Epilepsia y embarazo

Transcripción

1 Epilepsia y embarazo Introducción El embarazo conlleva cambios hormonales, metabólicos y psíquicos que modifican sustancialmente la historia natural de muchas enfermedades neurológicas y por otro lado la epilepsia y su tratamiento pueden modificar la evolución natural del embarazo, por lo cual los médicos deben conocer los lineamientos generales de su tratamiento actual, las nuevas herramientas de detección, efectos teratogénicos potenciales, heredabilidad, modificación de la lactancia y efectos sobre la calidad de vida de la mujer que padece epilepsia; tópicos que abordaremos detalladamente con la información científica disponible además de complementarla con la experiencia clínica. Epidemiología y diagnóstico Los adelantos en las técnicas de neuroimagenología (IRM, PE, etc), biología molecular y neurofisología en especial del VideoEEG (técnica de registro simultáneo del electroencefalograma y el video del paciente) han permitido avanzar en el diagnóstico y la identificación de los síntomas epilépticos. Los factores etiológicos son tan numerosos como las enfermedades productoras de alteraciones patológicas o metabólicas del cerebro, en general se acepta que cuando menos un 40-50% de las epilepsias se originan en enfermedades perinatales y el resto en una miscelánea donde destacan en nuestro medio la neurocisticercosis, el trauma craneal, neoplasias, infecciones y malformaciones. En la actualidad se requiere de identificar y tipificar los síntomas de la paciente, inicialmente en forma de clasificación clínica, lo que nos proporcionará las herramientas clínicas para poder decidir el fármaco adecuado y las estrategias de diagnóstico y asesoramiento (en general, los pacientes con crisis parciales tienen mayor probabilidad de encontrar lesiones en estudios de imagen y menor probabilidad de heredarse y lo contrario en las generalizadas), requiriendo de un interrogatorio intencionado y dirigido con la paciente y frecuentemente con las personas que han presenciado las crisis, además de realizar un estudio de EEG. En una segunda fase se establecerá el diagnóstico sindromático (analizando la historia natural de los síntomas, los hallazgos físicos, los estudios de imagen y la historia genética familiar), lo que permitirá establecer un diagnóstico definido, determinando la etiología y la posibilidad de herencia, además de establecer el pronóstico. La epilepsia se presenta en el 0.5% de los embarazos y puede manifestarse en dos categorías: la primera es aquella mujer que ha sido identificada como epiléptica antes de la concepción de su hijo (la forma más frecuente) y la segunda cuando las primeras manifestaciones epilépticas suceden durante el embarazo sin asociación a toxemia; una pequeña proporción de éste último grupo sólo presentará convulsiones durante los embarazos constituyendo lo que se conoce como epilepsia gestacional.

2 Genética y asesoramiento Los síndromes epilépticos tienen una variabilidad feno/genotípica, lo que dificulta su abordaje etiológico genético, aún así los estudios epidemiológicos identifican algunos factores que se asocian con mayor riesgo de heredabilidad: inicio temprano de las crisis (antes de los 10 años de edad) y cuando no se encuentra una causa definida de la epilepsia (crisis idiopáticas). Se reconocen algunos síndromes epilépticos idiopáticos que se transmiten de forma genéticamente identificable (Ejemplo: Epilepsia Neonatal Benigna, EMJ, etc.) aunque fuera de estos casos, los hijos de portadoras de epilepsias criptogénicas (con etiología desconocida pero supuestamente lesional) y sintomáticas (con causa reconocida en una lesión cerebral) tienen un riesgo de tipo multifactorial (menor al 5%) de recurrir. En los pacientes con crisis de ausencia asociados a crisis mioclónicas en la juventud (EMJ) se ha identificado un locus en el cromosoma 6 (EMJ 1) con forma de herencia autonómica dominante en el 70% de los casos. Este tipo de epilepsia es importante por su alta frecuencia y por la necesidad habitual de consumir VPA para su adecuado control (fármaco asociado con mayor frecuencia de defectos de tubo neural en los fetos expuestos). Si bien las crisis neonatales familiares benignas y la epilepsia con puntas centrotemporales son frecuentes en niños y tienen un patrón genético autosómico dominante (por defecto del canal de potasio codificado en el cromosoma 20 y del receptor de acetilcolina en el cromosoma 15q14, respectivamente), suelen desaparecer tiempo antes de la edad reproductiva y su importancia deriva en el asesoramiento de la probabilidad de herencia en el 50% de la descendencia. Los defectos de la migración (heterotopias/lisencefalias) se ligan al cromosoma X, de la misma forma que algunas enfermedades neurocutaneas que cursan con manifestaciones epilépticas (Ej. Incontinencia pigmenti). El síndrome de Angelman, una forma poco frecuente de retardo mental, ataxia y epilepsia, es producido por imprinting por deleción materna (una forma de herencia poco frecuente que provoca enfermedades diferentes cuando es heredado del padre que de la madre). Evolución clínica durante el embarazo. El embarazo puede afectar la frecuencia de las crisis epilépticas, los estudios al respecto muestran reportes muy heterogéneos, en general se acepta que un tercio de las pacientes podrán incrementar su frecuencia de crisis y otro tercio no presentará modificación al embarazarse; sin embargo en pacientes mexicanas del Instituto Nacional de Perinatología (INPer, Instituto de Salud

3 incorporado al PPE), seleccionadas y bajo control perinatal estricto, se observó que el 46% no presentaron manifestaciones epilépticas durante el embarazo, 29% reducen su frecuencia al comparar con el año previo al embarazo, 14% permanecieron igual y sólo 11% incrementaron su frecuencia durante la gestación; lo que pone de manifiesto la necesidad de una vigilancia neurológica estrecha dentro de un trabajo de tipo interdisciplinario. Es en especial la presencia de crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas las que muestran un riesgo potencial de hipoxia y acidosis en el feto. En estudios en animales han demostrado que pueden afectar el desarrollo cerebral; en humanos se ha podido documentar bradicardia fetal hasta 20 minutos después de terminar una crisis materna y en raras ocasiones provocar la muerte fetal o una hemorragia intraventricular fetal. Si bien las crisis parciales suelen ser menos aparatosas y no producen contracción tónica generalizada habitualmente, pueden favorecer accidentes asociados a la pérdida de conciencia (quemaduras, caídas o accidentes automovilísticos) y la identificación de una epilepsia de ausencias, manifestada exclusivamente por períodos de desconexión de segundos y sin síntomas postictales, puede significar el asesorar a la familia sobre la posibilidad de herencia y la necesidad de fármacos potencialmente teratógenos (VPA). En general la recomendación universal es que la paciente que padece epilepsia y se embaraza debe de mantener el mismo tratamiento antiepiléptico, hasta que sea evaluada por un neurólogo y disponga el fármaco y la dosis ideales para cada caso en particular; mientras que la mujer embarazada que busca una asesoría pregestacional deberá de re-estudiarse para determinar la necesidad de ingesta farmacológica y se decidirá el tipo de fármaco de acuerdo al diagnóstico clínico/sindromático, además de administrar ácido fólico desde al menos 3-4 meses antes de embarazarse. La recomendación errónea de suspender los medicamentos antiepilépticos al detectarse un embarazo debe de evitarse ante el conocimiento de que un estado epiléptico convulsivo se asocia con un 15-20% de mortalidad o lesión neuronal permanente. Antiepilépticos durante el embarazo Durante la gestación se producen múltiples modificaciones fisiológicas que pueden afectar la farmacocinética de los medicamentos antiepilépticos, entre ellos cabe destacar: el aumento de peso y volumen corporales, aumento del agua corporal (de 7 a 8.5 litros), en especial del líquido extracelular y plasmático hasta de un 50%, reducción de la concentración de proteínas, aumento de ácidos grasos libres circulantes, aumento del flujo renal y capacidad de filtración glomerular, aumento del metabolismo hepático y del gasto cardíaco. En general se acepta que las concentraciones plasmáticas de los AE decrecen a lo largo del embarazo y el parto, recuperandose progresivamente durante el puerperio, aunque el aumento de la fracción libre (forma activa) de forma proporcional, suele evitar el utilizar dosis mayores al final del embarazo, aunque cada caso debe de individualizarse.

4 La medicación contra la epilepsia es crónica y no debe de suspenderse durante la gestación, aunque el conocimiento sobre la teratogénesis y los cambios sobre la farmacocinética permiten una buena planeación y selección de los fármacos que utilizará en el embarazo. Algunas generalidades particulares de los fármacos antiepilépticos mas utilizados en la práctica diaria deben ser conocidos: CBZ. Es un atiepiléptico tradicional y uno de los preferidos para tratar las crisis parciales, mientras que puede empeorar la frecuencia de crisis de ausencia o las crisis mioclónicas. Se absorbe de forma errática por vía oral y sigue una cinética no lineal, lo que hace necesario el tomar niveles séricos para determinar la dosis ideal. Los niveles séricos totales terapéuticos oscilan entre 4-12 micgr/dl, los cuales suelen mantenerse constantes y con tendencias a reducir el final del embarazo (aunque los estudios han mostrado resultados contradictorios), mientras que la fracción libre se mantiene constante. La concentración de CBZ fetal suele ser menor a la encontrada en el plasma materno. OXC. Es un derivado de la CBZ, con menos efectos indeseables y una cinética lineal. Por su trasformación en monohydroxioxcarbacepina y su metabolismo sin producir epóxidos lo hacen una buena elección teórica durante el embarazo, aunque falta demostrarlo en estudios clínicos. Sus indicaciones son similares a la CBZ, e incluyen las crisis parciales y las crisis parciales secundariamente generalizadas. Estudios recientes han sugerido una reducción del efecto de los anticonceptivos orales al inducir la subunidad P450 IIA hepática y reducir los niveles hormonales séricos hormonales. PHT. Es un antiepiléptico tradicional, con utilidad en el control de las crisis de pacientes con crisis parciales y crisis generalizadas (excluyendo a las mioclónicas y las ausencias). Muy utilizado en las salas de urgencia por su presentación intravenosa. Se absorbe casi en su totalidad por vía oral, se une a proteínas en el 90% y mantiene una cinética no lineal, por lo que es necesario monitorear los niveles séricos (10-20 mg/l) para determinar la dosis terapéutica individual. Su metabolismo hepática produce un metabolito transitorio, inestable y de vida breve (aren-óxido) con efectos potencialmente teratogénicos. Las concentraciones totales tienden a reducir significativamente durante el curso del embarazo, mientras que la fracción libre reduce inicialmente y se recupera en el tercer trimestre. La concentración de PHT en el feto es similar a lo encontrado en el plasma materno. VPA. Es un antiepiléptico de amplio espectro, que actúa bien contra crisis parciales y generalizadas. Es utilizado principalmente en epilepsias que manifiestan múltiples tipos de crisis, especialmente ausencias y crisis miolcónicas.

5 Se absorbe bien por vía oral y existe una presentación intravenosa. Se une a proteínas en el 70-90%. Su rango terapéutico sérico es de mg/l y tiene una cinética no lineal. Se metaboliza en el hígado y tiene mas de 50 derivados metabólicos, que se eliminan en la bilis y en la orina. Al menos dos metabolitos (Δ 4 y el Δ 2-4 VPA) tienen un efecto hepatotóxico, produciendo daño mitocondrial; mientras que el VPA y el Δ 4- VPA tienen efectos embrio-tóxicos (espina bífida). Si bien la concentración total del medicamento se reduce progresivamente, la fracción libre (activa) se duplica por lo que habitualmente no es necesario hacer ajustes en la dosis que toma la mujer embarazada, aunque hay que vigilar los niveles séricos, ante la evidencia que los niños que nacen con espina bífida suelen estar expuestos a dosis mayores de valproato. La concentración de VPA en el feto es mayor a la encontrada en el plasma materno. LTG. Es un derivado de la feniltriazina, no relacionado con otros fármacos antiepilépticos. Su mecanismo de acción es sobre los canales de sodio y la experiencia de teratotoxicidad se basa principalmente en estudios en animales, donde ha demostrado ser seguro. Es uno de los considerados nuevos antiepilépticos, con efectos favorables contra crisis parciales y crisis generalizadas convulsivas (tónicas, clónicas, tónico clónicas) y puede controlar algunos casos de ausencias y mioclonías. Tiene una cinética lineal, aunque durante el embarazo se reduce considerablemente la concentración total plasmática, mientras que el feto suele mostrar niveles superiores a los registrados en la madre. Su potencial teratogénico parece ser muy bajo y es una buena alternativa como substituto del valproato por su amplio espectro. TPM. Tiene una absorción casi completa y una cinética lineal, lo que hace predecible los niveles séricos a partir de conocer la dosis que recibe el paciente y hace innecesario la toma de niveles séricos. Se elimina mayoritariamente por vía renal y no se conoce por completo su cinética durante el embarazo. Es uno de los medicamentos de mayor espectro (actúa de 4 formas conocidas y reduce la frecuencia de crisis parciales y generalizadas). Suele provocar reducción del apetito. GBP. Es un análogo sintético del ácido Gamma-aminobutírico (GABA), con una cinética lineal, no se metaboliza y actúa sobre canales de calcio y sodio. Su indicación principal son las crisis parciales con o sin generalización secundaria resistentes a otros fármacos. Su teratotoxicidad incluye defectos de osificación y malformaciones urinarias en roedores. La recomendación actual sobre su uso en mujeres embarazadas es que se discuta su riesgo teratogénico de forma personal y se decida su utilización de acuerdo al beneficio.

6 Por sus propiedades antineuríticas y los pobres resultados clínicos en pacientes con epilepsia, se utiliza mayoritariamente para el tratamiento contra el dolor crónico neuropático. No se conocen con certidumbre sus efectos teratogénicos. VGB. Es un inhibidor irreversible de la enzima gaba-transaminasa, es útil en epilepsias parciales con o sin generalización secundaria y recientemente se ha recomendado en algunas epilepsias infantiles graves, como los espasmos infantiles asociados a Esclerosis Tuberosa. En animales de experimentación se ha demostrado microvacuolización de la mielina y su utilización durante el embarazo se debe de basar en el beneficio contra el riesgo. Anticoncepción y antiepilépticos Existe una reducción del efecto protector de los anovulatorios orales cuando se utilizan AE que inducen el sistema enzimático de la p450, como es el caso de la CBZ, OXC, PHT, PRM, PB y TPM. En el caso de ser indispensable la utilización de anovulatorios orales se preferirá la utilización de: LTG, GBP, LEV, PGB o VPA, los cuales no inducen el sistema P450. En general se prefiere la utilización de métodos de anticoncepción de tipo mecánico (condón) y el uso de dispositivos intrauterinos (DIU). Conclusiones En conclusión, lo cambios fisiológicos en los volúmenes de distribución de la mujer gestante y la modificación de la velocidad y capacidad de metabolismo hepático, hacen que las concentraciones totales y libres de los AE se modifiquen durante la gestación de forma individual, lo que requiere de un conocimiento profundo de la cinética de cada fármaco para poder corregir dichas variaciones. No hay un fármaco ideal que se pueda recomendar durante la gestación; idealmente en la etapa pregestacional, se analiza y se planea utilizar los fármacos que tengan una eficacia probada en el tipo de crisis y síndrome epiléptico que padece la mujer, prefiriendo el utilizar aquellos en los que se conozca los menores efectos teratogénicos y a las dosis mas pequeñas. Durante la gestación se prefiere mantener a la mujer con monoterapia y con las dosis mas bajas que permita, además de realizar estudios de diagnóstico prenatal y asesoramiento genético. Para el control prenatal se prefiere el uso de anticoncepción mecánica o DIU.

7 Abordaje práctico La evaluación neurológica inicia con un interrogatorio detallado de los síntomas de la paciente, su cronología y evolución temporal; después se realizará una historia familiar y una exploración física-neurológica completa. Los estudios complementarios se individualizan de acuerdo al caso en concreto y frecuentemente incluyen niveles séricos de los fármacos ingeridos y electroencefalografía; los estudios de neuroimágen se realizan evaluando el beneficio contra el riesgo potencial; en especial se restringe la utilización de tomografía axial computarizada por su potencial teratogénico y se prefiere en su lugar la resonancia magnética, en especial cuando haya epilepsias parciales, síntomas deficitarios focales o inicio del padecimiento después de los 20 años de edad o junto con el embarazo. La elección del fármaco se basa en el diagnóstico clínico-sindromático (los pacientes con síndromes epilépticos benignos, como la epilepsia rolándica, podrían no requerir de manejo farmacológico) y la posibilidad de efectos adversos graves; aunque en general se sugieren los siguientes lineamientos: 1. Utilizar preferentemente monoterapia: PHT, CBZ ó LTG para las epilepsias parciales con o sin generalización secundaria; PHT ó LTG para epilepsias primariamente generalizadas tónico-clónicas y LTG, VPA ó barbitúricos para las epilepsias mioclónicas, astáticas o de ausencias. 2. Se preferirá utilizar la dosis diaria mas baja que provoque un control clínico adecuado de las crisis. 3. Se administrará como terapéutica adyuvante 1 mg de Ácido Fólico al día, de preferencia desde 2 meses antes del inicio de la gestación o desde el primer contacto con la paciente cuando se encuentre embarazada, en especial en aquellas que utilicen Valproato o tengan antecedentes familiares de defectos de línea media (Cuadro 1). 4. En los casos de politerapia se re-analizará el caso para tratar de llevarla a monoterapia o al menor número de fármacos (prefiriendo excluir o reducir la dosificación de los BZD, barbitúricos, VPA y los fármacos con los que no se tiene mucha experiencia clínica). 5. Se sugieren dosis fraccionadas para reducir las elevaciones séricas posteriores a la ingesta de grandes cantidades de fármacos. 6. Se preferirá reducir la utilización de fármacos nuevos en los que el potencial teratogénico es desconocido, sin comprometer la estabilidad clínica de la paciente. 7. Se debe dar prioridad en la selección farmacológica al tipo de crisis y síndrome epiléptico y no al potencial teratogénico. 8. En los casos de resistencia al tratamiento farmacológico o de crisis atípicas deberá de tomar en cuenta la posibilidad de crisis pseudo-epilépticas y monitoreo con videoeeg. 9. No se deberán elevar las dosis al detectar una crisis aislada sin antes investigar la causa y menos por el solo hecho de identificar niveles séricos en rangos por abajo de la recomendación internacional. Finalmente las pacientes deben de recibir instrucciones para continuar su seguimiento neurológico prolongado, educación sobre los sistemas de

8 planificación familiar (recomendando principalmente los métodos mecánicos) y el acudir a consulta pregestacional en caso de desear un futuro embarazo para planear la terapia farmacológica, administrar ácido fólico y recibir asesoramiento genético. Abordaje de estudio Diagnóstico I. Clínico - Historia clínica completa - Correlación electro-clínica (EEG y/o Video EEG) II. Auxiliares de diagnóstico - Electroencefalograma y/o video electroencefalograma - Imágen de resonancia magnética (individualizar) - Estudios para asesoramiento genético (triple marcador, historia genética). - Ultrasonografía fetal. III. Diagnóstico diferencial - Enfermedad hipertensiva aguda del embarazo (Eclampsia) - Migraña - Alteraciones metabólicas e intoxicaciones - Síncope - Trastornos del movimiento - Trastornos del sueño - Trastornos psiquiátricos (Crisis psicógenas) Conducta a seguir - Identificar las crisis como de etiología epiléptica. - Clasificar el tipo de crisis y síndrome epiléptico. - Iniciar tratamiento farmacológico en base al tipo de crisis y síndrome, su evolución y valorando el riesgo-beneficio del potencial efecto teratógeno del medicamento contra los efectos deletéreos de las crisis incontroladas y los potenciales accidentes asociados a la pérdida de la conciencia; recordando que el riesgo de muerte por el status epilepticus convulsivo alcanza hasta el 20%. - Deberá recibir suplemento de folatos (1 mg/día) desde dos meses antes de embarazarse o desde la primera consulta. - Se realizarán niveles séricos mensualmente y de acuerdo al control clínico de las crisis epilépticas se ajustarán los fármacos, utilizando la dosis mínima que mantenga un control clínico de la enfermedad. - Recibirá asesoramiento genético de acuerdo al diagnóstico sindromático. La experiencia en el INPer, en pacientes bajo vigilancia estrecha es que las malformaciones identificadas son menores y desaparecen en pocos meses (Ejemplo: Hirsutismo, hipoplasia ungüéal, etc.).

9 - Evitar las posibles causas del descontrol (suspensión del tratamiento, enfermedad febril, desvelo, fallas en la dosificación o interacción medicamentosa). - NUNCA SUSPENDER en forma súbita el AE, independientemente del control de las crisis. - La vía de nacimiento se decide en base a la conducta obstétrica y no por la presencia de epilepsia. - No suspender la lactancia, ni el tratamiento antiepiléptico durante ella. - Cuando se sospeche que un recién nacido cursa con alteraciones atribuibles a efecto de los antiepilépticos de la madre, se deberán tomar niveles séricos al niño y niveles en leche de dicho antiepiléptico para confirmar la asociación. Etapa post-gestacional - Permitir la lactancia. - Reducir el desvelo. Se deberá recomendar apoyo de la familia para la asistencia del niño durante los primeros meses de vida para evitar el desvelo excesivo de la madre (causa más frecuente de descontrol epiléptico en el puerperio en nuestra población. - Administración de vitamina K (1 mg) al nacer. - Seguimiento del recién nacido durante los primeros 2-3 años de vida. Manejo del status epilepticus convulsivo durante el embarazo - Es básicamente igual que para cualquier paciente no embarazada, sólo que se sugiere: Identificar muy bien los síntomas epilépticos, preferiblemente bajo control de electroencefalografía ó videoeeg, monitoreo fetal continuo, además de vigilancia estrecha de las condiciones obstétricas de la madre. Efecto de diversas hormonas esteroides sobre las crisis epilépticas. 1. Hormonas que favorecen las crisis epilépticas Estrógenos Estradiol Dehidroepiandrosterona 2. Hormonas que inhiben las crisis epilépticas Pregnenolona Alopregnenolona

10 Cuadro 1. PRINCIPALES FARMACOS ANTIEPILEPTICOS Y SU POTENCIAL EFECTO TOXICO EN LA MADRE Y EL FETO. FARMACO INDICACION DOSIS TOXICIDAD Fenitoina Crisis Gene- I 18 mg/kg Hipertrofia gingival (PHT) ralizadas Con- M 4-10 mg/kg/día Ataxia-Diplopia vulsivas y Par- H mg/día Anemia megaloblástica ciales FETAL: Hirsutismo, hipoplasia ungueal, hipertelorismo, alteraciones del crecimiento y la coagulación. Carbamazepina Crisis Parciales M mg/kg/día Rash, ataxia, diplopia, (CBZ) con o sin gene- H mg/día Anemia aplásica ralización se - FETAL cundaria Alteraciones del crecimiento, cardiopatía, labio-paladar hendido. Fenobarbital Crisis Gene- I mg/kg/día Rash, somnolencia, alte- (PHB) ralizadas Con- M 3-5 mg/kg/día raciones de conducta. vulsivas, Cri- H 300 mg/día FETAL: sis Parciales Depresión respiratoria, Crisis Mioclónicas Alteraciones del crecimiento y defectos cardiacos. Acido Valpróico Crisis Gene- I 60 mg/kg Náusea, alopecia, dolor (VPA) ralizadas Con- M mg/kg/día epigástrico, temblor, auvulsivas H g/día mento de peso, plaqueto- Crisis Gene- penia, insuficiencia hepáralizadas no tica y/o pancreática. Convulsivas. FETAL: Crisis Parciales Alt. cráneo-faciales. C. Mioclónicas Defectos de tubo neural. (I=Dosis de Impregnación; M=Dosis de Mantenimiento; H=Dosis Habitual).