horizontal que el conducto auditivo externo (plano de Frankfurt). Los brazos colgaron a los lados del cuerpo de manera natural. El tope superior del estadímetro se hizo descender suavemente, hasta hacer contacto con el vértice de 22

34 la cabeza. El examinador tomó la lectura colocándose al mismo nivel que el tope superior de tal forma que su vista quedó paralela al mismo. 3.3 Índice de masa corporal: Se calculó a partir de los valores promedio del peso y la estatura de las mujeres en metros al cuadrados (IMC=Peso en kg/estatura m²).. El diagnóstico del IMC se dio en base a los criterios utilizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), mostrados en la (Tabla 1). Tabla 1. Clasificación Internacional de adultos con bajo peso, normal, sobrepeso y obesidad de acuerdo a IMC. Principales puntos de corte Puntos de corte adicionales Bajo peso <18.50 <18.50 Severa delgadez <16.00 <16.00 Moderada delgadez Ligera delgadez Normal Sobrepeso Pre-obeso Obeso Obeso clase I Obeso clase II Obeso clase III

35 3.4 Circunferencia de cintura (CC): se utilizó una cinta métrica y se tomaron al borde de la cintura de acuerdo a los procedimientos reportados en los métodos estandarizados. Tabla 2. Riesgo para desarrollar complicaciones metabólicas relacionadas con la obesidad de acuerdo con la CC Riesgo de complicaciones metabólicas Incrementado Sustancialmente incrementado Hombres 94 cm 102 cm Mujeres 80 cm 88 cm Adaptado de: WHO (2000) Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic, Report of a WHO Consultation on Obesity 3.5 Índice Cintura Cadera (ICC). Este indicador evalúo la distribución del tejido adiposo y el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se obtuvo al dividir la circunferencia de la cintura en centímetros entre la circunferencia de la cadera también en centímetros, sus valores corte se muestran (Tabla 3). Tabla 3. Índice Cintura Cadera y su escala de estimación para los riesgos de la salud Riesgo Hombres Mujeres Alto > 0.95 > 0.85 Moderado Bajo < 0.90 < 0.80 Adaptado de: WHO (2000) Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic. 24

36 4. Densidad mineral ósea. La densidad mineral ósea de las participantes se determinó mediante la técnica de densitometría dual de rayos X, utilizando un equipo DXA Hologic Explorer-W de acuerdo al protocolo establecido por el fabricante en los siguientes los sitios: columna lumbar (L1-L4) en proyección antero posterior; cadera, cuello femoral y cadera total. Se obtuvieron los siguientes parámetros densidad mineral ósea (g/cm²). Prevalencia de osteoporosis y osteopenia. Se determinó mediante la clasificación propuesta por la OMS en 1994 en base a los resultados de la escala T de las participantes de su densitometría ósea. 5. Composición corporal total La densitometría dual de rayos X también es usada para determinar la composición corporal de las participantes, obteniéndose los resultados de la grasa total, masa muscular y masa ósea. 6. Recolección de Muestras. La toma de la muestra de sangre se realizó en ayuno de 12 horas, por medio de dos tubos vacutainer de 5 ml sin anticoagulante. Los tubos con la muestra de sangre se colocaron inmediatamente en hielo después de su extracción. El suero se obtuvo por centrifugación de las muestras a 1200 rpm por 10 minutos, en una centrifuga refrigerada a 4 C. Las muestras se alicataron en viales de 1.5 ml y se almacenaron a 70 0 C hasta su posterior análisis. 7. Indicadores Bioquímicos Para todos los marcadores determinados se utilizó suero de las participantes y se hicieron las determinaciones por duplicado La Fosfatasa alcalina total (PA), la cual se determinó mediante el Kit Sera- Pak y se utilizó el analizador químico RA-50 de marca Bayer, Código: B

37 01. La técnica consiste en una determinación colorimétrica en la que la fosfatasa alcalina se determina por su comparación con una curva estándar, en la que se utilizan un calibrador y un control analítico para asegurar la exactitud de las mediciones Telopéptido C (CTX), se determinó mediante inmunoensayo enzimático nordicbioscience. Los fragmentos de colágeno degradado pueden ser medidos mediante el Suero Crosslaps ELISA. El Suero CrossLaps ELISA está basado en dos anticuerpos monoclonales altamente específicos cuya secuencia aminoacída es EKAHD-β-GGR, donde el residuo del ácido aspártico está β-isomerizado. El Crosslaps ELISA utiliza un péptido sintético estreptavidina inmovilizado en la pared de la microplaca referencia para el telopéptido C fue de a ng/ml 7.3. Leptina: las concentraciones de leptina sérica se determinaron mediante una técnica de inmunoenzimatica (ELISA), utilizando un Kit comercial (Linco Research, Sto Charles, MO, USA, Código: EZHL-80SK). 8. Análisis estadístico. Se realizó un análisis estadístico con el programa SPSS versión 10, aplicando medidas de tendencia central a las características antropométricas y bioquímicas de las participantes. Se correlacionó a la leptina con indicadores antropométricos, de densidad mineral ósea, remodelado óseo. Mediante una de correlación de Pearson. 26

38 VII RESULTADOS Características de las participantes. Las mujeres participantes en este estudio tuvieron una edad promedio de 57.2 ± 5.8 años. La edad promedio de la menopausia fue de 46.8 ± 4.9 años. La media de los niveles de leptina fue de 24.6 ng/ml ±18.2. Los valores para las determinaciones realizadas a la población se muestran en la Tabla 4. Se observó que estos niveles aumentaron con la edad: Edad Niveles de leptina ng/ml El promedio de IMC fue de 28.4, y de acuerdo a la clasificación de la OMS se encontró 16% normal, 48% presentaron sobrepeso, 29% obesidad de primer grado, 7% de obesidad de segundo grado, obteniendo un total de 84% de obesidad y sobrepeso (Figura 3). La relación entre IMC y leptina mostró que las pacientes con IMC normal tuvieron valores de leptina de 9.7 ng/ml de leptina, IMC con sobrepeso presentaron 17.2 ng/ml, IMC con obesidad presentaron 38.9 ng/ml, (Figura 4). Para la determinación de DMO los valores medios de T-score en columna, cuello femoral y cadera fueron de -1.9 ± 1.3, -0.9 ± 0.9 y 0.5 ± 1.0, respectivamente. De acuerdo a la clasificación de la OMS, la prevalencia de osteoporosis en cadera de acuerdo a su T-score fue normal 65.5%, osteopenia 32.7% y osteoporosis 1.7% (Figura 5). De acuerdo a la clasificación de columna lumbar (L1-L4) el T-score fue normal 21%, osteopenia 46.6%, osteoporosis 33% (Figura 6). En la clasificación de cuello femoral se encontró normal 44.8%, osteopenia 51.7%, y osteoporosis 3.5% (Figura 7) 27

39 Tabla 4. Características de la población. Variables Media DE 1. Leptina ng/ml 24.0 ± Fosfatasa U/l 85.6 ± CTX n/m 0.26 ± Edad, años 57.2 ± Peso, kg 66.0 ± Estatura, cm ± IMC kg/m² 28.4 ± Cintura, cm 89.6 ± Cadera, cm ± Cintura cm/cadera 0.86 ± Masa muscular, g ± % Masa muscular 57.2 ± Contenido Mineral ± Óseo, g 14. % Contenido 2.6 ± 0.49 Mineral Óseo 15. Grasa, g ± % grasa 39.3 ± T-score Columna -1.9 ± 1.3 L1-L4 18. T-score Cuello -0.9 ± 0.9 femoral 19. T-score Cadera -0.5 ± Edad Menopausia, años 46.8 ±

40 Figura 3 Distribución de IMC en 58 mujeres posmenopáusicas de años de acuerdo a la clasificación de la OMS. Figura 4 Relación de media de leptina con clasificación de IMC. 29

41 Figura 5 Comportamiento de la masa ósea en cadera Figura 6 Comportamiento de la masa ósea en columna lumbar 30

42 Figura 7 Comportamiento de la masa ósea en de cuello femoral. 31

43 La leptina correlaciono con cintura (r= 0.562), Cadera (r=0.625), IMC (r=0.671), peso (r=0.606), grasa (r= 0.729), porcentaje de grasa (r= 0.615). La correlación fue negativa con porcentaje de músculo (r= ), contenido mineral óseo (r= ) (Figura 8). La circunferencia de la cintura tuvo una correlación positiva T-score cadera (r=0.702), peso (r=0.804), relación cintura/cadera (r=0.745), IMC (r=0.891), grasa (r=0.813), % grasa (r=0.623) y una relación negativa con porcentaje de musculo (r= ) y porcentaje de contenido mineral óseo (r= ) (Figura 9). En T score-cadera, se encontró una correlación positiva con IMC (r=0.837), peso (r= 0.844), grasa (r=0.888) y porcentaje de grasa (r= 0.714) y una correlación negativa con porcentaje de músculo (r= ). El peso correlacionó con IMC (r=0.839), músculo (r=0.832), grasa (r=0.888). El IMC obtuvo una correlación positiva con grasa (r=0.909), % de grasa (r=0.720), y negativa con porcentaje músculo (r= ) y porcentaje contenido mineral óseo (r= ) p<.0001 (Figura 10). El porcentaje de músculo se relacionó positivamente con porcentaje de contenido mineral óseo (r=0.613), y una relación negativa con grasa (r= ), porcentaje grasa (r= ). (Figura 11) El contenido mineral óseo presento una correlación positiva con, T-score columna (r=0.706), T-score cadera (r= 0.850), T-score cuello femoral (r=0.693). El porcentaje de contenido mineral óseo correlacionó positivamente con T-score columna (r=0.738) y negativamente con porcentaje de grasa (r= ) (Figura 12). 32

44 Figura 8 Correlación de leptina con marcadores antropométricos Figura 9 Correlación de cintura con marcadores antropométricos 33

45 Figura 10 Correlación de IMC con otros marcadores antropométricos. Figura 11 Relación de porcentaje de músculo 34

46 Figura 12 Relación de porcentaje de contenido mineral óseo. 35

47 El T-score columna correlacionó con T-score cuello femoral (r=0.634). El T- score cadera con T-score cuello femoral (r= 0.650), T-score columna (r=0.616) y T-score de cuello femoral con T-score cadera (r=0.894). El mayor porcentaje de osteoporosis se observó en columna con el 32%, femoral 3% y cadera 1%, el mayor porcentaje de osteopenia lo presentó la clasificación de cuello femoral 51%, columna 46%, cadera, cadera 32% (Figura 13). En el caso de la relación entre IMC y Densidad de mineral ósea se observó Dentro de la clasificación de T-score (normal, sobrepeso y obesidad) se obtuvo: en relación a su clasificación de IMC T- score Cadera: Figura 14 IMC T-score normal Osteopenia Osteoporosis Normal Sobrepeso Obesidad T- score Columna: Figura 15 IMC T-score normal Osteopenia Osteoporosis Normal Sobrepeso Obesidad T-score: Cuello femoral: Figura 16 IMC T-score normal Osteopenia Osteoporosis Normal Sobrepeso Obesidad

48 T-score Total IMC T-score Normal T-score Osteopenia T-score Osteoporosis Normal Sobrepeso Obesidad En el caso de los indicadores bioquímicos de resorción ósea, los valores obtenidos de fosfatasa alcalina estuvieron dentro del intervalo normal (85 ± 21.2 u/l) y el CTX se presentó por debajo de lo normal (0.26 ±.17). No se encontró ninguna correlación entre leptina y fosfatasa alcalina o CTX. 37

49 Figura 13 femoral. Clasificación de osteoporosis (cadera, columna y cuello Figura 14 Relación de IMC con densidad mineral ósea cadera. 38

50 Figura 15 Relación de IMC con densidad mineral ósea columna Figura 16 Relación de IMC con clasificación de osteoporosis y cuello femoral. 39

51 Resultado del cuestionario de Riesgo de osteoporosis Pacientes riesgo de osteoporosis 11% Pacientes sin riesgos de osteoporosis 88% Fumadoras 21% No fumadoras 78% Riesgo cardiovascular 15% Familia sin osteoporosis 92% Familia con osteoporosis 7% No tomaba suplementos de calcio 81% Si tomaba suplementos de calcio 18% 40

52 VII DISCUSIONES Pocos estudios han mostrado los niveles de leptina en mujeres posmenopáusicas mexicanas sin embargo, un estudio mostró la media de niveles de leptina de 35 ng/ml en mujeres de años de edad (Escalante y col., 2001). Otra referencia del inserto de laboratorio muestra que cuando el IMC está dentro del rango de lo normal entre (18-25), el valor de la media de leptina es de 7.4 ±3.7 ng/ml (Lincoln), y que aumentan los niveles de leptina de acuerdo como aumenta el IMC. En el presente estudio, el nivel de leptina promedio fue de 24.6 ng/ml (± 18.2) en mujeres con una media de edad de 57 años. Estudios realizados en otros países reflejaron que la leptina tiende a disminuir cuando la edad va en aumento (Rosado y col., 2006). Sin embargo, en el presente trabajo se observó que la leptina se comporto a la inversa ya que aumentaron los niveles de leptina conforme aumenta la edad. Lo anterior puede justificarse por el comportamiento de la composición corporal de acuerdo a la edad, el sedentarismo, el incremento del tejido graso y la disminución del tejido muscular de acuerdo al deterioro normal del organismo por la edad. Otro estudio mostró correlación entre leptina, con peso y mediciones segmentarias del cuerpo encontrando significancia (Almalgia y col., 2004). En el presente trabajo se encontró correlación positiva con peso, cadera cm, IMC, grasa, porcentaje de grasa y negativa con porcentaje de músculo y porcentaje de contenido mineral óseo con una (r= ) esto tiene alguna relación con leptina y la disminución del contenido mineral y la disminución de la masa muscular alguna relación indirecta presenta esta relación. En cuanto a la relación de leptina con cintura, estudios (Lofgren y col., 2004). Han mostrado correlación de r=0.614en mujeres posmenopáusicas y en este estudio se encontró dicha relación solo que con mayor significancia (r=0.745). Mendoza y col. (2002) reportaron 70 % sobrepeso y obesidad, con un peso promedio de 65 ±12.6 kg sin embargo, el promedio de edad era de 40-70, en mujeres. En el presente estudio se encontró el 85% de sobrepeso u obesidad en 41

53 mujeres de años de edad, con un peso promedio de 66 ± 9.1kg, presentando mayor prevalencia en nuestro estudio. La prevalencia global de osteoporosis fue de 12% de osteoporosis y 26% aumentando progresivamente 4.3% a partir de los 45 años hasta alcanzar el 40% en mujeres a los 70 años de edad. En un estudio realizado en España con población femenina reflejó las siguientes cifras: años con 9% de osteoporosis lumbar y 1% en osteoporosis de cuello femoral, de 60 a 69 años un 24% de osteoporosis lumbar y 5.7% de osteoporosis cuello femoral (Díaz y Moro, 2001). En México 1998, la prevalencia global de osteoporosis fue de 16% en mujeres mayores de 50 años, mientras que para osteopenia fue 41% osteopenia (Murillo Uribe y col., 1998). En España, (Hermoso de Mendoza, 2003) encontró para cadera 65% normal, 32% osteopenia, 1.7% osteoporosis, en columna valores de 20% normal, 46% osteopenia y 32% osteoporosis y en cuello femoral 44% normal, 51% osteopenia, y 3.4% osteoporosis. En España (González,. 2006) Encontraron cifras de 35-40% de osteoporosis, siendo la mayoritaria de columna. Por edades los valores fueron de años del 15%, de % y de 70-79, 38%. En ambos estudios, los valores encontrados son similares a los obtenidos en el presente estudio para las de las edades de 60-69años, con la misma proporción de osteoporosis y osteopenia. Al comparar las variables de IMC y osteoporosis, un estudio reportó que mujeres afroamericanas presentaron una diferencia significativa respecto a las mujeres americanas blancas y las hispano-americanas. Se observó para las mujeres afroamericanas que cuando el IMC aumentó, la DMO disminuyó (Castro y col., 2005). En el presente estudio se encontró que a mayor IMC, menor porcentaje del contenido mineral óseo (r=-0.577) y menor porcentaje de músculo (r=-0.745). Por lo anterior, se presentó más grasa. A su vez, la correlación de porcentaje de contenido mineral óseo mostró que a mayor contenido de grasa (r=-0.586) y de 42

54 porcentaje de grasa (r=-0.658), menor contenido mineral óseo. En ambos se encontró una significancia de p< No se encontraron estudios relacionados de leptina con marcadores bioquímicos óseos sin embargo, en este estudio se encontró que el porcentaje de grasa obtuvo una correlación negativa con CTX (r= 0.371) pero con poca significancia. Por otro lado, un estudio mostró que la leptina puede ser predictor de la DMO utilizando el Z-score, sugiriendo tomar en cuenta la etnia y edad de la menopausia (Jen y col., 2005). En otro estudio que se realizó la correlación de edad, peso, IMC con DMO, se encontró que la leptina tiene un efecto alternativo que efectúa un aumento de los promotores de remodelado óseo, también encontraron que cuando el IMC y el peso aumentaban la densidad mineral ósea en radio distal y fémur disminuía (Rajika y col., 2002). (Castro y col., 2005), encontraron que cuando el IMC aumenta el contenido mineral disminuye, de forma similar a lo encontrado en el presente trabajo. Se necesitan más estudios para conocer el mecanismo de este resultado del cual depende el IMC con la densidad mineral ósea. 43

55 IX CONCLUSIONES La prevalencia de sobrepeso y obesidad en esta población fue de 84%, menor a la reportada en la media nacional. Los niveles de leptina se encontraron aumentados y en incremento con la edad. Se encontró que la leptina tiene efectos indirectos en la composición corporal, disminuye el porcentaje de músculo y contenido mineral óseo y aumenta el porcentaje de grasa corporal, se requiere ver que efectos fisiológicos directos o indirectos genera la leptina en la grasa, el musculo y el contenido mineral. El Índice de masa corporal mostro que a mayor IMC mayor grasa y menor contenido mineral óseo y menor porcentaje de musculo, esto nos habla del comportamiento de la composición corporal, de la importancia del porcentaje de la masa muscular también tiene algún efecto con el contenido mineral óseo; En referencia el porcentaje de musculo se comporto que a mayor porcentaje de musculo, mayor contenido mineral óseo y CTX y menor cantidad de grasa. En cuanto a nuestra prevalencia de osteoporosis se encontró que el T-score de cuello femoral, fueron la mas representativa para osteoporosis y osteopenia. En cuanto a los indicadores bioquímicos no se encontró correlación entre leptina y fosfatasa alcalina o telopéptido (CTX) en mujeres posmenopáusicas, solo se encontró una relación negativa de CTX con el porcentaje de grasa, esto nos habla que cuando está aumentado el porcentaje de grasa se incrementa la resorción ósea por lo tanto el deterioro óseo. No se encontró que el sobrepeso o la obesidad ejerzan un papel protector o de deterioro ante la osteoporosis sin embargo se detecto que a mayor porcentaje de grasa, menos contenido mineral ósea y mayores niveles de CTX, de la misma forma se comporta cuando aumenta leptina, disminuye el contenido mineral ósea y porcentaje de musculo. 44

56 Directamente la leptina no hay relación con la densidad mineral ósea, sin embargo hay una relación fisiológica indirecta con el porcentaje de grasa y la densidad mineral ósea. Por lo tanto no esta claro si la leptina debería ser considerada como factor antiosteogenico o como agente anabólico en la formación de hueso, muy probablemente, la leptina tiene un papel más amplio en la fisiología humana y en particular su acción para poder sincronizar periodos de remodelado y de resorción. Hace falta realizar más estudios para poder entender la relación de obesidad con osteoporosis en población mexicana. 45

57 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Almalgia A, Gurovich A, Aroca A, Ivanovic D, Binvignat O, Toro T, Cabrera E Estudios comparativo entre la masa ósea evaluada por kineantropométricos v/s densitometria fotonica dual. Revista Chilena de Anatomía. 17(2): Baro F, Rodríguez B E, Ruiz M, Guinot,B,Roca, I Ibars, Esteba L,. Relación de los factores de riesgo con la densidad mineral ósea en mujeres menopáusicas, Grupo SEGO, Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, 30 congreso SEGO, Blanco SE, Ruiz AJ, Barreira ME Sensibilidad y especificidad de las sub- Regiones de la densitometría de cadera. Revista Metabolismo Óseo y Mineral. 1(3): Botella CJ, Lledin BM, Valero GM, Varela DC Leptina: implicaciones fisiológicas y clínicas. Revisión de Conjunto Anales de Medicina Interna Madrid. 18(3): Castro PJ, Joseph AL, Shin JJ, Arora KS, Shatzkes J, Raklyar I., Pantene V. Chandler EG, Pabon L, Choudhry S, Ghadari N, Pramodini O, Muniyappa R, Von- Gicyzky H, McFarlane IS Differential effect of Obesity on bone mineral density white, Hispanic and African women: a Cross sectional study. Nutrition and Metabolism. 12(1): Cons MF. Marcadores bioquímicos de remodelado óseo. Revista metabolismo óseo y mineral 2003 Vol.1 No Inserto de Diagnostic Systems Laboratories, INC Webster California Leptina Díaz CM, Moro MJ Prevalencia de osteoporosis densitometrica en población española en: Díaz Curiel M. Ed. Actualización de osteoporosis. Medicina clínica Barcelona. 2001, :

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62 Anexo 1 Carta de consentimiento informado UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE QUERÉTARO DERECHOS DE LOS SUJETOS PARTICIPANTES EN ESTUDIOS DE NUTRICION Todos los participantes invitados a esta investigación gozarán de los siguientes derechos: 1. Saber que área, tema o asunto se esta estudiando. 2. Saber que le sucederá y cuáles son los procedimientos. 3. Saber los riesgos potenciales o incomodidades del estudio, si las hay. 4. Saber si se debe esperar algún beneficio al participar y si lo hay en qué consiste. 5. Poder preguntar acerca del estudio antes de consentir y durante el estudio. 6. Saber que tratamiento esta disponible si ocurre una complicación o lesión como resultado de la investigación. 7. Poder negarse a participar en el estudio o dejar de participar una vez iniciado. 8. Recibir copias de los derechos de los sujetos participantes de experimentos y formas de consentimiento firmadas y fechadas. 9. Estar libre de presiones para participar en el estudio. Si tiene alguna duda, por favor pregunte al investigador o al asistente de la investigación en la Licenciatura de Nutrición de la UAQ, ubicada en Av. de la Ciencia s/n Campus Juriquilla, UAQ. C.P , Juriquilla, Qro. Tel. (442) Firma del Participante Fecha 51

63 CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPAR EN UN ESTUDIO DE NUTRICION DE LA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE QUERETARO Título del estudio: Niveles de leptina en mujeres posmenopáusicas de 50 a 70 años y su relación con los indicadores antropométricos, la densidad mineral y el remodelado óseo. Nombre de los Investigadores: M.C Roxana Preciado Cortes, Dra. Miriam Aracely Anaya Loyola y Dra. Teresa García Gasca, docentes de la Licenciatura en Nutrición, L.N. Viridiana Martínez de la Fuente Propósito del Estudio: Usted ha sido invitado a participar en este estudio porque queremos saber cuántas personas tienen niveles de leptina altos, y cuantas tienen osteopenia u osteoporosis y ver si tiene algún efecto entre ambas. Es por eso que su participación en este estudio será de mucha importancia ya que nos permitirá conocer un poco más sobre la relación que tienen los niveles altos de leptina y osteoporosis. Procedimiento del Estudio: Si usted acepta participar en este estudio, se le pedirá que asista a las instalaciones de la escuela de nutrición en el Campus Juriquilla, para lo cual si usted lo requiere se le pasará a recoger en un lugar determinado y se le transportara sin costo a su primera cita. Esta cita tendrá una duración de aproximadamente 2 horas. En esta cita se le pedirá que conteste algunos cuestionarios para tener información relacionada con algunos problemas de salud. Se le tomará su presión, su peso, estatura, cintura, y cadera. También se le realizará una prueba para determinar cómo se encuentran sus huesos. También se le tomará una muestra de sangre de su brazo, para lo cual deberá presentarse en 52

64 ayunas. Es decir, no deberá consumir ningún alimento sólido por lo menos 8 horas antes de que le tomemos su muestra de sangre. Sí podrá tomar agua, pero no otros líquidos como café, té, refresco, jugos, leche, agua de sabor, atoles, u otros, ya que estos alimentos podrían interferir con sus resultados en las pruebas que le haremos. La muestra de sangre será de 2 cucharaditas (10 ml) aproximadamente, En esta cita se le ofrecerá un pequeño refrigerio para que usted no se descompense por el tiempo en ayunas. Sus resultados se le entregarán por escrito posteriormente y se le harán algunas indicaciones en caso necesario. Una vez concluido el estudio se le entregarán resultados y si usted lo desea podrá consultar a su médico de preferencia. Riesgos: No existen riesgos mayores al participar en este estudio. Al tomar la muestra de sangre puede que usted sienta momentáneamente un poco de dolor, como resultado de la rigidez de su brazo durante la toma de muestra de sangre o que le aparezca algún moretón en el sitio de la inyección. Beneficios: Será informado sobre su estado de salud en forma general, se le entregarán resultados Confidencialidad: Sólo los investigadores analizarán toda la información y resultados generados en este estudio. Los datos obtenidos serán publicados en revistas científicas, pero se presentarán por grupo para proteger la identidad de los participantes. Usted será identificado por un número y su nombre no será usado. Los datos se mantendrán en la mayor confidencialidad posible. 53

65 Costos / compensaciones: Todas los gastos de análisis y pastillas de vitaminas serán pagadas por parte del proyecto de investigación. A usted no se le cobrará nada, pero tampoco recibirá ninguna compensación económica por haber participado en el estudio, sin embargo, a cambio recibirá usted información importante en relación a su salud. Cuidado de emergencia y tratamiento por daño: Si usted resulta dañado como resultado directo de los procedimientos de investigación, recibirá el tratamiento médico adecuado y necesario sin costo. La Universidad Autónoma de Querétaro no le dará ninguna compensación por daño. Derecho a negarse o retirarse: Usted puede negarse a participar sin consecuencias negativas. Además puede cambiar de parecer y retirarse del proyecto aún cuando ya haya empezado. Si nosotros encontráramos información importante durante el transcurso de nuestro estudio, ésta se le dará a conocer y quizás esto le haga pensar en su participación en este estudio. Preguntas: Si usted tiene alguna duda ó pregunta relacionada con este estudio o piensa que quizás este sufriendo algún daño al estar participando en el estudio por favor contacte a la M.C. Roxana Preciado Cortes, Dra. Miriam Aracely Anaya Loyola, Dra. Teresa García Gasca LN Viridiana Martínez de la Fuente de la Licenciatura de Nutrición de la Universidad Autónoma de Querétaro, ubicada en Avenida de las Ciencias s/n, Campus Juriquilla, C.P , Juriquilla, Querétaro. Tel. (442)

66 Consentimiento: Su firma, indicará que usted ha decidido participar voluntariamente en nuestro estudio y que ha leído la información que se le ha mencionado arriba. Usted recibirá una copia de este consentimiento firmada para que la tenga consigo. También se le dará una copia de los derechos que tiene al participar es este estudio. Firma del participante o representante legal Fecha: 55

67 Anexo 2 Test de riesgo relativo 56

68 Anexo 3 Test de riesgo osteoporosis 57