Factores que condicionan la respuesta de los fármacos

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1 Factores que condicionan la respuesta de los fármacos

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3 Factores que condicionan la respuesta de los fármacos Fisiológicos Embarazo: en el feto, en la madre y en el recién nacido Edad: niños y ancianos Factores Individuales genéticos y étnicos Otros: alimentación, ritmos circadianos Patológicos Falla renal, Alteraciones cardiovasculares Daño hepático

4 Factores de influencia: Edad Patología renal y/o hepática. Empleo de otros productos farmacéuticos. Alimentos Interacciones medicamentosas Administración previa del mismo fármaco u otros semejantes (tolerancia). Factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamentos. Efecto farmacológico de la sustancia.

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6 Alteraciones durante el embarazo Es uno de los estadios fisiológicos más representativos Hay cambios generales en el cuerpo Sistema cardiovascular Respiratorio Función renal Función hepática

7 Alteraciones durante el embarazo Modificaciones Se altera el volumen plasmático aumenta el volumen intersticial aumenta volumen total de agua (40%) disminuye la albúmina plasmática aumenta el GC (30-50%) Aumenta la filtración renal Hay alteraciones en el metabolismo enzimático Progesterona

8 Factor fisiológico embarazo El embarazo induce cambios generales en el organismo de la madre: Aumenta el ph gástrico y alarga el tiempo de vaciamiento intestinal = no es clínicamente relevante. del VC, VM y del flujo sanguíneo pulmonar» absorción fármacos inhalados el volumen plasmático, el intersticial, el volumen total de agua (40%, el GC y la filtración glomerular La unión a las proteínas plasmáticas debido a descenso de la albúmina ( síntesis y eliminación) su Estos factores aumentan el VD y reducen los niveles séricos totales Son más acentuados en el tercer trimestre Valores basales se recuperan tras unas semanas post parto

9 Alteraciones durante el embarazo Consecuencias Se modifica el volumen de distribución para los fármacos Se modifica la unión y transporte por la albúmina Aumenta la filtración por Riñón o por Hígado

10 embarazo Hay alteraciones en el metabolismo enzimático: el metabolismo de fármacos que dependen del CYP3A4 por la acción inductora de la progesterona el metabolismo dependiente del CYP1A2 No varían ni el flujo sanguíneo hepático ni el aclaramiento hepático de fármacos El aumento de estrógenos va a disminuir el metabolismo de algunos fármacos

11 Factor fisiológico embarazo La administración de fármacos en el embarazo debe considerar el riesgo de efectos en el feto: Teratógenos, ocurren durante la etapa de desarrollo embrionario en los primeros meses. Fisiológicos: el fármaco ejerce la acción o efectos secundarios en el feto. Este factor puede ser usado en un plan terapéutico dirigido al producto.

12 embarazo Atendiendo a los efectos teratógenos descritos en animales y en el hombre, los fármacos se clasifican en cinco clases de mayor a menor seguridad en el embarazo Clase A Clase B Clase C Clase D Clase X Deben usarse preferentemente los A, B Valorar riego beneficio en C y D Evitarse los X

13 embarazo la acción de la heparina disminuye. Hay mayor sensibilidad a hepatotoxicidad inducida por tetraciclinas y eritromicina Hay mayor sensibilidad a la acción de la insulina

14 embarazo Durante la lactancia los fármacos pueden pasar a la leche y con ello al bebé en mayor o menor porción Pueden producirse en el lactante efectos Tóxicos: acumulo de yodo en la tiroides Idiosincrásicos: reacciones de hipersensibilidad, anemia hemolítica, Desconocidos

15 embarazo La normas básicas para la utilización de fármacos durante el embarazo son: Considerar la posibilidad de embarazo Prescribir medicamentos sólo si son necesarios Luchar contra la autoprescripción Valorar el binomio beneficio-riesgo Elegir el fármaco mejor conocido y mas seguro Evitar fármacos recién comercializados

16 Alteraciones durante la menstruación Metabólicas Grandes concentraciones de hormonas producen cambios en la actividad enzimática Algunas hormonas como la progesterona inhiben e inducen a las enzimas del complejo microsomal Alteraciones de la función renal Aumento de la GFR ( (Glomerular Filtration rate) Se deben a retención por efecto de estrógenos No son significativos los cambios

17 Alteraciones metabólicas durante la menstruación La modificación enzimática CYP modifica principalmente a la fase 1

18 Menopausia Estudios de correlación entre hombres y mujeres menopausicas Disminuye la producción de enzimas CYP CYP3A4

19 VARIABILIDAD EN LA RESPUESTA A UN FARMACO: Efecto de la edad - Los fármacos tienden a producir efectos mayores y más prolongados en los extremos de la vida - Hay diferencia tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas - Es indispensable una alteración de la dosis para producir el efecto deseado en niños y ancianos

20 Efecto de la Edad en la excreción : Recién nacidos Metabolismo de los fármacos y funcionamiento renal es menos eficaz en recién nacidos El funcionamiento renal es sólo del 20% comparado con el de los adultos La semivida (t1/2) de fármacos eliminados por el riñón, es mayor en los neonatos Se debe reducir o espaciar la dosis para evitar toxicidad

21 Efecto de la edad en el metabolismo de fármacos: Recién nacidos Enzimas para el metabolismo (glucuroniltranferasa, acetiltransferasa) tienen baja actividad en neonatos especialmente prematuros Enzimas tardan 8 semanas en alcanzar valores de actividad del adulto Ausencia de conjugación o conjugación lenta Síndrome del bebé gris desplazamiento farmacológico de la bilirrubina de sus lugares de unión en la albúmina (cloranfenicol) Morfina no analgésico en el parto por t ½ larga

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23 Factor fisiológico En recién nacidos: Edad: niños» proporción de agua y grasa que en el adulto = Vd aumentado «albúmina y «alfaglucoproteína = mayor fracción libre El funcionamiento renal es «que en los adultos, alcanzando el funcionamiento = adulto al año. La semivida (t1/2) de fármacos eliminados por el riñón, es mayor La semivida depende directamente del volumen de distribución e inversamente del aclaramiento. En el recién nacido el VD está aumentado y el A reducido VM larga dosis En el niño el VD normal y y el A aumentado VM corta + dosis

24 Edad: niños La madurez en el metabolismo de fármacos está relacionada con el proceso metabólico y la edad: Sulfatación similar al adulto Oxidación dias o meses Acetilación a los 20 días Glucoronidación 2 a 24 meses Cloranfenicol se acumula por no poder glucoronizarse Finalizada la maduración: El niño tiene una capacidad metabólica mayor al adulto Relación peso del hígado -peso corporal es mayor (Fármacos dependientes del metabolismo hepático)

25 Efecto de la Edad en la excreción : Ancianos Alrededor de los 20 años la función renal empieza a disminuir lentamente a los 75 años ha disminuido un 50% Cambio en la filtración glomerular disminución de la eliminación renal de los fármacos Digoxina administrada durante años aumento en la concentración toxicidad por glucósidos

26 Cambios en los Ancianos La actividad de las de las enzimas micrososmales hepáticas disminuye lentamente con la edad Disminuye la masa corporal Disminuye albúmina sérica Disminuye el fluido corporal Aumenta de grasa corporal

27 Efecto de la edad en la respuesta de un fármaco:ancianos -Aumenta el volumen de distribución de fármacos liposolubles - Cambios en la distribución de fármacos dependientes de unión a proteínas - Menos flujo sanguíneo hepático: disminuye la actividad de enzimas para biotransformación ejemplo: aumento de la t ½ del ansiolítico dizepam ** Otros factores como: factores fisiológicos ( alteración de reflejos cardiovasculares), factores patológicos y consumo de otros fármacos también pueden alterar el efecto de un fármaco

28 Edad: ancianos Alteraciones en la absorción por Aumento en el ph gástrico Disminución en el vaciamiento gástrico Disminución en el flujo sanguíneo intestinal Otras alteraciones patológicas, quirúrgicas o iatrogénicas subyacentes Pancreatitis, gastrectomía, uso de múltiples fármacos

29 Edad: ancianos la masa corporal el agua corporal total:» concentración de fármacos hidrosolubles grasa corporal: «concentración de fármacos liposolubles, mayor fijación a tejidos albúmina sérica:» fracción libre de warfarina, fenitoína alfaglucoproteína: «fracción libre de antidepresivos, a antipsicóticos Vd de fármacos liposolubles, hay cambios en la distribución de fármacos dependientes de unión a proteínas.

30 Edad: ancianos D i s m i n u c I ó n Con la edad F u n c I ó n R e n al Número de glomérulos Flujo plasmático renal Filtrado glomerular Función tubular Problemas extras Deshidratación Insuficiencia cardiaca Retención urinaria nefropatías Tener cuidado con medicamentos excretados por el riñón y con índice terapéutico pequeño: Litio aminoglucósidos

31 Edad: ancianos La actividad de las de las enzimas microsomales hepáticas disminuye lentamente con la edad Disminución en la masa hepática Flujo sanguíneo hepático el metabolismo oxidativo CYP3A4, CYP2C y CYP1A2 y otras reacciones de fase 1

32 Edad: ancianos Fármacos que deben usarse con precaución Fármacos más utilizados Psicofármacos vasodilatadores insulina Reacciones adversas más comunes Confusión Estreñimiento Caídas Retención Urinaria Hipotensión postural Fármacos que suelen causar reacciones adversas antihipertensores sedantes antiparkinsonianos Algunos producen efectos secundarios que en jóvenes no se ven En muchos casos lo que se debe aplicar son dosis menores Hay medicamentos que se deben evitar por completo: barbitúricos, tetraciclinas

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34 Factores Genéticos Diferencias cualitativas y cuantitativas Síntesis de proteínas que interactúan con los fármacos

35 Genéticos Diferentes alelos codificando variantes de una proteína en cierto locus Silenciosas o funcionalmente activas Variaciones evolutivas por grupo, razas. CYP2D6: Fenotipo metabolizador lento, menos formación de metabolitos activos. CYP2C19: Metabolización lenta con transmisión autosómica recesiva. CYP2C9: Metabolismo de analgésicos antiinflamatorios con actividad reducida. Menor eficacia en transportadores (Glucoproteina P)

36 Genéticos Nivel de expresión = Velocidad, extensión de absorción, excreción y paso en barrera hemato encefálica Concentraciones similares de fármacos dan diferente respuesta, eficacia, incidencia y gravedad de efectos adversos, por polimorfismo en los receptores diana. Excreción alterada No conversión de prodroga a droga Farmacodinamia alterada Reacciones farmacológicas adversas

37 Características 1) Variación alélica 2) Diferentes alelos codificando variantes de una proteína en cierto locus 3) Silenciosas y funcionalmente activas 4) Variaciones evolutivas por grupo 5) Polimorfismos o errores innatos raros de metabolismo

38 Consecuencias 1) Excreción alterada 2) No conversión de prodroga a droga 3) Farmacodinamia alterada 4) Reacciones farmacológicas adversas

39 Otros Factores Sensibilidad hepática a la vitamina K = resistencia a la Warfarina. Tabaco Alcohol Ambientales Ritmos circadianos

40 Factores patológicos

41 Factores patológicos Son aquellos que se dan cuando existe una falla en algún órgano que está involucrado en la acción de los fármacos como: Falla cardiovascular Falla hepática Falla renal

42 Enfermedades coexistentes 1. Daño hepático y renal 2. Pulmonares 3. Endocrino-metabólicas 4. Degenerativas 5. Cardiovasculares 6. Deterioro de la actividad enzimática 7. Formación defectuosa de enzimas 8. Disfunción tiroidea 9. Alteraciones en la hipófisis, corteza suprarrenal y gónadas

43 Enfermedades cardiacas Limitan el flujo sanguíneo a hígado y riñón Medicamentos se metabolizan tan rápidamente en el hígado que la depuración hepática es igual al flujo sanguíneo

44 Enfermedad Cardiovascular Disminución del gasto cardíaco Hay una disminución del flujo sanguíneo a hígado: se reduce el metabolismo de los fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático Se reduce el flujo sanguíneo renal: disminuye la eliminación renal del fármaco Si existe aumento del tono simpático, se mantienen los flujos a cerebro y corazón Se reduce el volumen de distribución Niveles séricos altos en cerebro y corazón

45 Enfermedad Cardiovascular Generalmente los pacientes también cursan con otros trastornos que también alteran la respuesta a los fármacos, como: hipoperfusión tisular, congestión, edema, alteraciones electrolíticas, hipoxemia, acidosis.

46 nfermedad Cardiovascular criterios de uso de fármacos Son muy sensibles a: Son poco sensibles a : Anticoagulantes Digitálicos Beta bloqueadores Bloqueadores del calcio, Antiarrítmicos Antidepresivos Diuréticos Deben evitarse o usarse con precaución ( dosis o hacer un cálculo: considerando Vd para inicio, T1/2 para mantenimiento y Cl. Aumentar la dosis y administrar un suplemento de K

47 Hígado Afecciones en el hígado 1. Acumulación de grasas 2. Hepatitis alcohólica 3. Cirrosis 4. Hemocromatosis 5. Hepatitis 6. Cirrosis biliar Alteraciones en las enzimas hepáticas que metabolizan los fármacos Coma

48 Enfermedad Hepática Disminución de masa celular Disminución de la cantidad y actividad enzimática del hepatocito biotransformación Disminución del flujo sanguíneo hepático Eliminación de primer paso Disminución en la excreción biliar de la fracción libre de los medicamentos causada por hipoproteinemia y por disminución de la alfa-1- glucoproteína ácida. Suele estar reducida la excreción renal

49 Menor acceso del fármaco a los hepatocitos y de la disminución en la actividad de las enzimas hepáticas Aumento de la biodisponibilidad oral de los fármacos a causa de la disminución del fenómeno de primer paso Aumento de la fracción libre de los medicamentos causada por la hipoproteinemia.

50 Alteración cuantitativa y cualitativa de la albúmina lo que origina un aumento de la fracción libre de los fármacos que se unen a esta proteína.

51 Insuficiencia renal: Fracaso del riñón para excretar los productos de desecho del organismo Mayor excreción + Reabsorción Reducción del aclaramiento renal y aumento de la vida media de eliminación

52 Enfermedad Renal Las náuseas, vómitos y diarrea alteran la absorción por vía oral Absorción intestinal de calcio reducida El volumen de distribución no está alterado. Alteración cuantitativa y cualitativa de la albúmina un aumento de la fracción libre de los fármacos que se unen a esta proteína. El metabolismo de la vitamina D (en parénquima renal) está alterado Puede disminuir el metabolismo de otros fármacos debido inhibición enzimática.

53 Enfermedad Renal Eliminación reducida de los fármacos que se excretan inalterados por la orina Reducción del aclaramiento renal Aumento de la vida media de eliminación El efecto de anticoagulantes Riesgo de hiperkalemia, hipoglucemia, acidosis. Sensibilidad a los efectos anticolinérgicos y depresores de algunos fármacos.

54 Enfermedad renal Evitar fármacos nefrotóxicos: Función renal Acumulación y toxicidad Filtració Ácidos orgánicos endógenos Ajustar dosis para evitar la acumulación Vigilar aparición de efectos tóxicos

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