Modificaciones en el criterio de utilidad de antibacterianos en infecciones urinarias pediátricas

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1 Modificaciones en el criterio de utilidad de antibacterianos en infecciones urinarias pediátricas Resumen El uso y sobre todo el mal uso de antibacterianos ha determinado la selección de mutantes bacterianos provistas de mecanismos de resistencia (dehidrofolato reductasas anómalas, beta lactamasas de espectro extendido, carbapenemasas, etc). Ello ha modificado los criterios de terapia antibacteriana empírica en las infecciones urinarias pediátricas. En esta revisión examinamos el problema en función del grupo etario y de la patogenia de las infecciones urinarias pediátricas a la par que efectuamos recomendaciones adecuadas a las actuales circunstancias. Palabras clave: Infección urinaria pediátrica, antibacterianos. José María Casellas MSc Presidente del Comité de Resistencia a Antibacterianos de la Asociación Panamericana de Infectología y de la Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica Miembro del Consejo de Infecciones Urinarias de la Sociedad Argentina de Nefrología Coordinador del Departamento de Microbiología, Laboratorio CIBIC Miembro del Comité de Infecciones del Sanatorio de Niños Rosario, Argentina josemariacasellas@fibertel.com.ar Abstract The use and most interesting the misuse of antibacterial drugs (ATB) have determined the selection of bacterial mutants carrying resistance mechanisms (modified dehydropholate reductases, extended spectrum beta lactamases, carbapenemasas, etc). Consequently empire ATB therapy criteria of pediatric urinary tract infections (PUTI) had to be modified. In this review we consider this problem related to the age and the pathogenicity of PUTI and we present recommendations adapted to the present situation. Key Words: Pediatric urinary tract infections, antibacterials. Introducción Los tiempos de las bacterias no coinciden con nuestros tiempos. En un lapso como el transcurrido, desde que presenté este tema a los pediatras latinoamericanos han ocurrido mutaciones bacterianas que se han estabilizado, las bacterias han adquirido nuevos mecanismos de resistencia y la experiencia clínica ha desmitificado a antibacterianos (ATB) que previamente fueron encumbrados por la industria farmacéutica. Analizaré los ATB en función de la patología de la vía urinaria correspondiente. Este sigue siendo un tema crucial no superado. Es frecuente que los clínicos incluyan toda la patología urinaria como una sola entidad, lo que provoca confusiones y sobre todo errores terapéuticos. Consideraré pues las siguientes entidades: >Infecciones urinarias (IU) en el neonato (parte ) >IU en lactantes (parte ) >IU en niños de ª y ª infancia (parte 3) >IU en adolescentes del sexo femenino y masculino (parte 4) Parte : Infecciones Urinarias en Neonatos La IU en recién nacidos, en nuestra experiencia, puede provenir de diferentes orígenes: Consecuencia (vía de salida) de una bacteremia neonatal en un niño cuya madre no presentó infecciones durante el período pre-parto. Los agentes etiológicos son preponderantemente Escherichia coli o Streptococcus agalactiae (SBB). Si la madre no recibió en el último mes del embarazo ningún ATB, lo más probable es que ambas especies sean sensibles a la ampicilina y a la asociación con gentamicina. De tal modo, el tratamiento clásico de sepsis neonatal con ampicilina-gentamicina está justificado. Obviamente antes de medicar se debe haber efectuado un urocultivo con orina obtenida por punción suprapúbica (PSP) y si es posible, muestras de sangre para hemocultivo. Si la madre recibió tratamiento profiláctico para SBB con ampicilina y éste se efectuó en el trabajo de parto, es poco probable que las bacterias recuperadas sean resistentes a la ampicilina (). Ahora bien, en muchos centros se utiliza la profilaxis con antelación de más de un mes, en cuanto se detecta SBB en el flujo vaginal u orina de la madre (ver encuestas 8 y de la Asociación Panamericana de Infectología) (). En tal caso es más que probable que en la microbiota ( flora ) entérica, y por ende vaginal de la madre, se hayan seleccionado clonas de E.coli que conllevan plásmidos determinantes de beta lactamasas de espectro ampliado (BLEA) como las comunes BLEA TEM- o SHV- por lo que la resistencia a la ampicilina es muy probable. Sin embargo, la precaución de asociar a gentamicina, evita el fracaso terapéutico ya que no hay motivos para que se seleccione resistencia a este aminoglucósido. Más aún, podrían seleccionarse cepas de SBB tolerantes, o sea que en estos casos (y lo hemos observado) la ampicilina no produce la muerte de los SBB sino que permite una población sobreviviente que se selecciona (3). La adición de gentamicina elimina a esta subpoblación. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 007 Nº XV 85

2 Modificaciones en el criterio de utilidad de antibacterianos en infecciones urinarias pediátricas Si la madre tuvo durante los últimos días previos al parto una infección o colonización cérvico-vaginal, ésto afecta a las hospitalizadas y raramente otras embarazadas y por tal causa se le administra una cefalosporina de 3ª generación, particularmente ceftriaxona; existe riesgo de que en el canal de parto se hayan seleccionado cepas productoras de beta lactamasas de espectro extendido (BLEE), en Argentina de tipo CTX-M, SHV o SHV (4). Si existe tal antecedente es muy posible que el 5 aislado sea sensible a la amicacina. La tentación podría ser utilizar el esquema de Mac Cracken, o sea, amicacina-cefotaxima, lo que derivaría en mayor selección de BLEE; lo razonable sería la asociación piperacilina-tazobactam (PTZ) + amicacina. Nuevamente se impone el urocultivo por PSP (no utilizar nunca sonda uretral en estos casos!) y las muestras de hemocultivos son mandatorias. En los neonatos que deben permanecer en la unidad por un tiempo mayor de 5 días y sobre todo en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), por diferentes causas, es frecuente la infección tardía, adquirida en el hospital. Obviamente, la etiología está relacionada a la prevalencia de bacterias multiresis-tentes en cada unidad (particularmente en UCI). Entre estas cepas se destacan: Klebsiella pneumoniae, o con menos frecuencia E.coli o Proteus mirabilis productoras de BLEE, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii calcoaceticus complex. En estos casos es fundamental conocer cuál es la sensibilidad a ATB de los aislados de la unidad basado en estadísticas locales (no nacionales y menos aún internacionales!). De lo contrario, el tratamiento se convierte en una ruleta rusa. El ATB que en neonatología tiene las mayores posibilidades de éxito es meropenem (imipenem debe evitarse por su acción pro-convulsionante) y otros carbapenemes no han sido ensayados. Dado el actual incremento de carbapenemasas (5) hay que estar atento a esta posibilidad. El uso de PTZ o cefepima, aunque exista sensibilidad in vitro no es recomendable debido a fallas relacionadas al efecto inóculo (6). El efecto inóculo es el incremento de la CIM ante una población bacteriana de tamaño importante (orina, LCR, abscesos ). La CIM (concentración inhibitoria mínima) del ATB frente a la cepa infectante es el dato en el que se basa la determinación de la sensibilidad o resistencia. El estudio in vitro (que es el dato que reciben los 5 neonatólogos) se realiza con un inóculo de 0 UFC/ml. Ahora bien, en una IU la concentración vesical puede - ser tan alta como 0 UFC/ml. Para ATB como PTZ o cefepima un aislado de Klebsiella spp con CIM de mg/l (supuestamente sensible) para ambos ATB puede llegar a > 56mg/l con un alto inóculo y el consiguiente fracaso terapéutico. Consideraciones >Indicar la forma de obtención de la orina. No obtener al acecho ni con bolsa colectora en neonatos. PSP es el estándar de oro. >Antes de medicar empíricamente, recolectar la muestra. >Puede conservarse refrigerada por 48hs en heladera antes de remitir. Se debe enviar al laboratorio, con refrigerante. Se le proveerá de los elementos necesarios. >Se debe investigar: a) ph y densidad de la orina, b) sedimento en fresco, c) Gram, d) urocultivo con recuento de colonias, e) identificación de bacterias y levaduras, f) antibiograma. >Los resultados se diagraman en 48hs. Parte : Infecciones Urinarias en lactantes En los lactantes la IU es inicialmente distribuida por igual er en ambos sexos, con predominio en varones en el año y luego progresivamente es más frecuente en niñas. La etiología es diferente, independientemente de si existe o no reflujo vésico ureteral y del grado del mismo. Según nuestra experiencia (Tabla )(). Ello implica que el tratamiento conveniente para niñas debe contemplar empíricamente a E.coli como causal, que siendo adecuado, cubrirá el 0% de las IU, en tanto que en varones debe tomarse muy en cuenta la participación de P.mirabilis. Muchos de los fracasos en IU en varones se deben a que el prepucio y su zona aledaña es reservorio de P.mirabilis y también Klebsiella spp. Ambas bacterias, contrariamente a E.coli son ureásicas y si una IU es verdadera (cistitis o pielonefritis) la presencia de estas especies se puede sospechar por la alcalinidad de la orina (ph 6.5) derivada del amonio producido por la acción ureásica. Si el ph es 5.5 y se aíslan estas especies lo más probable es que se trata de una contaminación prepucial durante la micción. Es un criterio establecido en pediatría que una IU en este grupo etario debe ser considerada como posiblemente alta. Ha sido demostrado que dentro del 0-50 % de niños con IU alta comprobada, no presentan manifestaciones clínicas tradicionales de esta localización y que en el 40 % de las IU bajas (cistitis) se hallan signos clínicos de pielonefritis. No se debe confiar en la bacteremia como criterio de diagnóstico de IU alta, sólo el 8-0% de niños con pielonefritis presentan Tabla. Lactantes varones Escherichia coli Proteus mirabilis 3 Klebsiella spp 4 Enterococos 5 Otras enterobacterias Lactantes niñas Escherichia coli Klebsiella spp Otras enterobacterias % % ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 007 Nº XV

3 bacteremia. La fiebre en la pielonefritis por bacilos gram negativos es con mayor frecuencia expresión de la liberación de lipopolisacárido (endotoxina) de la membrana externa de bacilos gram negativos al medio renal, que del pasaje de bacterias a la sangre. Si bien se ha demostrado que la desaparición de la bacteriuria se relaciona más con la sensibilidad del microorganismo y la concentración de ATB en la orina, resulta conveniente asegurarse que al ATB alcanza niveles suficientes en sangre para erradicar una bacteremia existente o potencial. Tenemos nuestros reparos respecto a que en esta última circunstancia el ATB deba ser administrado por vía parenteral. El criterio de nuestros abuelos ( o bisabuelos) de que por vía inyectable la acción es más fuerte está perimido. Lo que interesa es que a E.coli le alcance una concentración de ATB en orina, riñón y sangre suficiente y acorde a la farmacodinamia de ese ATB. E.coli no se entera de cómo llegó el ATB a matarla!. Un ejemplo típico es la igualdad de actividad de ceftriaxona (IM o IV) comparada con cefixima (oral). Cefixima es prácticamente una prodroga de las cefalosporinas de 3ª generación e in vitro se libera con eficacia similar a las parenterales. Sin embargo, debemos tomar en cuenta que los ATB tienen parámetros farmacodinámicos-farmacocinéticos (FD/FC) diferentes: ) Existen los ATB que son concentración/cim (Cmax/CIM) dependientes. En éstos, lo importante es lograr un pico sérico (y tisular) lo más elevado que sea posible en relación a la CIM de la cepa infectante (el óptimo es 0 veces más). No se gana nada con repetir dosis o acercar dosis. Por ello los aminoglucósidos pueden usarse en una sola dosis total diaria (no hay muchas evidencias en menores de mes). Ello proporciona un nivel mayor a 4hs útil en sangre, riñón y vejiga y por ello muchos pediatras siguen confiando en estos ATB en menores de 3 meses o infecciones muy complicadas. Debe recordarse no obstante, que empíricamente se corre el riesgo de que exista una infección por enterococos a los que no son activos ni los aminoglucósidos ni las cefalosporinas. Por ello el uso empírico de ampicilina + gentamicina es aconsejable. Al ser documentado bacteriológicamente que las responsables son enterobacterias, el empleo de gentamicina sola o cefixima (y si no puede recibir medicación oral, ceftriaxona) está justificado. ) Otros ATB son tiempo/cim dependientes. Es el caso de todos los beta lactámicos. Con estos ATB la eficacia estriba en que la concentración del ATB en el sitio de la infección supere la CIM por lo menos por el doble durante un período de tiempo entre dos dosis, que para gram positivos es el 50% del tiempo y para gram negativos más del 70%. Por ello se denominan ATB tiempo-dependientes y la estrategia es usar dosis próximas y no concentraciones altas. 3) Finalmente existen ATB que dependen de un área bajo la curva superior a la CIM (AUC 4 / CIM). Se benefician los ATB con larga vida media como la azitromicina o las fluorquinolonas. En el caso de IU en pacientes hospitalizados, cabe la posibilidad de que la infección sea provocada por productores de BLEE (ej: Klebsiella spp, E.coli o P.mirabilis) o P.aeruginosa e inclusive Acinetobacter spp. El uso empírico de ampicilina + amicacina es recomendable o bien PTZ + amicacina ya que hay un 0-30% de cepas con mayor sensibilidad a amicacina en relación a gentamicina en los aislados hospitalarios latinoamericanos y PTZ es activo sobre enterococos, varios productores de BLEE (tipo SHV, no CTX-M) y con un 75% de probabilidades sobre P.aeruginosa. Una vez conocido el antibiograma si el aislado es P.aeruginosa multiresistente debe recurrirse a un carbapenem. La única opción actual en pediatría es meropenem, debido a la acción pro-convulsionante de imipenem. En caso de Acinetobacter spp si fuera resistente a los carbapenemes (0-0% de cepas en AL) puede recurrirse al metansulfonato de colistina, utilizado a dosis ajustadas a la depuración de creatinina. Por el momento otro ATB que es potencialmente activo, tigeciclina, no está aprobado para uso pediátrico. En el caso de usar colistina o meropenem debe tomarse en cuanta que en AL circulan copias que no tienen la calidad requerida. Parte 3: Infecciones Urinarias en niños La IU es la tercera infección bacteriana en los infantes precedida por las infecciones pulmonares y gastrointestinales. La IU es mucho más frecuente en niñas que en varones. Prevalecen en la etapa de la incontinencia, hasta los 3 años. Es evidente que la uretra corta, la retención urinaria (social, escolar) son causa de la mayor prevalencia en el sexo femenino. No se ha encontrado diferencias en la resistencia a la invasión vesical o renal entre ambos sexos. Obviamente, la IU en este grupo está relacionada a malformaciones o RVU que ya fueron advertidas durante la lactancia. Es importante destacar que los infantes que sufren un episodio de IU tienden a las recurrencias por lo que son mucho más frecuentes las reinfecciones (ej: diferentes serotipos de E.coli) que las persistencias. Las bacterias causantes de infección son las mismas que en los lactantes que ya mencionamos, al igual que los ATB de elección: cefalosporinas de ª generación, aminopenicilinas + sulbactam (IBL) o nitrofurantoína. Debe evitarse el uso de Trimetogrima - Sulfametoxasol (TMS) o quinolonas. En IU altas con riesgo de bacteremia, cefixima (oral) está indicada (excepto en IU por enterococos). Si se debe emplear la vía parenteral, gentamicina (3mg/k/d) es indicada en una sola dosis diaria ya que es un ATB Cmax/CIM dependiente y no T/CIM dependiente como fue mencionado. Consideraciones >Indicar la forma de obtención. Solicitar instrucciones al laboratorio indicando sexo y edad del paciente. No se aceptarán bolsas colectoras. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 007 Nº XV 87

4 Modificaciones en el criterio de utilidad de antibacterianos en infecciones urinarias pediátricas >La recolección es al acecho según instrucciones. >Se le entregarán los elementos necesarios Parte 4: Infecciones Urinarias en adolescentes a) Niñas y adolescentes post-menarca En las niñas post-menarca que no han tenido relaciones sexuales la etiología de IU es debida a: E.coli (80-0%) Staphylococcus saprophyticus (5-0%); otras enterobacterias (5-0%). El tratamiento empírico puede realizarse con aminopenicilinas + IBL ó nitrofurantoína ó cefalosporinas de ª generación y en casos de IU altas, cefixima o en formas bacteriémicas, gentamicina. En este grupo puede ocurrir el llamado síndrome uretral femenino, entidad en la que se postula la colonización de la uretra con poco compromiso vesical, con lo que los recuentos de colonias pueden no superar 0 UFC/ml. Es importante el estudio bacteriológico ya que en algunas circunstancias hemos hallado etiología exótica (enterobacterias infrecuentes, bacilos gram negativos no fermentadores, Gardnerella vaginalis) consecuentes a actos masturbatorios. Luego de haber ocurrido relaciones sexuales deben considerarse la participación de Neisseria gonorrhoeae y de las muy mal denominadas bacterias atípicas : Chlamydiophile trachomatis,ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium. A ello debe sumarse la posible etiología debida a Trichomonas vaginalis y aunque generalmente es colonizante, de Candida spp. Además pueden ocurrir infecciones ulcerosas o de otra naturaleza que pueden simular IU y que deben ser descartadas en casos dudosos: Sífilis, Chancro blando (H.ducreyii), Papiloma virus (PPV), Herpes simplex (HSV). Este grupo no es objeto de esta actualización. Regresando a la IU, en este grupo de pacientes, debe valorarse el tratamiento empírico previo al estudio microbiológico. Obviamente, antes de medicar se debe recolectar una muestra para el urocultivo. En nuestra experiencia, es con frecuencia difícil obtener en niños de a 5 años la aceptación de haber tenido relaciones sexuales, más aún si concurren a consulta con la madre. También resulta difícil por lo oneroso, proceder al estudio de todas las posibilidades antes mencionadas de IU. Por ello, entendemos que el procedimiento más acertado es solicitar la obtención de una muestra para urocultivo, con estudio parasitológico y micológico incluido y tratar con aminopenicilina + IBL, nitrofurantoína o cefalosporina de ª generación asociada a azitromicina g/única dosis. Tratamos de evitar el uso de fluorquinolonas, pero en caso necesario puede usarse levofloxacina 500mg, una dosis diaria por 3 días. Si los síntomas persisten luego del tratamiento y habiendo comprobado que el ATB utilizado es activo in vitro (si bien, debido a las altas concentraciones que algunos ATB alcanzan en la orina vesical, una resistencia in vitro no se corresponde a una falla terapéutica) o que no ha ocurrido un cuadro bacteriémico, debe procederse a investigar la presencia de otras causas: C.trachomatis (ELISA, ELFA, PCR), nosotros recomendamos la PCR., U.urealyticum y otros micoplasmas (cultivo), N.gonorrhoeae (cultivo) aunque si se empleó aminopenicilina + IBL ó una combinación con azitromicina ó levofloxacina no debería estar presente. Trichomonas vaginalis PCR o cultivo en medio de Diamond. Es importante insistir en agotar los esfuerzos para identificar los agentes causales. C.trachomatis y micoplasmas pueden ser motivo en el futuro de enfermedad inflamatoria pelviana (), ruptura prematura de membranas, esterilidad, etc. Por otra parte, debe considerarse que en este grupo etario las relaciones sexuales suelen ser promiscuas, facilitando sucesivas infecciones. b) Adolescentes varones Las posibilidades de infecciones con los microorganismos señalados para las adolescentes son equivalentes. Hasta ahora las IU por estas causas es de menor ocurrencia en los varones, pero las condiciones y la promiscuidad son las mismas. Dado que en varones los enterococos suelen ser más frecuentes, en nuestra experiencia, es preferible el uso empírico de amoxicilina + IBL asociada a azitromicina. Las cefalosporinas son inefectivas frente a enterococos Por lo demás las recomendaciones son análogas a las de las adolescentes. Comentario final Finalizo con las palabras de mi amigo dilecto y maestro Prof. Francisco Maglio: La receta de ATB es ética si es inteligente ( intus legere : leer adentro del enfermo) y ecológica (evaluar los daños a la comunidad) y parafraseando a Lister cuando dijo el mejor médico es aquel que tomaría los mismos remedios que receta, podríamos concluir que la ética en la antibióticoterapia es recetar los ATB que uno mismo tomaría, pensando en que las bacterias resistentes seleccionadas van a colonizar a nuestros hijos. 88 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 007 Nº XV

5 Bibliografía Casellas JM. Antibióticos y antibiogramas en IU pediátricas adquiridas en la comunidad. Arch Latin Nefrol Ped. 00; :7-34. Casellas JM. Encuestas 8 y del Comité de Resistencia a Antibacterianos. Revista de la Asociación Panamericana de Infectología. Online web: 3 Farinati A.E, Mormandi J.O. y Tilli M. Infecciones en ginecología y obstetricia: del diagnóstico al tratamiento. Ed. Color Press. Buenos Aires.8. 5 Livermore D, Woodford N. The Beta Lactamase Trends in Enterobacteriaceae, Pseudomonas and Acinetobacter. Trends in Microbiology. 006;4: Casellas JM, Tomé G, Bantar C et al. Argentinean collaborative multicenter study on the in vitro comparative activity of piperacillintazobactam against selected bacterial isolates recovered from hospitalized patients. Diagn Microbiol Infect Dis. 003;47(3): Farinati A.E, Mormandi J.O. y Tilli M. Infecciones en ginecología y obstetricia: del diagnóstico al tratamiento. Ed. Color Press. Buenos Aires.8. 4 Casellas JM. A Latin American Point de Vue on The Epidemiology and Treatment of Extended Spectrum Beta Lactamase Infections. En C. Amábile Cuevas. Antimicrobial Resistance. Ed Horizon.007. ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO 007 Nº XV 8