Sensibilidad de la Escherichia Coli a la terapéutica empírica prevalente en infección del tracto urinario

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1 Sensibilidad de la Escherichia Coli a la terapéutica empírica prevalente en infección del tracto urinario Departamento de Post-grado UNLP- Facultad de Ciencias Médicas Junio 2015 Carrera de Especialización en Pediatría- Directora: Irma Saldungaray Coordinadora del trabajo: Dra. Miriam Perez Alumna: Dra. María Cristina Arregui

2 INTRODUCCIÓN: La infección del tracto urinario (ITU) es en pediatría una de las principales causas de infección bacteriana, radicando su importancia en la extensa gama de cuadros infecciosos que provoca y las secuelas a largo plazo. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno, será fundamental para erradicar el germen causante, aliviar la sintomatología, evitar o disminuir las complicaciones y prevenir el daño renal irreversible. La mayoría de los gérmenes patógenos para la vía urinaria son bacterias gramnegativas, indicando diversos estudios que es la Escherichia coli responsable del % de dichas infecciones. En el HIAEP Sor María Ludovica se trata empíricamente con Trimetoprima Sulfametoxazol (TMP- SMX) y cefalosporinas de primera generación, a todo paciente con sospecha de infección del tracto urinario o con ITU confirmada mediante urocultivo positivo. Sin embargo, la sensibilidad antibiótica del germen ha ido variando con los años, siendo necesaria una reevaluación de la terapéutica que en definitiva, no sabemos si resulta efectiva o no. Conociendo el germen prevalente en la población y evaluando la sensibilidad antibiótica del mismo, podremos comenzar empíricamente un tratamiento en forma precoz y eficaz. OBJETIVO GENERAL: Describir la sensibilidad antibiótica de Escherichia coli a cefalosporinas de primera generación y a trimetoprima sulfametoxazol en pacientes pediátricos con infección del tracto urinario que asistieron al consultorio externo del HIAEP Sor María Ludovica entre el primero de septiembre del 2013 y 30 de septiembre del 2014 UNIDAD DE OBSERVACIÓN: urocultivos positivos a Eschericia coli perteneciente a pacientes entre 0 y 14 años con infección del tracto urinario, que asistieron a los Consultorios Externos del HIAEP Sor María Ludovica durante el período entre el 1 de septiembre 2013 y 30 de septiembre del VARIABLE: Escherichia coli

3 DIMENSIÓN: bacilo gran negativo anaerobio facultativo que suele encontrarse en la parte distal del intestino, y que se asocia a infecciones intestinales y extraintestinales, siendo la infección del tracto urinario una de las formas más frecuentes de infección. PROBLEMÁTICA: el uso empírico de trimetoprima sulfametoxazol (TMP- SMX) y cefalosporinas de primera generación en pacientes con sospecha de infección urinaria, sin conocer la sensibilidad de la E. coli a los mismos. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Analizar el porcentaje de susceptibilidad de Escherichia coli a ambos antibióticos en estudio Comparar la sensibilidad/ resistencia a cefalosporinas de 1 generación y TMP-SMX de la Escherichia coli Evaluar el porcentaje de sensibilidad intermedia para ambos antibióticos INDICADORES: Urocultivo positivo a Escherichia coli CIM- concentración inhibitoria mínima CBM- concentración bactericida mínima Sensibilidad/ resistencia a cefalosporinas de 1 generación Sensibilidad/ resistencia a Trimetoprima sulfametoxazol MARCO TEÓRICO: La infección del tracto urinario es en pediatría una de las principales causas de infección bacteriana, luego de infecciones respiratorias y gastrointestinales. Se define a la misma como la colonización, invasión y multiplicación, en la vía urinaria, de microorganismos patógenos, especialmente bacterias, que habitualmente provienen de la región perineal (vía ascendente), si

4 bien existe la posibilidad muy infrecuente de infección por vía sistémica (vía hematógena) o directa (cirugías urológicas, traumas abdominales, etc) 1. Afecta con mayor frecuencia a pacientes de sexo femenino en todas las edades, a excepción de los primeros 3 meses de vida, período en que predomina en los varones. Aproximadamente 3% de las niñas prepuberales y 1% de los varones de edad similar han presentado ITU. En la actualidad hay consenso de que toda ITU debe ser confirmada por un cultivo de orina que arroje un recuento de colonias igual o superior a 1 colonia/ml de orina si la muestra es tomada por punción vesical, a colonias/ml si es obtenida por cateterismo vesical o superior a colonias/ml si la muestra es tomada con bolsa recolectora o de la parte media de la micción (segundo chorro) en un niño sintomático. 2-3 Dentro de los agentes patógenos, es la Escherichia coli el principal germen causante de esta patología (86 a 90%). El 10 a 14% restante se distribuye mayoritariamente entre Klebsiella spp, Proteus (vulgaris y mirabilis), Enterobacter spp, Enterococcus spp y Pseudomonas sp. La proporción de estas últimas bacterias se eleva principalmente en infecciones intrahospitalarias, pacientes inmunocomprometidos, asociadas a malformaciones de la vía urinaria, vejiga neurogénica e instrumentación urológica, condiciones en que también pueden sumarse Citrobacter freundii, Acinetobacter spp y Candida spp. Es decir entonces, que las enterobacterias son los agentes bacterianos más comúnmente involucrados en este padecimiento, y de éstos, E. coli, es por mucho la más frecuente. 4 1 Ma J, Shortliffe L D. Urinary tract infection in children: etiology and epidemiology. Urol Clin North Am 2004; 31: Cavagnaro, Felipe. Infección urinaria en la infancia. En: Revista chilena de infectología[santiago] Junio 2005, Vol.22 pp Riccabona M. Urinary tract infections in children. Curr Opin Urol 2003; 13: Schlager T. Urinary tract infections in infants and children. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: Schlager, Theresa A., Urinary tract infections in infants and children. Infect Dis Clin N Am, 2003; 17: Op.cit

5 De aquí que cuando en la bibliografía se mencionan las distintas opciones terapéuticas para el germen prevalente antes mencionado, antibióticos como amoxicilina, trimetoprima sulfametoxol o cefalexina surgen a la luz. Sin embargo, hay información que señala que en los últimos años se ha dado un incremento en la resistencia de E. coli a estos antibióticos, que asciende a 27-40% para el tmp-smx, 16% para cefalotina y 30-70% para la amoxicilina. 5 El diagnóstico temprano y tratamiento oportuno, será fundamental para erradicar el germen causante, aliviar la sintomatología, evitar las complicaciones y prevenir el daño renal. De aquí que la elección antibiótica es de suma importancia, y deberá estar basada en estudios epidemiológicos locales y sensibilidad antibiótica. La terapia con antibióticos temprana, dentro de las horas de la presentación, es necesaria para prevenir el daño renal. Debido a que el uropatógeno sembrado puede tardar hasta 72 horas en crecer, se recomienda iniciar un tratamiento empírico cuando se cuente con una clínica y un examen general de orina sugestivo, por lo que la elección del fármaco suele tener una base empírica. Es decir, que se iniciará la terapéutica inmediatamente, después de la recolección de orina en el paciente con sospecha de infección y un análisis de orina positivo, con la finalidad de la urosepsis, cuadro que se presenta hasta en un 4-7% de los lactantes, siendo su frecuencia inversamente proporcional a la edad 6. Sin embargo, lo anteriormente expuesto, puede llevar muchas veces a elegir un antibiótico en base no a evidencia sino a comodidad, costos o experiencia personal. Por tanto, el presente trabajo se propone con la finalidad de conocer justamente la sensibilidad de la Escherichia coli a cefalosporinas de primera generación y a TMP-SMX, dado que son los dos antibióticos más utilizados en el manejo ambulatorio de ITU no complicada. Este análisis resulta pertinente porque la elección entre ambos es muchas veces indistinta, sin saber la eficacia del tratamiento ni conocer el antiobiograma del germen en nuestra población. 5 Ladhani, S. y W Gransden, Increasing antibiotic resistance among urinary tract isolates, Arch Dis Child, 2003; 88: American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvent. Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice Parameter: The Diagnosis, Treatment, and Evaluation of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children. Pediatrics 103 (4)

6 MATERIALES Y MÉTODOS El presente estudio se realizó con datos obtenidos del laboratorio de microbiología del HIAEP Sor María Ludovica en el periodo comprendido entre el 1 de septiembre del 2013 y el 30 de septiembre del Es un estudio cuantitativo, observacional, descriptivo y retrospectivo. El tiempo de investigación sin embargo, abarcó desde el mes de junio del 2013 cuando se comienza a proyectar el tema de investigación y se extendió hasta junio del Se revisó el registro de urocultivos del citado laboratorio y se tomaron sólo aquellos urocultivos positivos a Escherichia coli, procedentes de niños con diagnóstico presuntivo de ITU, en edades entre 0-14 años. La definición de infección urinaria se basó en el recuento de colonias del urocultivo (recuento > 10 5 col/ml). Durante el período analizado, se procesaron en el laboratorio del hospital un total de cinco mil setecientos cincuenta y cinco (5755) urocultivos, de los cuales dos mil seiscientos trece (2613) corresponden a muestras provenientes del consultorio externo. De estos últimos, fueron positivos al germen en estudio seiscientos cincuenta y siete (657), que correspondería a un porcentaje de positividad del 25.14%. Es importante aclarar que en este estudio están incluidas muestras obtenidas con bolsa colectora, un método que habitualmente no utilizamos y descartamos en pediatría por la contaminación que suelen tener. Sin embargo, como en nuestro trabajo utilizamos sólo urocultivos postivios a E. coli descartando cualquier otro germen, pudieron ser incluidos en el número total (n) de la muestra. Se excluyeron para el análisis, niños con infección urinaria causada por germen distinto a E. coli, aquellos con recuento de colonias que no cumplieron con los criterios preestablecidos, pacientes con bacteriuria asintomática, en cateterismo intermitente, con uropatía obstructiva o anormalidades anatómicas; también se dejaron fuera del estudio aquellos pacientes con mielomeningocele. Básicamente se intentó dejar fuera aquellos pacientes que tuvieran alguna condición que pudiera predisponer a tener ITU con gérmenes no típicos y/o respuesta aleatoria a antibioticoterapia empírica. Para el análisis de los datos, se tomaron los urocultivos positivos a E. coli y se analizaron dos categorías que son test realizados y total sensibles - El primero se refiere a la cantidad de antibiogramas realizados. Para todos los antibióticos debería ser el mismo número o muy similar (puede haber diferencias mínimas por algún problema puntual con algún aislamiento en el que no

7 se cargó el dato de ese antibiótico al sistema). Por otro lado, "total sensibles" se refiere a cuántos de esos antibiogramas ensayados son sensibles al antibiótico en estudio en particular. Utilizando luego un programa de análisis de datos, se calculó el porcentaje de sensibilidad para cada uno de los antibióticos en estudios. Es importante aclarar que dado que los datos fueron obtenidos del laboratorio de microbiología, no solo se evaluó sensibilidad a trimetoprima-sulfametoxazol y cefalotina, sino también otros antibióticos como ciprofloxacina, gentamicina y nitrofurantoína. Sin embargo, si bien los resultados en cuanto a la sensibilidad a dichos antibióticos serán transcriptos, no se analizará su sensibilidad en este trabajo dado que excede el objetivo del mismo. Respecto a las consideraciones éticas en este trabajo, vale informar que las normas no se aplican más allá de la confidencialidad de la muestra obtenida; fuera de ello no se encuentra comprometido ningún principio de la bioética. RESULTADOS Una vez obtenidos los urocultivos positivos a E. coli ( n= 657) se evaluó la sensibilidad del mismo a los distintos antibióticos antes mencionados, siendo los resultados los siguientes: ANTIBIOTICO Test realizados Test sensibles Porcentajes Sensibles Cefalotina % Ciprofloxacina % Gentamicina % Nitrofurantoína % Trimetoprim/Sulfametoxazol %

8 Cefalotina Ciprofloxacina 150 Gentamicina 100 Nitrofurantoína 50 0 Test realizados Test sensibles Porcentajes Sensibles Trimetoprim/Sulfametoxaz ol Porcentajes de sensibilidad Antibiotico Porcentaje sensibilidad Cefalotina 59.30% Ciprofloxacina 95.90% Gentamicina 88.10% Nitrofurantoína 97.40% Trimetorpima/Sulfametoxazol 55.20%

9 CONCLUSIÓN Lo que se observa con los gráficos anteriormente plasmados, es que la terapéutica actualmente utilizada no sería de las más eficaces, sino al contrario, con una sensibilidad ligeramente por encima del 50% lo que daría lugar a recaídas en el cuadro o aumento de la resistencia antibiótica por parte de la Escherichia coli., con los riesgos que ello implica. A raíz del trabajo realizado, se observó que tanto la cefalotina (cefalosporina de primera generación) como la TMP-SMX son dos antibióticos que muestran una pobre sensibilidad al germen prevalente en infección urinaria, siendo ambos antibióticos usualmente la primera elección en el tratamiento ambulatorio y empírico de la infección urinaria en pacientes sin factores de riesgo. Llama la atención la sensibilidad demostrada por otros antibióticos como la nitrofurantoína o la ciprofloxacina, que serían mucho más eficaces y sensibles al germen en cuestión, con un potencial de éxito en el tratamiento superior a los antibióticos estudiados con la consecuente ganancia en no solo interrumpir con el cuadro infeccioso que afecta al paciente, sino también dada su mayor sensibilidad y respuesta, disminuir las posibles consecuencias de una terapéutica incorrecta y/o poco sensible.

10 Sin embargo, vale aclarar que los medicamentos que muestran mayor sensibilidad son controversiales en pediatría por diferentes cuestiones. Tal es el caso de la nitrofurantoína que si bien muestra una mayor sensibilidad al germen, su capacidad de concentración en sangre es baja y por tanto no solemos utilizar este antibiótico como de primera elección. Caso similar ocurre con la ciprofloxacina, un antibiótico perteneciente al grupo de las quinolonas que ha sido motivo de controversia durante varios años en pediatría y que actualmente se está reviendo la problemática y su posibilidad de uso. En relación a este antibiótico, se ha demostrado en estudios en animales la erosión ósea y aparición de artropatía secundaria a su uso; dado que no es ético el estudio aplicado en niños, no se sabe a ciencia cierta qué grado de compromiso es que produce y si es tal el mismo. Sin embargo, en base a estudios obtenidos a raíz de diversas terapéuticas parecería ser que la toxicidad no es como se pensaba, abriéndose así la posibilidad de uso de este antibiótico que presenta baja resistencia. En definitiva, la elección antibiótica terapéutica nunca es fácil en ninguna patología. El conocimiento de la prevalencia de la resistencia in vitro de E. coli observada en el presente estudio en relación a la infección urinaria, remite al pediatra a orientarse en la selección del medicamento adecuado ante sospecha de ITU. Esta selección debe siempre estar basada en criterios farmacológicos y microbiológicos que presentan un uso más racional y con el menor grado de efectos adversos.

11 BIBLIOGRAFÍA Ma J, Shortliffe L D. Urinary tract infection in children: etiology and epidemiology. Urol Clin North Am 2004; 31: Cavagnaro, Felipe. Infección urinaria en la infancia. En: Revista chilena de infectología[santiago] Junio 2005, Vol.22 pp Riccabona M. Urinary tract infections in children. Curr Opin Urol 2003; 13: Schlager T. Urinary tract infections in infants and children. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: Schlager, Theresa A., Urinary tract infections in infants and children. Infect Dis Clin N Am, 2003; 17: Op.cit Ladhani, S. y W Gransden, Increasing antibiotic resistance among urinary tract isolates, Arch Dis Child, 0003; 88: American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvent. Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice Parameter: The Diagnosis, Treatment, and Evaluation of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children. Pediatrics 103 (4) National Institute for Health and Clinical Excellence. Urinary Tract Infection in Children: Diagnosis, Treatment, and Long-term Management: NICE Clinical Guideline 54. London, England: National Institute for Health and Clinical Excellence; Grupo de trabajo sobre GPC. Elaboracion de guias de práctica clinica en el Sistema Nacional de Salud. Manual metodologico. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Instituto Aragones de Ciencias de la Salud - I+CS; Guias de practica clinica en el SNS: I+CS, no 2006/1. Infección Urinaria. Asociación Española de Pediatría. Protocolo Actualizado al año American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvent. Subcommittee on Urinary Tract Infection. Practice Parameter: The Diagnosis, Treatment, and Evaluation of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children. Pediatrics 103 (4)

12 American Academy of Pediatrics. Urinary Tract Infection: Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of the Initial UTI in Febrile Infants and Children 2 to 24 Months. Pediatrics; originally published online August 28, Nefrología Pediátrica. Edición Comité Nacional de Nefrología Pediátrica Sociedad Argentina de Pediatría. Garin EH, Olavarría F, García Nieto V. et al. Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis: a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006;117(3):

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