nefrología, diálisis y trasplante

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1 Revista de nefrología, diálisis y trasplante ISSN volumen 30 - nº volumen 30 - nº 4 - Diciembre 2010 Publicación propiedad de: SUMARIO Editorial Asociación Regional de Diálisis. Y T r a s p l a n t e s R e n a l e s LAS GUIAS KDIGO: tiempo de difundirlas, adoptarlas e integrarlas a la práctica clínica Ana María Cusumano np@renal.org.ar Establecida en 1980 SUMMARY Editorial Organo Científico: KDIGO Guidelines: time to spread, to adopt and to integrate them into the clinical practice Ana María Cusumano 139 Artículos Originales Peritonitis en diálisis peritoneal. Análisis comparativo de los índices de seguimiento en dos períodos consecutivos en un hospital universitario Silvia C. Predari, Roberto Barone, Adriana N. De Paulis, Miguel A. Gutierrez, Cristina Aguirre, Jorge E. Santoianni 143 Actividad del sistema dopaminérgico renal en ratas con distinto contenido de sodio en la dieta Verónica De Luca Sarobe, Luis Di Ciano, Andrea Carranza, Gloria Levin, Elvira E. Arrizurieta, Fernando Ibarra. 153 Original Articles Peritonitis in peritoneal dialysis. Comparative analysis of the follow-up indexes in two consecutive periods in a university hospital Silvia C. Predari, Roberto Barone, Adriana N. De Paulis, Miguel A. Gutierrez, Cristina Aguirre, Jorge E. Santoianni 143 Activity of the renal dopaminergic system in rats with different sodium contents in the diet Verónica De Luca Sarobe, Luis Di Ciano, Andrea Carranza, Gloria Levin, Elvira E. Arrizurieta, Fernando Ibarra. 153 Casuística Síndrome de Churg Strauss y Riñón Mariano Garcia, José Petrolito, Rubén Schiavelli, Víctor Mera, Tomás Cianciulli, María Kleinert, Silvina Grimoldi, Daniel Di Tullio 161 Case Report Churg Strauss Syndrome and the kidney Mariano Garcia, José Petrolito, Rubén Schiavelli, Víctor Mera, Tomás Cianciulli, María Kleinert, Silvina Grimoldi, Daniel Di Tullio 161 Artículo de Revisión Review Article revista de nefrología, diálisis y trasplante Evolución del conocimiento de la enfermedad de Fabry: Una perspectiva multidisciplinaria a 9 años de la terapia de remplazo enzimático Juan Manuel Politei 169 Historia de la Nefrología Homenaje de la Revista a los 50 años de la Sociedad Argentina de Nefrología. Los primeros años, vistos por uno de sus protagonistas. Ana María Cusumano 174 Gascón 88 C1181ABB - Ciudad. Autónoma de Buenos Aires.- Argentina Tel: (54-11) Líneas Rotativas Fax: (54-11) Evolution of the knowledge about Fabry s Disease: A multidisciplinary perspective after 9 years of enzymatic replacement therapy Juan Manuel Politei 169 Historia de la Nefrología Homenaje de la Revista a los 50 años de la Sociedad Argentina de Nefrología. Los primeros años, vistos por uno de sus protagonistas. Ana María Cusumano 174 Esta publicación se indiza en las siguientes bases de datos: - LILACS: producida por el centro Latinoamericano y del Caribe de información en Ciencias de la Salud, Organizacion Panamericana de Salud. - PERIODICA, Universidad Nacional Autónoma de Mexico. - SIIC, Sociedad Iberoamericana de Informacion Cientifica. - EMBASE/Elsevier s Bibliographic Database - SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED - JOURNAL CITATION REPORTS / SCIENCE EDITION BIREME-BRM-SA-159/87 Registro de la Propiedad Intelectual Nº

2 Editorial LAS GUIAS KDIGO: tiempo de difundirlas, adoptarlas e integrarlas a la práctica clínica. 1 Ana María Cusumano KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), es una fundación global dedicada a mejorar el cuidado y evolución de los pacientes con enfermedad renal crónica, en todo el mundo. La gobierna un Comité Internacional, en el cual se encuentran representados 25 países y cinco continentes; los miembros duran tres años en funciones, pero se renuevan anualmente por tercios. Su MISIÓN es mejorar el cuidado y la evolución de los pacientes con Enfermedad Renal Crónica, en todo el mundo, a través de promover la coordinación, colaboración e integración de iniciativas en el desarrollo e implementación de guías de práctica clínica 1. Para lograr sus objetivos, apoya varias iniciativas, a saber: elaboración de Guías de Práctica Clínica, Conferencias sobre temas de controversia, mantener actualizadas Bases de datos de guías, e iniciativas sobre Enfermedad Mineral y Ósea. El proceso de desarrollo de las guías es independiente, multidisciplinario, con participación de grupos de trabajo internacionales en estrecha colaboración con expertos en metodología, que realizan sistemáticas revisiones de la evidencia; y luego, y previo a su publicación, las guías son sometidas a una revisión pública. La metodología GRADE (Grades of Recommendation Assessment, Development, and Evaluation) se utiliza para establecer los grados de evidencia, y la fortaleza de las recomendaciones. Las conferencias internacionales organizadas por KDIGO contribuyen a fortalecer la coordinación en el desarrollo de las guías, evaluar su aplicación y establecer consensos globales sobre definiciones y políticas. Una vez cumplidos todos los pasos, las guías se publican en Kidney Internacional.2 A la fecha, KDIGO ha publicado tres guías de práctica Clínica 3 : Cuidado de los Receptores de Trasplante Renal (Care of Kidney Transplant Recipients) Diagnóstico, Evaluación, Prevención y Tratamiento de las Alteraciones Minerales y Óseas asociados a la Enfermedad Renal Crónica (Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Prevención, Diagnóstico, Evaluación y Tratamiento de la Hepatitis C en la Enfermedad Renal Crónica (Prevention, Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hepatitis C in Chronic Kidney Disease) Se encuentran en proceso de elaboración otras cinco guías de práctica clínica, cuya publicación se prevee se concrete en el transcurso de los próximos dos años. (Tabla 1) 3. Tabla I: Títulos de las guías en elaboración, responsables de su confección y año en que se prevé su publicación. (AKI, Acute Kidney Injury; ERC: Enfermedad Renal Crónica). 139

3 KDIGO es actualmente responsable de todas las guías en nefrología, y su estrategia final es implementarlas en todo el mundo. Por ello, en este momento, la tarea es contribuir a su más amplia difusión, adopción e integración de las Guías KDIGO en cada país. En ese marco, nuestra revista publicará los resúmenes en castellano en éste y próximos números. Bibliografía 1. Eknoyan G, Lameire N, Barsoum R, et al. The burden of kidney disease: Improving global outcomes. KI 2004; 66: Eckardt K, Lasiske L. Kidney Disease: Improving global outcomes. Nat Rev. Nephrol. advance online publication 29 September 2009; doi: /nrneph Disponible en kdigo.org/pdf/eckardt_natrev_2009.pdf, acceso Set 18, RESUMEN EJECUTIVO EN ESPAÑOL Guía de Práctica Clínica para la prevención, diagnóstico, evaluación y tratamiento de la Hepatitis C en enfermedad renal crónica GUIA 1: DETECCIÓN Y EVALUACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN LA INSUFICIENCIA RE- NAL CRONICA: GUIA 1.1: DETERMINAR EN QUE PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRONICA (IRC) SE DEBEN REALIZAR PRUEBAS DIAGNOSTICAS DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) 1.1.1: Se recomienda que a los pacientes con IRC se les practique una prueba diagnóstica para la infección por VHC (Evidencia débil) : En todos los pacientes en hemodiálisis crónica (estadio 5D de la IRC) y en los candidatos a trasplante renal se deben realizar pruebas diagnósticas para la infección por VHC (Evidencia fuerte). GUIA 1.2: PRUEBAS DIAGNOSTICAS DE LA INFEC- CION POR VHC EN LOS PACIENTES EN HEMO- DIALISIS 1.2.1: En todos los pacientes en hemodiálisis deben realizarse las pruebas diagnósticas para la infección por VHC cuando sean incluidos por primera vez en hemodiálisis o cuando sean transferidos desde otra unidad de hemodiálisis (Evidencia fuerte). En las unidades de hemodiálisis con una baja prevalencia de la infección por VHC, se debe realizar inicialmente determinación de anticuerpos contra VHC (ELISA tercera generación, EIA) seguido por la determinación del ARN del virus o carga viral, si fuese positivo (Ver algoritmo 1) (Evidencia moderada). En las unidades de hemodiálisis con una alta prevalencia de infección por VHC, se debe considerar realizar inicialmente determinación del ARN viral o la carga viral (ver algoritmo 1) (Evidencia moderada) : En los pacientes en hemodiálisis con serología negativa para la infección por el VHC, la determinación de los anticuerpos con EIA debe repetirse cada seis meses (Evidencia moderada) : En los pacientes en hemodiálisis que presenten alteraciones de las enzimas hepáticas de causa inexplicable, se debe determinar el ARN y/o la carga viral del VHC (Evidencia fuerte) : Si aparece una nueva infección por VHC en la unidad de hemodiálisis y se sospecha que es nosocomial, debe realizarse una determinación de ARN viral o carga viral a todos los pacientes que han sido expuestos (Evidencia fuerte). Se recomienda repetir la prueba de ARN viral/carga viral, en los pacientes inicialmente negativos en un intervalo de 2-12 semanas (Evidencia débil). Guia 2: TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES CON IRC GUIA 2.1: EVALUACION DE INDICACION Y UTI- LIDAD DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN PA- CIENTES INFECTADOS POR VHC 2.1.1: Se aconseja que los pacientes con IRC infectados por VHC sean evaluados para valorar la indicación de tratamiento antiviral (Evidencia débil) : Se aconseja que la decisión de tratar a estos pacientes se base en los beneficios potenciales y riesgos de la terapéutica, incluyendo esperanza de vida, candidatura a trasplante renal y la comorbilidad (Evidencia débil) : Se aconseja que los pacientes con IRC, exceptuando receptores de trasplante renal que desarrollan una infección aguda por VHC, sean tratados, si no se observa una mejoría espontánea (desaparición del ARN viral en suero) en tres meses (Evidencia debil) : Se recomienda que los pacientes infectados por VHC aceptados para trasplante renal sean tratados. (Ver guía 4) (Evidencia débil) : Se recomienda que los receptores de trasplante 140

4 renal infectados por VHC sean considerados para recibir tratamiento antiviral, sólo si desarrollan una hepatitis fibrosante colestática, ya que los beneficios del tratamiento superan claramente el riesgo de rechazo del injerto asociado al tratamiento (Evidencia débil) : Se recomienda que la terapia antiviral sea considerada para los pacientes con glomerulonefritis asociadas al VHC (Ver guía 5.3) (Evidencia débil). Guia 2.2: TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPA- TITIS C BASADO EN LOS ESTADIOS DE LA IRC 2.2.1: Para los pacientes infectados por el VHC en estadios 1 y 2 de la IRC se recomienda el tratamiento combinado usando interferón pegilado y ribavirina, como se indica en la población general (Evidencia débil). Se aconseja que la dosis de ribavirina sea administrada acorde a la tolerancia del paciente (Evidencia débil) : Para los pacientes infectados por el VHC en estadios 3 y 4 de la IRC se recomienda monoterapia con interferón pegilado, ajustando la dosis a la función renal (Evidencia débil) : Para los pacientes infectados por el VHC en estadio 5 de la IRC, incluyendo a aquellos en hemodiálisis, se aconseja la monoterapia con interferón estándar, ajustando la dosis para un filtrado glomerular <15 ml/min/1,73 m2 (Evidencia débil) : Para los receptores de trasplante renal infectados por el VHC, se aconseja la monoterapia con interferón estándar, en los casos en que los beneficios de la terapéutica antiviral superen claramente a los riesgos de la misma (Evidencia débil). GUIA 2.3: MONITORIZACION DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN PACIENTES CON IRC 2.3.1: Para evaluar la respuesta al tratamiento antiviral se aconseja utilizar la respuesta viral sostenida (RVS), definida como la desaparición en suero del ARN del VHC 6 meses después de haber completado el tratamiento (Evidencia débil ) : Si se consigue una respuesta viral sostenida, se aconseja realizar la prueba de ARN/carga viral una vez al año, para asegurarse que el paciente permanece libre de viremia (Evidencia débil). En los pacientes en hemodiálisis se sugiere repetir la prueba de ARN/carga viral cada 6 meses (Evidencia débil) : Todos los pacientes con infección por VHC, independientemente del tratamiento o la respuesta al mismo, deben ser seguidos para detectar las comorbilidades asociadas a la infección por éste virus (Evidencia débil). Los pacientes que tienen evidencia clínica o histológica de cirrosis deben revisarse cada 6 meses (Evidencia fuerte). Se recomienda una revisión anual para los pacientes sin cirrosis (Evidencia débil). GUIA 3: PREVENCION DE LA TRANSMISIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN LAS UNIDADES DE HEMODIÁLISIS 3.1: Las unidades de hemodiálisis deben garantizar la implementación de y adherencia a procedimientos estrictos de control de infecciónes, diseñados para prevenir la transmisión de patógenos a través de la sangre, incluyendo el VHC (Evidencia fuerte). No se recomienda el aislamiento de los pacientes infectados por VHC, como alternativa a los procedimientos estrictos de control de la infección para prevenir la transmisión de patógenos a través de la sangre (Evidencia débil). No se recomienda el uso de máquinas de diálisis exclusivas para pacientes infectados por VHC (Evidencia moderada). El reuso de filtros dializadores pueda ser permitido en pacientes infectados por VHC, siempre y cuando haya una implementación de y adherencia a procedimientos estrictos de control de infecciónes (Evidencia débil). 3.2: Los procedimientos de control de infecciónes deben incluir precauciones higiénicas (tabla 18 y 19) que prevengan con efectividad la transferencia directa o a través de equipos o superficies contaminadas, de sangre o de fluidos contaminados con sangre (Evidencia fuerte). Se aconseja que las unidades de hemodiálisislleven a cabo periódicamente auditorías observacionales de los procedimientos de control de infecciónes (Evidencia débil). GUIA 4: MANEJO DE LOS PACIENTES INFECTA- DOS POR EL VIRUS VHC ANTES Y DESPUES DEL TRASPLANTE RENAL GUIA 4.1: EVALUACIÓN Y MANEJO DE LOS CAN- DIDATOS A TRASPLANTE RENAL EN RELACION CON LA INFECCIÓN POR VHC : Todos los candidatos a trasplante renal deben ser evaluados para la infección por VHC (ver algoritmo2) (Evidencia fuerte). En las áreas/unidades de baja prevalencia, se debe considerar la realización de una prueba inicial con EIA y un seguimiento del paciente EIA positivo con determinación de ARN/carga viral (Evidencia moderada). En las áreas/unidades de alta prevalencia, se debe considerar una prueba inicial con RNA/carga viral (Evidencia moderada) : La infección por VHC no debe ser considerada una contraindicación para el trasplante renal (Evidencia moderada) : Se aconseja realizar una biopsia hepática pretrasplante en los candidatos a trasplante renal infectados por VHC (Evidencia débil) : Se sugiere que los pacientes infectados por VHC con cirrosis confirmada por biopsia hepática, pero con enfermedad hepática compensada clinicamente, sean considerados para trasplante renal únicamente como parte de protocolos de investigación (Evidencia débil) : Se recomienda que los candidatos a trasplante renal infectados por el VHC, sean considerados para un tratamiento con interferón estándar antes del trasplante. 141

5 (Ver algoritmo 2). (Evidencia débil) : Se aconseja que los pacientes en lista de espera para trasplante renal sean evaluados para la infección VHC. (Ver algoritmo 3). (Evidencia débil). Para los pacientes que nunca han sido estudiados para la infección por VHC se sugiere que la prueba inicial se realice con EIA en áreas/unidades de baja prevalencia (con seguimiento de los EIA positivos con ARN/carga viral ) y ARN/carga viral en las áreas/unidades de alta prevalencia (Ver guía 1.1.1). (Evidencia débil). Se aconseja que los pacientes infectados por VHC que desconocían previamente su estado virémico, sean evaluados en forma completa en relación a la severidad de su enfermedad hepática (Evidencia débil). Se aconseja que los pacientes que han recibido tratamiento antiviral previo a la entrada a una lista de espera para trasplante renal y que tengan una respuesta viral sostenida, se realicen ARN/carga viral repetidamente, al menos una vez al año (ver guía 2.3.2); si la prueba de ARN/carga viral es positiva nuevamente, se recomienda que el paciente quede en espera y se le realice una evaluación completa de su enfermedad hepática (Evidencia débil). En los pacientes infectados por el VHC que tengan una evaluación previa con biopsia hepática, pero que rechazaron el tratamiento antiviral o este no fue efectivo, se aconseja que se realicen biopsias hepáticas repetidas cada 3-5 años mientras se mantengan en lista de espera, dependiendo de su estado histológico (Evidencia débil). GUIA 4.2: USO DE RIÑONES PROCEDENTES DE DONANTES INFECTADOS POR VHC 4.2.1: Todos los donantes de riñón deben ser evaluados para una posible infección por VHC (Evidencia fuerte). Se aconseja una prueba serológica (EIA) y determinación de ARN/carga viral si se encuentra disponible (Evidencia débil) : Se recomienda que el trasplante renal procedente de donantes infectados por VHC sea restingido a los receptores positivos para ARN del VHC (Evidencia débil). GUIA 4.3: USO DE REGIMENES INMUNOSUPRE- SORES DE MANTENIMIENTO: 4.3: Todos los regimenes inmunosupresores convencionales utilizados en la actualidad pueden ser considerados para su uso en receptores de trasplante renal infectados por VHC (Evidencia débil). Recibido en su forma original: 21 de septiembre de 2010 En su forma corregida: 30 de septiembre de 2010 Aceptación Final: 30 de septiembre de 20 Dra. Ana María Cusumano ancusumano@gmail.com GUIA 4.4: MANEJO DE LAS COMPLICACIONES RE- LACIONADAS CON EL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL: 4.4.1: Se aconseja que a los receptores de un trasplante de riñón, infectados con el VHC más de seis meses después del trasplante, se les evalúe su enfermedad hepática al menos una vez al año (Evidencia débil) : Se aconseja monoterapia con interferón estándar para receptores de trasplante de riñón, infectados por el VHC, en quienes los beneficios del tratamiento antiviral superen claramente los riesgos de la misma (ver guías y 2.2.4), (Evidencia débil) : Se recomienda que los receptores de trasplante renal infectados por VHC sean investigados para desarrollo de hiperglucemia postrasplante (Evidencia débil) : Se aconseja que los receptores de trasplante renal infectados por VHC sean evaluados al menos cada 3-6 meses para detectar la presencia de proteinuria (Evidencia débil). Se recomienda que los pacientes que desarrollan proteinuria ( cociente proteínas en orina/creatinina >1 o proteinuria en orina de 24 horas superior a 1 gramo en dos o mas ocasiones) se realice una biopsia del injerto renal, incluyendo el análisis histológico con microscopía de luz, immunofluorescencia y microscopía electrónica (Evidencia débil) : Se aconseja que los receptores de trasplante renal con glomerulopatía asociada a la infección por VHC, no reciban una terapia con Interferón, debido al riesgo de rechazo (Evidencia debil). GUIA 5: DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LAS EN- FERMEDADES RENALES ASOCIADAS A LA IN- FECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C: 5.1: Se aconseja que los pacientes infectados por el VHC sean evaluados como mínimo anualmente para proteinuria, hematuria y filtrado glomerular estimado, para detectar una posible enfermedad renal asociada a la infección por VHC (Evidencia débil). 5.2: En los pacientes infectados por VHC con evidencia clínica de glomerulonefritis se recomienda realizar una biopsia renal. (Evidencia débil). 5.3: Se recomienda considerar el uso de tratamiento antiviral en pacientes con enfermedad glomerular asociada a la infección por VHC, particularmente glomerulonefritis membranoproliferativa, como en indicado en la guía 2.2 (Evidencia débil). o Se aconseja que los agentes inmunosupresores sean considerados para el tratamiento de los pacientes con enfermedad renal crioglobulinémica (Evidencia débil). 142

6 Artículo Original Peritonitis en diálisis peritoneal. Análisis comparativo de los índices de seguimiento en dos períodos consecutivos en un hospital universitario. 1 Silvia C. Predari, 2 Roberto Barone, 1 Adriana N. De Paulis, 1 Miguel A. Gutiérrez, 2 Cristina Aguirre, 1 Jorge E. Santoianni1. 1 Departamento de Microbiología 2 Servicio de Nefrología, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Universidad de Buenos Aires. Av. Combatientes de Malvinas 3150 (C1427ARO), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina RESUMEN La peritonitis (P) ha sido la complicación más importante de la diálisis peritoneal crónica (DPC) y la causa más frecuente de exclusión del programa. En este trabajo se evaluaron los índices de seguimiento de las P en DPC en 2 períodos consecutivos de 10 años en un hospital universitario, tras los avances de la técnica dialítica y la aplicación de un programa de educación médica continua y de los pacientes. En el período A (1989 a 1998) se estudiaron 26 pacientes tratados durante 451,6 meses-paciente y en el B (1999 a 2008) 30 pacientes tratados durante 893 meses-paciente. Los sistemas utilizados fueron DPCA y DPA. La tasa de P en A fue 1,73 episodios / paciente-año vs. 0,65 episodios / paciente-año en B. Entre ambos grupos hubo una diferencia significativa en la proporción de pacientes con peritonitis (P = 0,004). El 38,5 de los pacientes del período A y el 73,3% del B permanecieron libres de P durante el primer año de tratamiento (P = 0,01). La sensibilidad del método microbiológico fue 96,92% y 97,83%. Múltiples especies de microorganismos se aislaron en ambos períodos, se destaca: 1. la disminución de los cocos gram positivos (61,7% vs. 46,9%) aunque estadísticamente no significativa, muestra una tendencia y 2. la frecuencia de los episodios de peritonitis con microorganismos de origen exógeno, primariamente evitables, fue de 1 episodio / 9 meses-paciente en el período A y de sólo 1 episodio / 37,21 meses-paciente en el B (P = 0,01). Es imperiosa la necesidad de cultivar todo episodio de peritonitis con el envío de la primera bolsa sin antibióticos al servicio de Microbiología, la cual deberá ser procesada rápida y óptimamente con el objeto de aislar el / los microorganismos responsables, realizar la prueba de sensibilidad para adecuar el esquema terapéutico e inferir acerca del origen probable de la infección. Los resultados observados entre los dos períodos mostra- ron los beneficios de la educación médica continua y de los pacientes, con cambios positivos en los índices mencionados. Palabras clave: peritonitis en diálisis peritoneal - índices de seguimiento - microorganismos causales ABSTRACT Peritonitis (P) has been the most important and frequent cause of patient dropout from long-term peritoneal dialysis. In this study, we examined the followup indexes of two consecutive ten-year periods in a teaching hospital, following the advances in dialysis techniques and the application of a program of continuous medical and patient education. In period A (1989 to 1998), 26 patients treated during months-patient, and in period B (1999 to 2008), 30 patients treated during 893 months-patient, were studied. The systems used were CAPD and APD. Peritonitis rates were 1.73 episodes / patient-year in A, and 0.65 episodes / patient-year in B. The difference in the proportion of patients with peritonitis between both groups was statistically significant (P = 0.004). In A, 38.5% of patients and 73.3% of patients in B were peritonitis-free during the first year of treatment (P = 0.01). The susceptibility of microbiological methods was 96.92% and 97.83%, which represents a high yield. A significant number of microorganism species was isolated from the dialysates in both periods. Interestingly, the following was observed: 1. a decrease in gram-positive cocci isolates (61.7% vs. 46.9%), and 2. the frequency of peritonitis with microorganisms from exogenous sources, basically avoidable, was about 1 episode / 9 months-patient during period A, but only 1 episode / months-patient in B (P = 0.01). It is essential that all peritoneal dialysis-related peritonitis episodes be studied microbiologically, to 143

7 determine the causative microorganisms as well as the source of infection. The first cloudy peritoneal dialysis effluent without antibiotics must be sent to the Microbiology Department at once, whereit must be cultured for aerobic and anaerobic bacteria and fungi. Susceptibility tests will allow to change the empiric therapy according to the susceptibility results. The results observed in the follow-up indexes between both time periods, showed the benefits of continuous medical and patients education. Key words: peritoneal dialysis-related peritonitis follow-up indexes causative microorganisms INTRODUCCIÓN Desde los inicios de la diálisis peritoneal crónica (DPC), la peritonitis (P) se constituyó en la complicación más importante de esta modalidad de terapia substitutiva y ha sido la causa más frecuente de exclusión del tratamiento (1). En los últimos años, la morbimortalidad de esta terapia ha disminuido notablemente con el mejoramiento de la técnica dialítica en múltiples aspectos, entre ellos, el advenimiento de nuevos catéteres, los avances en los sistemas de conexión desde el catéter peritoneal al sistema de las bolsas de diálisis para eludir el ingreso de gérmenes a la cavidad peritoneal, al mejor conocimiento de la farmacocinética de los antibióticos que se administran por la vía intraperitoneal en el tratamiento de las P, al incremento del rescate de microorganismos en los cultivos y a las experiencias observadas desde el inicio de la DPC (2-8). Además, la aparición de la diálisis peritoneal automatizada (DPA) ha mostrado -en general- experiencias positivas y controvertidas en la tasa de peritonitis (9-11). Sin embargo, la peritonitis es aún responsable del 15% de falla de la técnica y del 2 al 3% de mortalidad en los pacientes en plan de diálisis peritoneal crónica (12,13). Con el objeto de evaluar el resultado de la aplicación de los adelantos mencionados en diálisis peritoneal y de la implementación de un programa de educación médica continua y de los pacientes, se analizaron los resultados de dos períodos de diez años consecutivos en el seguimiento de los mismos en relación con los índices más representativos de esta complicación infecciosa. El diseño de este trabajo respetó las pautas del Comité de Ética institucional. El consentimiento informado de los pacientes no fue requerido por tratarse de un estudio retrospectivo. MATERIALES Y METODOS Pacientes Los datos clínicos de todos los pacientes con insuficiencia renal crónica grado 5 de etiología variada en DPC, fueron revisados retrospectivamente a partir de las historias clínicas y los protocolos del Departamento de Microbiología en los períodos A (enero 1989 a diciembre 1998) y B (enero 1999 a diciembre 2008). El estudio es observacional, de cohorte retrospectivo. En el período A se estudiaron 26 pacientes (Grupo 1), de ellos, 15 (57,69%) eran mujeres y 11 (42,31%) varones. La edad promedio fue de 57,71 16,24 años, rango: años. El tiempo de tratamiento global del periodo fue de 451,6 meses-paciente con una media de 29,6 ± 16,47 meses-paciente. Entre 1989 y 1996 se utilizó el sistema estándar de conexión y desconexión (SE); el sistema de desconexión de bolsas gemelas (SY) comenzó a utilizarse en 1994 y a partir de 1996 todos los pacientes utilizaban el SY para DPCA y/o DPA. En el período B se estudiaron 30 pacientes (Grupo 2), de ellos, 23 (76,66%) eran mujeres y 7 (23,34%) varones. Edad promedio 54,22 ± 20,53 años, rango: años. El tiempo de tratamiento fue de 893 mesespaciente con una media de 29,8 ± 21,6 meses-paciente. Los sistemas utilizados fueron DPCA y DPA. En ambos períodos se estudiaron las tasas de peritonitis, la frecuencia y permanencia libre de peritonitis al primer año (PLP) (Kaplan- Meier), los microorganismos causantes de las peritonitis, el dropout por falla de la técnica relacionada a peritonitis y la mortalidad por peritonitis. Métodos Todos los episodios fueron estudiados y documentados microbiológicamente de acuerdo al método de S. Vas con modificaciones (8). Brevemente, se centrifugaron 100 ml del dializado a 3000 rpm durante 15 minutos y del sedimento lavado con buffer fosfato salino se realizaron las coloraciones de Gram, Giemsa y Ziehl Neelsen y los cultivos en medios estándar: agar base con sangre de oveja al 5%, EMB Levine, agar Sabouraud con dextrosa y agar infusión cerebro-corazón con sangre de oveja al 5%, los últimos dos medios con gentamicina y cloranfenicol (Sigma, St. Louis. EE.UU.) en una concentración de 100 mg/l cada uno, incubados a 28 y 35 ºC; cuando en el examen directo se observaron levaduras se agregó una placa de CHROMagar Candida ( París, Francia). Se utilizaron como medios de enriquecimiento el medio tioglicolato y frascos de hemocultivo (hasta el año 2000, 144

8 Hemo-100 Laboratorios Britania, CABA, Argentina y desde el 2001 el sistema automatizado con frascos BD Standard/10 Aerobic/F, Becton Dickinson and Co, Sparks, Md, EE.UU.). Además, 10 ml del dializado sin centrifugar fueron inoculados directamente en el frasco de hemocultivo anaeróbico (Lytic/10 Anaerobic/F, BD Bactec, Becton Dickinson). Los cultivos para Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias se realizaron cuando los cultivos de los dializados con elevado número de polimorfonucleares eran negativos y en los pacientes con epidemiología y/o clínica compatible. Se utilizaron los medios sólidos Lowenstein-Jensen y Stonebrink (Laboratorios Britania) y el medio líquido BD Myco / F lytic (Becton Dickinson). Todos los microorganismos fueron identificados bioquímicamente de acuerdo a los métodos convencionales y conservados en caldo cerebro-corazón con glicerol al 15% a - 70º C. Las pruebas de sensibilidad de los microorganismos fueron realizadas por el método de difusión con discos según los estándares establecidos en el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (14). En Staphylococcus aureus y en estafilococos coagulasa negativos (ECN) la resistencia a la meticilina se confirmó mediante la prueba rápida de aglutinación (Slidex MRSA Detection test, biomérieux, Marcy l Ètoile, Francia), realizada de acuerdo a la instrucciones del fabricante y con las modificaciones propuestas por Corso et al. (15). La presencia de -lactamasas de espectro extendido (BLEE) fue detectada a través de: 1) los métodos de screening basados en los puntos de corte recomendados por el CLSI (14) ; 2) los métodos de confirmación fenotípica, basados en la inhibición de las BLEE por el ácido clavulánico (16). Definiciones Peritonitis: cuando se presentan al menos dos de los siguientes criterios, a) dolor o aumento de la sensibilidad de la pared abdominal; b) líquido turbio con 100 leucocitos/mm3 y por lo menos 50% de neutrófilos polimorfonucleares; c) cultivo y/o coloración de Gram del dializado, positivos. Peritonitis recurrente o reinfección: la ocurrida dentro de las 4 semanas de haberse completado el tratamiento antibiótico adecuado de un episodio previo, pero con un microorganismo diferente. Peritonitis recidivante o recaída: cuando se presenta dentro de las 4 semanas de haberse completado el tratamiento antibiótico adecuado de un episodio previo con el mismo microorganismo. Peritonitis repetida: la ocurrida luego de las 4 semanas de haberse completado el tratamiento antibiótico adecuado de un episodio previo con el mismo microorganismo. Peritonitis refractaria: permanece con líquido turbio luego de 5 días de tratamiento antibiótico adecuado. Peritonitis relacionada al catéter: peritonitis que se manifiesta simultáneamente con la infección del sitio de salida y/o del túnel, o cuando la infección de éstos progresa a peritonitis, con el mismo microorganismo. Los casos con cultivos negativos fueron incluidos en el número total de episodios de peritonitis pero fueron excluidos de los análisis posteriores. Infección del orificio de salida del catéter y/o del túnel: presencia de drenaje purulento con o sin eritema, con o sin dolor y con o sin tumefacción en el área. Falla del método por peritonitis: cuando los pacientes fueron transferidos a hemodiálisis debido a peritonitis primaria refractaria al tratamiento, recaída o recurrencia sin resolución del cuadro y en el caso de los pacientes que fallecieron a consecuencia de la peritonitis dentro de los quince días desde la aparición del evento. Peritonitis con microorganismos de origen endógeno: se caracterizó por la presencia de microorganismos que forman parte de la microbiota residente de la boca o del tracto gastrointestinal, los cuales por translocación o por inoculación directa (ej.: por perforación de un asa intestinal, o vehiculizados a través de las manos), son volcados al líquido de diálisis en la cavidad abdominal. También por los microorganismos que por las vías urinaria o ginecológica, y por diseminación hematógena contaminaron el líquido peritoneal. Peritonitis con microorganismos de origen exógeno: se caracterizó por la presencia de microorganismos que forman parte de la flora normal de la piel del paciente o que la colonizan transitoriamente, o por microorganismos ambientales que por errores en el procedimiento de conexión ingresan desde el exterior a la cavidad abdominal. Métodos estadísticos: los datos son expresados como medias ± desvío estándar para las variables continuas y en porcentajes para las variables categóricas. La frecuencia de peritonitis surge de la sumatoria de los meses en tratamiento de todos los pacientes en el programa de DP dividido el número de peritonitis y el resultado se expresa como 1 episodio cada X me- 145

9 ses-paciente. Siendo X el valor resultante de la relación expuesta. La tasa de peritonitis anual se calcula a través de la ecuación: Nro. de peritonitis /(meses de tratamiento / 12) La comparación entre los dos períodos de la proporción de pacientes con peritonitis, de mortalidad y transferencia del paciente de diálisis peritoneal a hemodiálisis por peritonitis, se realizó a través del test exacto de Fischer (significación: P < 0,05) y el odds ratio (OR) cuando correspondiere. La comparación de la proporción de peritonitis refractarias y recidivantes entre los dos períodos, se realizó a través del método de Chi cuadrado (x²), (significación: P < 0,05). El cálculo del porcentaje de pacientes libre de peritonitis en el primer año de tratamiento, se realizó a través del método de estimación del producto límite de Kaplan - Meier. Se consideró como punto final a la aparición de la peritonitis. La comparación de este indicador entre los dos períodos se realizó a través de la prueba de Log Rank (significación: P < 0,05). RESULTADOS EEl 88,4% (23/26) de los pacientes del período A presentó peritonitis durante el tiempo de tratamiento con un promedio de 2,54 ± 2,31 eventos por paciente, una tasa de peritonitis de 1,73 episodios / paciente-año y una frecuencia de 1 episodio cada 6,9 meses-paciente. De los 30 pacientes correspondientes al período B, el 50% tuvo peritonitis durante el curso del tratamiento con un promedio de 1,6 ± 2,7 eventos por paciente, además, la tasa de peritonitis anual fue 0,65 con una frecuencia de 1 episodio cada 18,6 meses-paciente (Figura 1). Entre ambos grupos hubo una diferencia significativa en la proporción de pacientes con peritonitis (P = 0,004) con un valor de OR de 7,66. El 38,5% de los pacientes del período A y el 73,3% de los pacientes del periodo B permanecieron libres de peritonitis durante el primer año de tratamiento, Log Rank P = 0,01 (Figura 2). En el período A se observaron 65 episodios de peritonitis los cuales fueron estudiados microbiológicamente. La sensibilidad del método microbiológico fue 96,92% con 2 cultivos negativos. La sensibilidad de la coloración de Gram fue 40%. El 86,15% (56/65) de los episodios fue monomicrobiano y el 13,85% (9/65) fue polimicrobiano (con 2 a 5 microorganismos). Se detectaron 35 infecciones del sitio de salida, de las cuales 5 (14,3%) estuvieron relacionadas al episodio de peritonitis y fueron debidas a: 3 Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina (SAMS), 1 Proteus mirabilis y 1 Pseudomonas aeruginosa. En el período B se diagnosticaron clínicamente 48 episodios de peritonitis de los cuales 46 se estudiaron microbiológicamente. La sensibilidad del método microbiológico fue 97,83% con un episodio negativo. La sensibilidad de la coloración de Gram fue 28,26%. El 89,13% (41/46) de los episodios fue monomicrobiano y el 8,7% (4/46) fue de etiología polimicrobiana, con 2 microorganismos. Se detectaron 26 infecciones del sitio de salida, pero sólo 2 (7,69%) fueron relacionadas a peritonitis y debidas a Proteus mirabilis y a SAMS con Pseudomonas pseudoalcaligenes. Los microorganismos aislados en el primero y en el segundo períodos se muestran en la Tabla

10 147

11 Es de destacar: 1. la enorme variabilidad de géneros y especies en ambos períodos; 2. la disminución en el segundo período de la frecuencia de aislamiento de los cocos gram positivos (61,7% vs. 46,9%) a expensas, básicamente, de los relacionados con los microorganismos de origen primariamente exógeno (especies del género Staphylococcus) que en el período A representaron el 84%, mientras que en el periodo B el 69,5% (P = 0,21), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa muestra una tendencia; 3. la frecuencia relativa de las enterobacterias aumentó en el segundo período (16,1% vs. 26,5); 4. también se incrementó levemente el aislamiento de levaduras y de hongos filamentosos aunque manteniéndose en valores bajos (3,7% vs. 8,2%); y 5. los microorganismos ambientales representados por el grupo de los bacilos gram negativos no fermentadores de la glucosa se mantuvieron, aproximadamente, en los mismos valores (17,3% vs. 16,3%) aunque con la disminución, en valores absolutos, de la especie P. aeruginosa, en el período B. En términos globales, en el período B se observó una franca disminución de todos los microorganismos aislados (81 vs. 49) (Figura 3), paralelamente a la disminución de la proporción de pacientes con episodios de peritonitis. La frecuencia de los episodios de peritonitis con microorganismos de origen exógeno, los debidos a especies de estafilococos, a BGNNF ambientales, a hongos filamentosos ambientales y por Methylobacterium fujisawaense, primariamente evitables por el paciente, fue de 1 episodio / 9 meses-paciente en el período A (n = 50 episodios) y de sólo 1 episodio / 37,21 meses-paciente en el período B (n = 24 episodios) (P = 0,01). Con respecto a los perfiles de resistencia destacables de los microorganismos más frecuentes, la Figura 4 muestra la evolución de la resistencia a la meticilina en S. aureus y en los ECN. La resistencia global a la meticilina para todo el género Staphylococcus fue 33,33% (14/42) en el primer período y 25% (4/16) en el segundo período, con un 9,1% (2/22) y 0% (0/8) para S. aureus y 60% (12/20) y 100% (4/4) para los ECN, en los períodos A y B, respectivamente. Se detectaron solamente 2 aislamientos resistentes a la vancomicina: 1 Enterococcus faecium correspondiente al primer período y 1 Pediococcus damnosus al período B. Entre los bacilos gram negativos se observó un solo aislamiento multirresistente correspondiente a Escherichia coli productor de BLEE. En el período A se observaron 6 peritonitis recidivantes o recaídas: 3 por ECN (2 S. epidermidis resistentes a la meticilina y 1 Staphylococcus warneri sensible a la meticilina); 1 por SAMS y 1 por S. aureus resistente a la meticilina (SAMR) y 1 por P. pseudoalcaligenes. Se detectaron 5 peritonitis refractarias al tratamiento: 2 por SAMS, 2 por levaduras (Candida albicans y Candida glabrata) y 1 peritonitis polimicrobiana (con 4 microorganismos). Las peritonitis repetidas fueron 2: 1 por SAMS y otra por P. aeruginosa. En el período B se observaron 4 peritonitis refractarias al tratamiento: 1 por SAMS, 1 por Methylobacterium fujisawaense, 1 por Candida parapsilosis y la última por Neosartoria hiratsukae (hongo filamentoso ambiental). Se detectó 1 reinfección por C. albicans y 1 recidiva por SAMS. Tres de los 26 pacientes del periodo A fallecieron por peritonitis (11,54%). Dos pacientes con flora polimicrobiana: 1 con E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Bacteroides vulgatus y Enterococcus hirae, y 1 paciente con P. aeruginosa y Complejo Acinetobacter baumannii - calcoaceticus. El último paciente falleció por peritonitis con E. coli. En este grupo sólo un paciente (3,85%) fue transfe- 148

12 en los sistemas de conexión desde el inicio de la diálisis peritoneal, como fue registrado por varios autores y la progresiva utilización de la DPA, donde la contaminación por errores durante la conexión es menor respecto de los sistemas manuales (2-7, 9-11). Es de destacar en este aspecto, el menor porcentaje de microorganismos gram positivos aislados en el período B, básicamente, a expensas de S. aureus y de las especies de ECN (contaminación exógena) y la significativa menor frecuencia de episodios de peritonitis con microorganismos de origen exógeno en el período B respecto del A, relacionada con el entrenamiento, reentrenamiento y buena adherencia de los pacientes al programa de DPC. Por otra parte, la permanencia libre de peritonitis en el primer año del tratamiento -uno de los índices recomendados para el seguimiento de las complicaciones infecciosas en diálisis peritoneal por la Sociedad Internacional de Diálisis Peritoneal (ISPD)- también mostró una significativa diferencia en favor del periodo B (Figura 2) (12). Además, la implementación de un programa de educación continua, reentrenamiento y visitas domiciliarias a los pacientes ha llevado en los últimos tres años del segundo período a registrar el promedio de frecuencia de peritonitis de 1 evento cada 40 mesespaciente. La baja sensibilidad de la coloración de Gram (40% en el período A y 28,26% en el B), obligó en la mayoría de los episodios, a administrar la terapia empírica inicial recomendada por la ISPD (12). Por otra parte, la elevada sensibilidad del método microbiológico en el rescate de microorganismos (96,92 % en A y 97,83 % en B), permitió adecuar el tratamiento antibiótico. Dado que la observación de microorganismos a través de la coloración de Gram no puede mejorarse significativamente, como se demostró con la centrifugación del total del contenido de la bolsa (2000 ml) donde se alcanzó el 49,3 % de sensibilidad (17), es fundamental utilizar una metodología que permita una alta tasa de recuperación de microorganismos. Si bien la ISPD considera aceptable hasta un 20% de cultivos negativos, la centrifugación de 100 ml de dializado, el lavado del sedimento y la siembra en frascos de hemocultivos aeróbico y anaeróbico, además de los medios sólidos descriptos, aumenta significativamente la sensibilidad del método microbiológico (8). No se observaron diferencias significativas en la presencia de peritonitis refractarias entre los dos periodos, x²: P = 0,82. Tampoco hubieron diferencias significativas en las perido a hemodiálisis por peritonitis refractaria al tratamiento por C. albicans. En el período B 2 pacientes fallecieron por peritonitis (6,67%): 1 con C. albicans y 1 con E. coli. Cuatro pacientes fueron transferidos a hemodiálisis por peritonitis (13,33%): 2 con SAMS, 1 con S. epidermidis sensible a la meticilina y una paciente con cultivo negativo. DISCUSIÓN En las enfermedades crónicas y específicamente en la insuficiencia renal crónica grado V en terapia renal sustitutiva con cualquiera de las modalidades de tratamiento disponibles, el aprovechamiento de los adelantos de los recursos tecnológicos y la optimización de los mismos, el aprendizaje y aplicación de la experiencia médica y la implementación de los procedimientos de educación médica continua deberían impactar en el mejoramiento de los índices de calidad de las terapias, contribuir en la disminución de la morbilidad, prolongar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes y lograr una reducción del gasto público en salud. En los programas de diálisis peritoneal crónica, estos conceptos son determinantes, por otra parte, dado que el enfermo es el actor principal en esta terapia domiciliaria, la aplicación de los métodos de educación continua de los pacientes refuerzan los beneficios de los resultados en el tiempo. Como es sabido, las complicaciones infecciosas en la DPC son muchas veces limitantes en la continuidad del tratamiento y la observación y objetivación de los resultados en el tiempo, de alguna manera, determinan la efectividad de los programas de DPC. En este trabajo, se analizaron retrospectivamente veinte años en dos períodos del programa de DPC de este hospital universitario en la esfera de las complicaciones infecciosas y específicamente de la más importante, la peritonitis. La tasa y/o frecuencia de los episodios de peritonitis, como la permanencia libre de episodios de peritonitis en el primer año del tratamiento son índices clave en la evolución de un programa de DPC. El análisis de los resultados mostró una significativa disminución en la proporción de pacientes con episodios de peritonitis en el periodo B respecto del A, con una notable menor frecuencia de eventos en el segundo período (Figura 1), además, en el primer periodo la probabilidad de presentar un evento fue 7,6 veces mayor que en el periodo B. Estas observaciones son consistentes con las mejoras 149

13 ritonitis recidivantes en los dos periodos, x²: P = 0,24, pero es interesante señalar que en 6 de las 7 recidivas, los microorganismos responsables fueron ECN, SAMR y SAMS. También es importante destacar que la mitad de las peritonitis refractarias al tratamiento en ambos períodos fue de etiología fúngica y requirió el cambio del catéter peritoneal, además, cuando fueron precedidas por uno o múltiples episodios de peritonitis (bacterianas y/o fúngicas) determinaron la exclusión definitiva del paciente del programa de DPC. Los pacientes con peritonitis de novo por levaduras, en cambio, pudieron continuar en él (18). La mortalidad y la transferencia a hemodiálisis por peritonitis en diálisis peritoneal varían según las series. La peritonitis por bacilos gram negativos impacta notablemente en el porcentaje de mortalidad (13, 19, 20). Troidle y col. en un estudio comparativo de las peritonitis por microorganismos gram positivos y gram negativos en 415 episodios, observaron una mortalidad global de 14,21%; sin embargo, la mortalidad asociada fue 9% y 21% y la transferencia a hemodiálisis fue 6% y 38%, respectivamente (21). Similar impacto de los microorganismos gram negativos y especialmente los de origen entérico fue observado por Kern y col. tanto en peritonitis monomicrobianas cuanto en las polimicrobianas, responsables más frecuentes estas últimas de las denominadas catástrofes abdominales, en general secundarias a injuria visceral con una mortalidad de hasta el 50% (22,23). Krishnan y col. registraron una mortalidad de 2,3% en 399 episodios de peritonitis, con valores para gram negativos y positivos de 2,88% y 1,92%, respectivamente. Si bien la diferencia no es significativa, el porcentaje de eventos resueltos fue 87,3% y 63,6% para microorganismos gram positivos y gram negativos, respectivamente (24). En el análisis de nuestro trabajo, no hubo diferencias significativas en la mortalidad por peritonitis entre ambos periodos (P = 0,656), pero, similarmente a los autores mencionados, los bacilos gram negativos estuvieron involucrados en ambos períodos. Cinco (4,42%) episodios de peritonitis sobre un total de 113 episodios concluyeron en óbito. Sobre el total de 56 pacientes los 4 fallecidos por peritonitis mostraron una mortalidad global de 7,14%. E. coli entre otros, participó en más del 50% de los óbitos como agente etiológico de peritonitis monomicrobianas y polimicrobianas. La tasa de transferencia de los pacientes de diálisis peritoneal a hemodiálisis (dropout) por falla de la técnica es variada, según las series. Las principales causas están relacionadas a problemas del catéter, dificultades de adecuación y ultrafiltración, falta de adherencia al tratamiento y peritonitis. En un estudio realizado en Japón con pacientes, el dropout a hemodiálisis fue 67,5%, del cual el 30,1% estuvo relacionado a peritonitis (25). En nuestro país, un estudio multicéntrico y retrospectivo realizado por el Grupo de Estudio Cooperativo de Diálisis Peritoneal de Buenos Aires de la Asociación Nefrológica de Buenos Aires (ANBA), con datos de 15 años, mostró que el 54,7% de la transferencia a hemodiálisis fue secundaria a peritonitis, como así también la peritonitis se halló asociada al 31% de los óbitos por complicación infecciosa (26). En un estudio de 15 años de seguimiento de un programa argentino de diálisis peritoneal, el dropout por peritonitis fue 21% (1,4% anual) (7). Sanchez y col. en un estudio mexicano de 237 pacientes, registraron un dropout por peritonitis de 12,6% (4,2% anual) en tres años de seguimiento (27). Un estudio multicéntrico realizado en Brasil de 26 meses de seguimiento, mostró un dropout por transferencia a hemodiálisis relacionado con peritonitis del 23% (10,61% anual) (28). En nuestro estudio, no se observó diferencia significativa entre los dos períodos en la proporción de pacientes transferidos a hemodiálisis (P = 0,35) y el dropout por peritonitis incluidos los óbitos fue 23,2% (1,16% anual). El 8,9% de los pacientes fue transferido a hemodiálisis por peritonitis. En conclusión, se observó 1. una disminución significativa en la proporción de pacientes con episodios de peritonitis y, fundamentalmente, de episodios de peritonitis con microorganismos de origen exógeno en el período B respecto del A; 2. la permanencia libre de peritonitis en el primer año del tratamiento también mostró una significativa diferencia a favor del periodo B; 3. el elevado rendimiento del método microbiológico en el rescate de los microorganismos causales permitió la rápida adecuación del esquema terapéutico; luego, es imperiosa la necesidad de cultivar todo episodio de peritonitis con el envío de la primera bolsa sin antibióticos al servicio de Microbiología, la cual deberá ser procesada rápida y óptimamente con el objeto de aislar el / los microorganismos responsables, realizar la prueba de sensibilidad para optimizar el esquema terapéutico e inferir acerca del origen probable de la infección. Como lo indican los resultados mostrados, la variedad de microorganismos aislados es enorme, lo cual dificulta establecer empíricamente, aún para la mayoría de los casos, el esquema terapéutico adecuado el cual, es- 150

14 tablecido tempranamente evita, la selección de microorganismos multirresistentes, los efectos colaterales indeseables, las rotaciones indefinidas, el incremento de los costos, la transferencia en forma temporaria o definitiva a hemodiálisis y, lo más importante, se preserva la funcionalidad de la membrana peritoneal; 4. no se observaron diferencias significativas en la presencia de peritonitis refractarias ni en las recidivantes entre los dos períodos, pero es interesante señalar que en la mayoría de las recidivas, los microorganismos responsables fueron ECN, SAMR y SAMS; 5. no hubo diferencias significativas en la mortalidad por peritonitis entre ambos períodos y los bacilos gram negativos (de origen endógeno o entéricos y los exógenos o ambientales) estuvieron siempre involucrados; 6. en nuestro estudio, no se observó diferencia significativa entre ambos grupos en la proporción de pacientes transferidos a hemodiálisis. La evaluación frecuente de los índices de seguimiento en todos los aspectos de la diálisis peritoneal y en especial la discusión de las complicaciones infecciosas, el trabajo multidisciplinario, los programas de educación continua del personal y de entrenamiento y reentrenamiento de los pacientes, son fundamentales en la búsqueda de objetivos más exigentes que permitan optimizar los resultados, para mejorar la calidad de vida y la supervivencia del paciente en DPC. Los resultados observados entre los dos períodos mostraron los beneficios de la educación médica continua y de los pacientes, con cambios positivos en los índices mencionados. BIBLIOGRAFÍA 1. Davies SJ, Phillips L, Griffiths AM, Russell LH, Naish PF, Russell GI. What really happens to people on long-term peritoneal dialysis? Kidney Int 1998; 54: Churchill DN, Taylor DW, Vas SI, and the Canadian CAPD Clinical Trial Group. 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16 Artículo Original Actividad del sistema dopaminérgico renal en ratas con distinto contenido de sodio en la dieta 1 Verónica De Luca Sarobe, 1 Luis Di Ciano, 1 Andrea M. Carranza, 2 Gloria Levin, 1 Elvira E. Arrizurieta, 1 Fernando R. Ibarra 1 Laboratorio de Riñón, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, 2 Laboratorio de Catecolaminas, Hospital de Niños Ricardo Gutierrez,CEDIE-CONICET, Buenos Aires RESUMEN La dopamina (DA) renal modula la excreción de sodio y agua y la presión arterial por medio de receptores D1 (D1R) y D2 y es degradada por las enzimas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol-o-metiltransferasa (COMT). Nuestro propósito es estudiar el patrón de excreción urinaria de DA (UDAV) y la actividad de MAO y COMT durante el consumo de dietas con distinto contenido de sodio. Para ello, ratas Wistar macho, divididas en 4 grupos, recibieron dieta normosódica (NS, NaCl 0.24%), hiposódicas (BS, NaCl 0.02%) e hipersódicas (HS, NaCl 1%) durante 5 días. El 4to grupo, NS, BS e HS, recibió SCH (antagonista D1R, 1 mg/kg SC) los últimos 3 días. Observamos que UDAV (ng/d/100gpc) en BS fue más baja que NS: 571.2±30.3 vs. 730±45, p<0.01, y aumentó en HS: 1443±203.2, p<0.01vs. NS. En BS la actividad de MAO (nmol/ mg / hora) aumentó en corteza (C) 9.44±0.55 respecto a NS, 7.66±0.52, p<0.05. COMT, (pmol/mg /hora) aumentó en C, 15.67±1.23 vs. 11.4±0.93, p<0.05 vs. NS y disminuyó en médula (M) 7.79±0.33 vs. 9.84±0.31, p<0.01 vs. NS. En HS MAO disminuyó en C: 6.3±0.25 vs. 7.66±0.52, p<0.05 vs NS; en tanto COMT disminuyó algo en M. No hubo cambios en la presión arterial sistólica (PAS) basal entre los grupos. El tratamiento con SCH disminuyó la natriuresis en HS y NS, y aumentó significativamente la PAS en BS. En conclusión, DA y natriuresis, exhiben una correlación positiva frente a modificaciones en la ingesta de sodio, respuesta modulada por MAO y COMT y mediada por D1R. Palabras clave: dopamina, sodio, MAO, COMT, receptores D1. ABSTRACT Renal dopamine (DA) regulates water and sodium excretion and, doing so, controls blood pressure. Renal epithelial cells produce DA by decarboxylation of filtered l-dopa and inactivate DA by monoamineoxidase (MAO) and catechol-o-methyl transferase (COMT). Dopamine interacts with specific receptors (D1R and D2R). The aim of this work is to study urinary DA excretion (UDA*V) and MAO and COMT activities in rats under different sodium intake. Four groups according to Na+ intake and treatment were studied: Normal (NS, NaCl 0.24%), Low (BS, 0.02%) and High sodium (HS, 1%) for 5 days. In group four, NS, BS and HS rats received SCH (1 mg/kg SC), D1R antagonist, the last three days. Results: UDA*V (ng/d/100g bwt) was lower in BS 571±30 vs NS 730±45, p< 0.01 and was increased in HS to 1443±203 p<0.01vs NS and p<0.001 vs BS. In BS rats MAO activity (nmol/mg/h) increased in renal cortex to 9.44±0.55 vs NS 7.66±0.52, p<0.05, while MAO decreased in HS cortex to 6.3±0.25, p<0.05 vs NS. COMT activity (pmol/mg/h), increased in cortex of BS rats to 15.67±1.23 vs 11.04±0.13 in NS group, p<0.05. Regardless Na+ intake, MAO was always higher in cortex than in renal medulla, while COMT did not show differences between cortex and medulla. SCH markedly decreased diuresis and natriuresis in HS rats and Na+ excretion in NS and increased systolic pressure in BS. Conclusion: dopamine and Na+ excretion are positively related to Na+ intake. MAO and COMT are involved in this response mainly mediated by D1R stimulation. Keywords: dopamine, sodium, MAO, COMT, D1 receptors INTRODUCCIÓN Las interrelaciones entre los factores natriuréticos y 153

17 antinatriuréticos representan un importante mecanismo que regula la excreción renal de sodio y agua. La dopamina renal (DA) es uno de los componentes fundamentales que modulan la excreción de sodio por el riñón y la presión arterial 1. La DA es sintetizada en las células del túbulo próximal (TP) en el riñón, independientemente de la actividad neural. Así la DA excretada en la orina deriva exclusivamente de la DA intrarrenal 2. La síntesis de DA renal es realizada a partir de la L-dopa filtrada libremente en el glomérulo, la cual es captada por las células del TP en cotransporte con sodio en la membrana apical. La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos (DAA) convierte la L-dopa en dopamina, la cual es liberada tanto hacia el lado basolateral como hacia la luz tubular 3. La carga filtrada de L-dopa, entonces, influencia la producción de DA en las células del TP, ya que la administración aguda de L-dopa o gludopa resulta en natriuresis 4. Los efectos de la DA están mediados por dos tipos de receptores: D1 (subtipos D1 y D5) y D2 (subtipos D2, D3 y D4). El D1 está presente en la mayoría de los segmentos tubulares de la nefrona 5 y cumple un importante rol mediando la respuesta natriurética de la DA 6. Los efectos sobre la presión arterial y la natriuresis de la DA renal se deben, al menos en parte, a la reducción en el transporte de sodio, al inhibir diferentes sistemas de transporte de Na+, principalmente la Na+/K+ ATPasa, el intercambiador Na+/H+ y otros transportadores de sodio a lo largo del nefrón 7 La DA puede ser degradada a metabolitos inactivos por las enzimas mono aminoxidasa (MAO) y catecol- O-metil transferasa (COMT) en las células de los túbulos renales. A su vez, la desaminación por MAO es una de las principales vías metabólicas de la DA renal 8. Asimismo, el riñón es uno de los órganos con mayor actividad de MAO (principalmente MAOA) 9. En estudios anteriores mostramos que MAO es la principal vía de metabolización de la DA en el TP, cuya actividad enzimática muestra un metabolismo desaminativo tónico de DA 10. Por otro lado, la inhibición de COMT produce un incremento significativo en la excreción de sodio, la cual es inhibida por los antagonistas D1R y acompañada por la disminución en la actividad de NKA 11. El sistema dopaminérgico renal es más activo bajo condiciones de expansión de volumen 12, 13,14 y ante un incremento en la ingesta de sodio 15,16. La respuesta natriurética al aumento en la carga de sodio fue revertida al bloquear el D1R 14,15. La excreción urinaria de DA puede ser usada como índice de producción renal. Numerosos estudios realizados en distintos grupos étnicos, han demostrado que la excreción de DA en orina responde a la carga de sodio, esto ha sido fue observado en individuos sanos y en individuos hipertensos 17,18. Se le atribuyen dos defectos dopaminérgicos renales tanto a la hipertensión humana como a la generada en modelos experimentales, los que están involucrados en el desarrollo de esta patología, estos son: disminución de la producción de DA intrarrenal y defectos del D1R 1. A su vez, estudios realizados en ratones knockout para receptores dopaminérgicos, resultaron en el desarrollo de hipertensión y retención de sodio 19. Así, la actividad del sistema dopaminérgico renal contribuye a la homeostasis del balance de sodio, regulando el volumen del líquido extracelular y por ende la presión arterial. El propósito del presente estudio es evaluar el comportamiento del sistema dopaminérgico renal y la homeostasis hidroelectrolítica, en respuesta al consumo crónico de dietas con distinto contenido de sodio. Materiales y Métodos SPara realizar este estudio se utilizaron ratas Wistar machos, de peso corporal g, criadas en el bioterio del Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari y alimentadas ad libitum con alimentos balanceados (Cargill, Buenos Aires, Argentina), con libre acceso al agua de bebida y ciclo luz-oscuridad 12:12hs y temperatura de 24 C. Se siguieron las reglas del comité local para el cuidado de animales de experimentación. Los animales fueron asignados en grupos específicos de acuerdo a la ingesta de sodio y tratamiento experimental: 1. Normosódico (NS, n=26): dieta estándar (NaCl 0.24%) y agua de bebida ad libitum 2. Bajo sodio (BS, n=6): dieta deficiente en sodio (Sodium Deficient Diet, Based on AIN-76A, código , Rats & Mice; ICN Biomedicals) (NaCl 0.02%) y agua de bebida ad libitum 3. Hipersódica (HS, n=20): dieta estándar (NaCl 0.24%) y agua conteniendo NaCl 1% ad libitum. 4. NS, HS y BS más SCH 23390, antagonista específico D1R subcutáneo, últimos 3 días del estudio, en la mitad de los animales de cada grupo estudiado (n=26). Todos los grupos se alojaron en jaulas metabólicas por 5 días para recolección de orina 24hs. Las muestras de orina se recolectaron en viales conteniendo 0.5ml de HCl 6N para evitar la degradación de las catecolaminas y sus metabolitos. En estas muestras el sodio urinario se determinó por fotometría de llama y 154

18 la diuresis por gravimetría. La presión arterial sistólica (PAS) fue medida mediante una técnica indirecta que involucra la oclusión de la circulación en la cola de la rata con un manguito anular, en tanto que, la detección del pulso en el manguito es detectada utilizando un Fisíografo Mk III S (Narco Biosystem, Austin, TX, USA). La PAS considerada resulta de al menos 10 registros obtenidos a cada tiempo. Luego de 5 días de colección urinaria, las ratas fueron anestesiadas con Fenobarbital sódico (20 mg/kg i.p.) y preparadas para determinar volumen de filtrado glomerular (VFG) y flujo plasmático renal (FPR). Seguidamente, se realizó una traqueotomía, se colocaron catéteres en la arteria carótida, vena yugular y vejiga. Se utilizaron cantidades suficientes de inulina (Inutest, Linz, Austria) para asegurar concentraciones plasmáticas de 0.2 mg/ml, la misma fue administrada en solución salina isotónica en infusión continua a una velocidad de ml/min a través de la vena yugular por medio de una bomba Harvard nº 944. Se tomaron muestras blanco de sangre y orina y luego de 45 minutos de equilibrio se tomaron 3 muestras de orina recolectadas durante 30 minutos y tres muestras de sangre de 0.4 ml que fueron tomadas de la arteria carótida en la mitad de la colección de los períodos de orina. El volumen de las muestras de sangre y los fluidos perdidos durante la cirugía fueron reemplazados por las correspondientes cantidades de solución salina isotónica. La inulina plasmática y en orina fue determinada por el método de la antrona 20. El FPR se midió con Sodio y dopamina Paraaminohipurato (PAH), administrando una cantidad suficiente para asegurar una concentración plasmática de 0.02 mg/ml, dicho estudio se realizó en forma simultánea con la inulina. La determinación de PAH se realizó por los métodos convencionales 21. Posteriormente, los riñones fueron removidos quirúrgicamente, (n=20: NS=10, BS=5, HS=5) separando corteza y médula externa, en fragmentos de alrededor de 80 mg los cuales fueron homogeneizados y conservados a -70 C para la posterior determinación de las actividades de MAO y COMT. El 4to grupo experimental recibió SCH (Sigma, St. Louis, MO, USA), antagonista específico de D1R, subcutáneo, los últimos 3 días del estudio, a dosis de 1mg/kg dividido en dos aplicaciones diarias. Determinaciones Analíticas Las catecolaminas fueron parcialmente purificadas por un proceso de extracción por alumina, separadas por fase reversa con cromatografía líquida de alta presión y detección electroquímica (HPLC-ECD) utilizando una columna Zorbax SB-C18 (Agilent Teachnologies, USA) de 4.6 x 250mm. La recuperación por medio de la extracción con alumina fue en promedio 70-80% para la DA y 40% para el ácido 3,4- dihidroxifenilacético (DOPAC). Las concentraciones de catecolaminas en cada muestra fueron corregidas con el estándar interno, dihidroxibencilamina (DHBA). El límite de detección fue de 15pg/vol para cada catecolamina. Determinación de la actividad de las enzimas Las actividades de MAO y COMT fueron determinadas radiométricamente 22. La actividad de MAO (A+B) fue determinada en homogenatos de corteza y médula externa. La mezcla de la reacción formada por 20 µl de homogenato, 100µl de 100 mmol/l de buffer fosfato y 10 µl de [14C]- tiramina (actividad específica 58.9 mci/mmol; NEM- DuPont), fue llevada a una concentración final de 80 µm. Luego de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción fue detenida con la adición de 100 µl de 2 N HCl. El producto formado fue extraído dentro de una mezcla de tolueno-etilacetato (1:1) y la radioactividad determinada mediante un contador de centelleo. La actividad fue expresada en nanomoles de substrato metabolizado por miligramo de tejido por hora. La actividad de COMT fue también determinada en homogenatos de corteza renal y médula externa. Alícuotas de los homogenatos fueron incubadas con una mezcla que contiene noradrenalina (concentración final 1mM) y [3H]-S-adenocilmetionina (actividad específica 15Ci/mmol; NEM-Dupont) (concentración final 100µM). El metabolito radioactivo formado, normetanefrina, fue extraído de una muestra de tolueno- alcohol isoamílico (7:3) y luego vuelto a extraer junto a 0.1 M HCl y la medición radioactiva determinada por contador de centelleo. La actividad fue expresada como picomoles de substrato metabolizado por miligramo de tejido por hora. Evaluación estadística Los resultados, analizados con el programa Graph Pad Instant (San Diego, CA, USA), fueron expresados como media ± ESM de los valores para el número indicado de determinaciones. Para la comparación entre dos grupos se utilizó t de student. Cuando se compararon más de dos grupos se utilizó ANOVA con pruebas post hoc de Tuckey. Fue considerada como significativa una p<0.05. Cuando fue necesario se utilizó el coeficiente de correlación r de Pearson. 155

19 Resultados La tabla 1 muestra la diuresis y natriuresis para todos los grupos estudiados. En el grupo NS los valores de ambas variables fueron semejantes a lo largo de los 5 días de estudio. En contraste, en las dietas con bajo sodio se observa una disminución significativa en la diuresis a partir del 2 día con respecto a NS cayendo aún más hacia el 5to día de estudio. En tanto que la excreción urinaria de sodio para BS disminuye significativamente a partir del 3er día, alcanzando al 5to día su valor más bajo comparado con NS. En contraste, en el grupo que recibió dieta con alto contenido de sodio, observamos que tanto la diuresis como la natriuresis, fueron mayores a lo largo de todo el estudio comparado con el grupo NS. El VFG mostró una tendencia a la disminución luego de la ingesta de dietas HS y una tendencia al aumento en dietas BS, con referencia a las NS; originándose, de esta manera, una diferencia significativa en el VFG del grupo BS respecto al grupo HS. No se observaron diferencias entre los grupos en los niveles plasmáticos de sodio y potasio, así como tampoco hay cambios significativos en la PAS (tabla 2). Tabla 1: Diuresis y natriuresis en ratas durante el consumo de dietas normosódica, hiposódica e hipersódica. Tabla 2: Electrolitos en plasma, parámetros hemodinámicos renales y sistémicos, en ratas con dietas normosódica, hiposódica e hipersódica. 156

20 Posteriormente se evaluó la actividad del sistema dopaminérgico renal en cada uno de los grupos estudiados (figura 1a). Figura 1a. Excreción urinaria de dopamina luego del consumo de dietas normosódicas ( ), hiposódicas ( ), e hipersódicas ( ). Los valores se expresan como media ± ESM * p<0.01 HS vs. NS, # p<0.01 BS vs. NS La excreción urinaria de dopamina al finalizar el estudio en el grupo BS, disminuye significativamente respecto al grupo NS. En contraste, en el grupo HS aumentó en forma significativa la excreción urinaria de dopamina respecto a NS. En respuesta al diferente contenido de sodio ingerido, los niveles de dopamina en la orina y la excreción urinaria de sodio muestran una correlación positiva y significativa, que pone en evidencia el incremento de la actividad dopaminérgica luego del aumento en la ingesta de sodio (figura 1b). Por otro lado, la ingesta de dietas con bajo contenido de sodio no modifica la excreción urinaria de L-dopa, en tanto que el consumo crónico de dietas hipersódicas provocó que la excreción urinaria de L-dopa a lo largo del estudio sea mayor respecto al grupo NS. Los resultados obtenidos el día 5 fueron: ± 17.6 vs ± 2.9 ng/d/100g PC respectivamente, p<0.05. El análisis de la relación DOPAC/DA, como medida indirecta de la actividad de MAO, mostró que la misma permanece sin cambios a lo largo del estudio en el grupo NS: 5.71±0.27, 5.52±0.01, 5.07±0.11, 5.12±0.57 y 5.3±1.34 del 1er día al 5to día respectivamente; por otro lado el grupo BS mostró durante los mismos días las siguientes relaciones DOPAC/ DA: 2.22±0.65, 3.56±0.44, 4.13±0.06, 4.13±0.3 y 4.08±0.36 observándose que dicha relación aumentó de manera significativa desde el 3º día de dieta hiposódica (p<0.05). Asimismo en el grupo HS, la relación DOPAC/DA disminuyó significativamente al finalizar el estudio de 5.31±1.8 a 0.18±.22, días 1 y 5 respectivamente, p<0.05. Al finalizar el período de estudio, se procedió a determinar en homogenatos de corteza y médula renal externa, la actividad de las enzimas que degradan la dopamina. Así, se pudo observar que el consumo de dietas con bajo contenido de sodio, aumentó la actividad de MAO en la corteza renal con respecto al grupo NS, mientras que la actividad en médula permaneció sin cambios. En tanto, COMT muestra un aumento significativo de su actividad en corteza en el grupo BS, mientras que en médula disminuye (figura 2). Figura 1b. Correlación entre excreción urinaria de dopamina y natriuresis. r=0.79, p<0.05. Figura 2. Actividad de MAO y COMT en corteza (columnas negras) y médula (columnas vacías) luego del consumo de dietas hiposódicas. Los valores se expresan como media ± ESM * p<0.05 vs. NS. # p<0.05 vs. corteza NS. ** p<0.01 vs. médula NS. & p<0.01 vs. corteza, en ambos grupos. 157