PROGRAMA DE BECAS " CONVOCATORIA ABIERTA 2011" PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA ARGENTINA SANTA MARÍA DE LOS BUENOS AIRES

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1 PROGRAMA DE BECAS " CONVOCATORIA ABIERTA 2011" NOMBRE DEL BECARIO MAYRA MARGARITA VALDIVIEZO APOLINARIO UNIVERSIDAD PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA ARGENTINA SANTA MARÍA DE LOS BUENOS AIRES TÍTULO OBTENIDO MÉDICA ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS TEMA DE TRABAJO DE INVESTIGACIÓN NEUMONÍA BACTERIANA EN PACIENTES INFECTADOS POR VIH/SIDA

2 PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA ARGENTINA Santa María de los Buenos Aires FACULTAD DE POSGRADO EN CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA DE ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS Neumonía bacteriana en pacientes infectados por VIH/SIDA AUTORA: Md. Mayra M. Valdiviezo Apolinario. ASESOR: Dr. Humberto Metta. 2014

3 NEUMONÍA BACTERIANA EN PACIENTES INFECTADOS POR EL VIRUS DE HIV/SIDA. Mayra Valdiviezo1. Humberto Metta* 1 Médica postgradistas de la carrera de Enfermedades Infecciosas de la Pontificia Universidad Católica Santa María de los Buenos Aires *Asesor del trabajo de investigación. Jefe de Unidad 17, HIV/SIDA, Hospital de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz, Buenos Aires Introducción: El deterioro progresivo del sistema inmune en el SIDA, tanto a nivel celular como humoral, y el obligado papel de intercambio del sistema respiratorio con el medio externo hace que sea alta la incidencia de procesos pulmonares infecciosos con una importante morbimortalidad en estos pacientes a pesar del uso de una terapia antirretroviral efectiva 1. La neumonía bacteriana ocupa el segundo lugar superada por la Tuberculosis y seguida por la neumonía por Pneumocystis jiroveci, según otros autores. 2,13.

4 Tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), y el uso de la profilaxis de ciertas infecciones oportunistas, se ha generado un cambio en la etiología de la neumonía bacteriana 3,9. En la actualidad, el Streptococcus pneumoniae es el principal agente causal en la población con HIV, aunque se ha logrado disminuir la enfermedad invasiva (bacteriemia) por este germen 4. Aunque la verdadera incidencia de las infecciones bacterianas es difícil de discernir y muy variada; es muy alta en pacientes con conteo de linfocitos CD4 por debajo de 200 células/mm3, sus formas de presentación clínica, el esquema diagnóstico y el tratamiento son equivalentes con la población seronegativa, aunque las complicaciones locales como las cavitaciones, el derrame pleural y la formación de abscesos son más frecuentes en la infección por HIV 4. El retraso en su diagnóstico y la administración de tratamiento antibiótico inadecuado aumentan su impacto en salud pública, debido a su alta tasa de ingresos, morbilidad y mortalidad.

5 OBJETIVO: Describir la incidencia, características clínicas, radiológicas, hallazgos microbiológicos, en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) con neumonía bacteriana. MATERIALES Y MÉTODOS Población y protocolo de estudio Se realizó un estudio longitudinal, descriptivo, prospectivo en 49 pacientes hospitalizados con infección por el virus HIV/SIDA y con diagnóstico de neumonía bacteriana, entre enero hasta agosto del 2014 en la unidad 17, del Hospital Francisco J Muñiz. El diagnóstico de neumonía bacteriana se definió como una infección respiratoria caracterizada por fiebre, tos y/o expectoración, asociada a un infiltrado nuevo y persistente en la radiografía de tórax. Para la confirmación etiológica, se efectuaron exámenes directos y cultivos de esputos, del material obtenido por fibrobroncoscopia (FBC) y lavado bronquioalveolar (LBA).

6 El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de la institución y se obtuvo consentimiento informado de los pacientes antes del inicio de los procedimientos diagnósticos. Se excluyeron todos los pacientes q no cumplieron los criterios de inclusión. Análisis estadístico La información se obtuvo por medio de fichas recolectoras de datos de manera prospectiva en el área de hospitalización de hombres, que luego fueron almacenados en una base de datos de Excel para su posterior análisis estadístico y conclusión. Se realizó un análisis estadístico descriptivo. Para las variables continuas y discretas, se utilizó la mediana y proporción respectivamente. Para la comparación de dos grupos de variables nominales se utilizó la pruebas estadística del chi cuadrado, y un nivel de significancia estadística de p= <0.05. CRITERIOS DE INCLUSIÓN 1. Sexo masculino. 2. Mayores de 18 años.

7 3. Pacientes hospitalizados en la Sala Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana confirmados por Elisa y Western blot. 5. Con o sin terapia antirretroviral de gran actividad previa al ingreso. 6. Pacientes con diagnóstico de neumonía bacteriana en el periodo comprendido (enero- agosto 2014). CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 1. Sexo femenino 2. Menores de 18 años. 3. Pacientes de consulta externa 4. Pacientes hospitalizados con otro diagnóstico etiológico de compromiso pulmonar. 5. Pacientes con diagnóstico de neumonía fuera del periodo de estudio.

8 Resultados: Durante el periodo definido se documentaron 49 pacientes con diagnóstico de neumonía. Las características clínicas y epidemiológicas se describen en la tabla 1. La mediana de edad fue de 43 años (rango 20-63) y del recuento de linfocitos TCD4 al momento del diagnóstico del compromiso pulmonar de 77céls/µL (rango 4-960). En cuanto a la procedencia de los pacientes al momento del diagnóstico se observó que un 76% (n 37) fueron de la comunidad, un 20% (n 10) de UTI y un 4% (n 2) de otra institución.. Del total de la población se encontró recurrencia de neumonía en 34 pacientes (69%), y en 2 de ellos más de tres episodios durante el periodo de estudio. Se obtuvo una estancia hospitalaria mayor a 15 días en el 59% (n. 29) con una mediana de 11 días (rango 2-69). Con respecto al tiempo entre el diagnóstico de HIV y la neumonía, la mediana en meses fue 158 (1-360).

9 La mayoría de los pacientes al momento del diagnóstico de neumonía, se encontraba en una etapa SIDA según la categoría del CDC (C3). Ver tabla 2. Se observó un mayor número de recurrencias (p= <0.01) a menor recuento de LTCD4. A pesar de la importancia clínica observada en la relación entre letalidad y el bajo recuento LTCD4; no existe una significancia estadística debido al reducido número de pacientes. Ver gráfico 1 y 2 La distribución de las neumonías en función de los índices pronósticos de CURB-65, ATS Y PSI se muestran en la tabla 3. El porcentaje de neumonías de alto riego según el CURB- 65 y la escala de PSI fue de 28% (n: 14) y 24% (n: 12) respectivamente. Mientras que los criterios de gravedad de la sociedad americana de tórax categorizaron como graves a 24% (n:12). En 49% de los pacientes se consiguió un diagnostico etiológico definitivo; y en dos de ellos se encontró más de un germen relacionado.

10 De un total de 52 muestras respiratorias obtenidas, tanto el Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae fueron los microorganismos más frecuentemente aislados en un 21%. Ver tabla 4 y gráfico 3. En cuanto al tratamiento, los antibióticos más frecuentemente utilizados fueron los betalactámicos y quinolonas. En monoterapia un 67% y en tratamiento combinado 33%, con una letalidad de 43 y 57% respectivamente. Si bien la diferencia entre ambos tratamientos no es estadísticamente significativa (p=0.135, chi cuadrado); esto es atribuible al número de pacientes. Puesto que con una (n) mayor, con la misma tendencia la diferencia sería significativa. La letalidad global en esta serie fue de 15% (7 óbitos). El Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae fueron los patógenos con mayor tasa de letalidad (18%) en comparación con los gram negativos. (p= <0.01). En 3 pacientes que fallecieron no se obtuvo rescate microbiológico. Ver tabla 4.

11 TABLA 1. CARACTERISTICAS CLINICAS Y EPIDEMIOLOGICAS DE 49 CASOS DE NEUMONIA BACTERIANA EN PACIENTES HIV POSITIVOS CARACTERISTICAS N (%) Edad mediana (rango /años) 43 (20 63) Tiempo entre el diagnóstico de HIV y el de neumonía. Mediana (rango /meses) Episodio de neumonía PRIMERA ULTERIOR 158 (1 360) 15(31) 34 (69) LTCD4 mediana (rango/ Cels/µl) 77 (4 960) TARGA previo al episodio de neumonía SI NO 25(49) 24 (51) Mediana de días de internación 11(2 69) Score de gravedad CURB >3 ATS GRAVE NO GRAVE PSI I II III IV V Aislamiento microbiológico respiratorio SIN RESCATE CON RESCATE Tipo de tratamiento recibido COMBINADO MONOTERAPIA (48) 27(52) 16 (33) 33(67) Letalidad de la neumonía 7 (16)

12 DISCUSIÓN: La identificación de los principales microorganismos causantes de neumonía bacteriana en pacientes HIV/SIDA, así como sus características clínicas, evolución y la relación de su estado inmunológico con la letalidad, fueron los principales resultados de este estudio. El predominio de neumonía bacteriana en menores de 50 años, como se observa en nuestra serie, puede deberse al comportamiento de la epidemia en el mundo, que muestra mayor proporción de individuos en este grupo de edad. Se conoce que el tabaquismo, el abuso de consumo de drogas y la edad avanzada son factores de riesgos relacionados con el aumento de la incidencia y recurrencias de neumonía 3, 12. A pesar de que la infecciones respiratorias bacterianas se presentan en etapas tempranas de la infección por HIV, el riesgo de adquirirla se incrementa a mayor inmunosupresión 5.

13 El empleo del TARGA ha generado un cambio en la epidemiología del HIV/SIDA y en la etiología de la neumonía, observándose mayor incidencia por agentes bacterianos habituales, que por agentes atípicos oportunistas; esto debido probablemente a que a pesar de la administración del TARGA, pueden persistir los defectos de la respuesta inmune, por permanencia de bajos conteos de linfocitos TCD4 efectores de memoria y trastornos en su función, debido a que de forma general, las drogas antirretrovirales disminuyen la carga viral del HIV, pero independientemente al restablecimiento de la función de los linfocitos B, que son los que intervienen directamente en la protección contra las neumonías bacterianas 10. Los principales agentes etiológicos en las muestras respiratorias obtenidas fueron similares a lo que describen otros trabajos 8,9, así el Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae junto con los Gram negativos en orden de frecuencia fueron los más relevantes.

14 Si bien se atribuye una evolución desfavorable a la neumonía producida por gérmenes Gram negativos 11 ; no se pudo establecer esta relación ya que se desconoce la evolución de estos pacientes, debido a que egresaron sin alta médica; sin embargo su aislamiento si se relacionó con mayor estancia hospitalaria y gravedad. Es destacable que la incidencia de neumonías bacterianas aumenta 1,37 veces por cada disminución de 100 LTCD4/µl 5, 7. En nuestra investigación el 75% de pacientes se encontraban en estadios avanzados de la enfermedad, categoría C3 según el CDC, sin diferencia relevante entre los que tomaban TARGA y los que no; probablemente a la mala adherencia que presentaron al momento del diagnóstico del episodio de la neumonía. Se relacionó este factor con el aumento en el número de recurrencias y letalidad e inferimos que el menor recuento de linfocitos TCD4 (< 200 céls/µ) así como el aumento del número de recurrencias son criterios de gravedad y letalidad en esta población, comparable con lo publicado en otras investigaciones.

15 Al momento de la valoración de la neumonía según los índices pronósticos, se obtuvo una correlación clínica entre la gravedad, y el riesgo de mortalidad en estos pacientes; así la escala de FINE y CURB- 65 con las categoría (IV- V) y una puntuación (> 3) respectivamente, junto con los criterios de la ATS; fueron categorizados como neumonías graves todos los óbitos al momento del ingreso. Por lo que consideramos que la infección por HIV es una variable independiente de gravedad y que a pesar de que estas escalas no la incluyan al momento de categorizar la neumonía; en la práctica diaria son de utilidad clínica y orientación en el manejo de las mismas. En cuanto a los antimicrobianos en monoterapia o terapia combinada, los más utilizados fueron los betaláctamicos (amoxicilina, amoxicilinaclavulanico, ampicilina-sulbactam) seguidos de las quinolonas (levofloxacina y ciprofloxacina. A pesar que se observó una mayor letalidad con los pacientes q recibieron monoterapia no podemos establecer una relación clínica, ni estadística significativa, puesto que se necesitaría de otros estudios que incluyan nuevas variables e intervenciones del investigador.

16 Nuestras principales limitaciones en este estudio fueron su diseño descriptivo, el reducido tamaño de la muestra, así como la falta de un personal asignado o el informe por parte de un tecnólogo en imágenes para la interpretación de las radiografías de tórax, incurriendo en un sesgo de observación. Otra limitación que se plantea fue que algunos valores de los parámetros para el cálculo de la PSI faltaban, esto es un fiel reflejo de la práctica diaria ya que ciertos valores de laboratorio, especialmente los gases en sangre arterial, no se miden de forma rutinaria. Del mismo modo, el tamaño limitado de la muestra también puede ser responsable de la falta de significación estadística para algunos factores en la predicción de mortalidad en estos pacientes.

17 CONCLUSIÓN: Concluimos en esta serie de pacientes que la neumonía bacteriana fue causa frecuente de morbilidad y mortalidad; y que continua siendo el Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae los principales agentes etiológicos. Los estadíos avanzados de la enfermedad (SIDA), con recuento de LTCD4 (<200 céls/µl) son un factor predictivo para las recidivas y letalidad de episodios de neumonía bacteriana en pacientes VIH positivos 7,5. A pesar de la introducción del TARGA, la incidencia de neumonía bacteriana por agentes no oportunistas continua siendo elevada, con mayores tasas de ingresos hospitalarios, letalidad y costos sanitarios; por lo que es necesario una valoración clínica adecuada y tratamiento empírico oportuno en estos pacientes.

18 AGRADECIMIENTOS: A todo el personal del hospital Francisco J. Muñiz que participó en la atención y diagnóstico de los pacientes en especial al equipo de hospitalización de varones de la unidad 17 y a su líder Dr. Humberto Metta. BIBLIOGRAFIA: 1. Gassiot C, Pino P, Ramos M. Neumopatias asociadas al SIDA. Acta Médica. 2009; 9(2): Pérez C. Neumonias en pacientes con infección por VIH. Boletin Escuela de Medicina. Pontifica Universidad Católica de Chile. 1999;28 (3): Chernillo S, Trujillo S, Kahn M, Paredes M, Echeverria G. Enfermedades pulmonares en pacientes infectados con VIH hospitalizados en el Instituto Nacional del Torax. Rev. Med. Chil. 2005;133(5): Coniel E, Acosta N, Linares M, Alcalde J. Infecciones oportunistas de origen bacteriano más frecuentes en pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Rev. Ciencias Médicas de Pinar del Río.

19 2010. Mi Scielo (Consultado el 14 de junio del 2014 en 5. Jiménez A, González J, Martínez M, Candel F, Piñera P, Moya M. Características y cambios epidemiológicos de los pacientes con neumonía adquirida de la comunidad en los servicios de urgencias hospitalarios. Anales Sis San Navarra. Mi Scielo 2013;36(3): Llorens P, Murcia J,Laghzaoui F, Martínez E, Pastor R, Marquina V, Ramos S, Jiménez I, Landete I, Roman F, Albert A. Estudio epidemiológico de la neumonía adquirida en la comunidad diagnosticada en un servicio de urgencias: influye el índice de fine en la toma de decisiones? Rev. Emergencias 2009;21: Lisboa T, Blot S, Waterer, Canalis E, Mendoza D, Rodriguez A, Rello J. Radiologic Progression of Pulmonary Infiltrates Predicts a Worse Prognosis in Severe Community-Acquired Pneumonia Than Bacteremia. CHEST Journal 2009;135(1): Metta H, Corti M, Maranzana A, Villafañe M, Trione N, Garrido D. Neumonías bacterianas en pacientes con enfermedad HIV/Sida. Análisis epidemiológico, clínico, diagnóstico y evolutivo de 283 pacientes. Rev Panam Infectol 2008;10(3):21-25

20 9. Chernillo S, Trujillo S, Kahn M, Paredes M, Echeverria G. Enfermedades pulmonares en pacientes infectados con VIH hospitalizados en el Instituto Nacional del Torax. Rev. Med. Chil. 2005;133(5): García T, Verdasquera D, Pérez J, Martínez I, Salazar D, Pérez M. Neumonía bacteriana en pacientes VIH/SIDA. Rev. Cubana Invest Bioméd Mi Scielo (Consultado el 20 de junio del 2014 en Schuster M, Norris A. Community-acquired Pseudomonas aeruginosa pneumonia in patients with HIV infection. AIDS1994;8(10): Sanders K, Marras T, Chan C. Pneumonia severity index in the immunocompromised. Can. Respir. 2006;13(2): Donowitz G, Mandell G. Acute pneumonia. In: Mandell, Douglas, and Bennett s. Principles and Practice of Infectious Diseases. Sixth edition, 2005;61:

21 ANEXOS Tabla 2. DISTRIBUCIÓN DE PACIENTES CON NEUMONÍA DE ACUERDO A LA CLASIFICACIÓN DE CDC. NÚMERO DE PACIENTES CON NEUMONÍA SEGÚN CATEGORIA CDC B2 N (% ) C2 N (% ) C3 N (% ) TOTAL DE PACIENTES N (%) 9 (18) 4 (8) 36 (74) 49 (100) MEDIANA: 77 Cél/µl RANGO: Cél/µl

22 Tabla 3. DISTRIBUCIÓN DE LOS PACIENTES (ÓBITOS) SEGÚN LOS SCORE DE GRAVEDAD DE LA ACADEMIA AMERICANA DE TÓRAX (ATS), ÍNDICE DE SEVERIDAD DE NEUMONÍA/FINE (PSI) Y CRITERIOS PRONÓSTICOS DE LA SOCIEDAD BRITÁNICA DE TÓRAX (CURB 65) NÚMERO DE PACIENTES SEGÚN LOS SCORES DE GRAVEDAD Y PRONÓSTICO DE LETALIDAD CURB 65 ATS PSI >3 GRAVE NO GRAVE I II III IV V N % Tabla 4. CORRELACIÓN ENTRE GERMEN AISLADO Y LETALIDAD. AISLAMIENTOS MICROBIOLÓGICOS Y LETALIDAD MICROORGANISMO N AISLAMIENTOS OBITOS N (%) S. pneumoniae 11 2 (18) H. influenzae 11 2 (18) GRAM NEGATIVOS 4 - SAMR 1 - SIN RESCATE 25 3 (12) TOTAL 52 7 (15)

23 Gráfico 1. RELACIÓN ENTRE LTCD4 Y EPISODIOS DE NEUMONÍA LINFOCITOS T CD4 (cel/µl) <200 > % 78 % PORCENTAJE DE RECURRENCIAS Gráfico 2. CORRELACIÓN SEGÚN LOS LTCD4 Y LA EVOLUCION DE PACIENTES CON NEUMONIA NÚMERO DE PACIENTES FAVORABLE OBITO 0 < 200 >200 LINFOCITOS T CD4 (cel/µl) p = 0.11, chi cuadrado

24 Grafico 3. DISTRIBUCIÓN DE AISLAMIENTOS MICROBIOLÓGICOS MÁS FRECUENTES AISLAMIENTOS MICROBIOLÓGICOS MÁS FRECUENTES 21% 8% 2% 21% 48% Sin rescate microbiológico Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Gram negativos *Acinetobacter baumannii, Pseudomona aeruginosa, E.coli, Stenotrophomona maltophilia EN 2 PACIENTES SE AISLÓ MAS DE UN GERMEN.

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