NEPAFENACO NEVANAC? (Alcon Cusí)

Transcripción

1 NEPAFENACO NEVANAC? (Alcon Cusí) INFLAMACIÓN OCULAR TRAS LA EXTRACCIÓN DE CATARATAS La técnica quirúrgica más habitualmente utilizada en la extracción de cataratas es la denominada facoemulsificación, basada en la utilización de ultrasonidos. Básicamente, las ventajas de esta técnica consistes en una rápida rehabilitación visual, una pronta reanudación de sus actividades habituales, una menor inflamación ocular y menor incidencia de astigmatismo postoperatorio. El procedimiento se inicia con la realización de una pequeña incisión (3 mm) de carácter autosellante no requiere sutura posterior penetrando en la cápsula de la catarata a través de la membrana externa o cápsula del cristalino, que la recubre, a través de su cara anterior. A través de dicha apertura se procede a la fragmentación (facoemulsificación) y la extracción de la catarata. La facoemulsificación consiste estrictamente en la fragmentación de la catarata mediante una sonda ultrasónica que va equipada con una aguja hueca generalmente de titanio de muy pequeño calibre 1 que vibra en sentido longitudinal de atrás hacia delante entre a veces por segundo (30 a 60 KHz), actuando a la vez como una auténtica taladradora que fragmenta la catarata y como un aspirador de los fragmentos a través del conducto de la sonda. Habitualmente, tras la facoemulsificación se coloca una lente intraocular plegable en el saco capsular, finalizándose el procedimiento quirúrgico sin necesidad de sutura. Tras la cirugía de cataratas es muy frecuente el desarrollo de inflamación ocular que, si no se previene o controla adecuadamente, podría acabar provocando graves complicaciones, tanto en el segmento anterior (iridociclitis) como en el polo posterior del ojo, en particular el edema macular cistoide pseudoafáquico (síndrome de Irvine-Gass). Aunque en la mayoría de las intervenciones la inflamación suele ser leve, en ocasiones puede provocar el mencionado edema cistoide pseudofáquicos, posiblemente mediada por las prostaglandinas liberadas en el segmento anterior como consecuencia del trauma quirúrgico. La turbidez del humor acuoso producida por proteínas, mayoritariamente fibrina, en la cámara anterior del ojo es lo que se denomina flare 2. La presencia de estas proteínas, así como de células en la cámara anterior del ojo son un signo característico producido por la rotura de la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa (BHA), que ocurre en los procesos inflamatorios intraoculares. De hecho, son los parámetros más utilizados para evaluar la progresión o regresión de una inflamación en el segmento anterior del ojo. La valoración del flare y de las células en el humor acuoso se basa en el mismo principio óptico de determinar la dispersión del rayo de luz dirigido hacia el interior de la cámara anterior, el fenómeno de Tyndall 3. Por este motivo, es frecuente utilizar este término (Tyndall) para referirse a los parámetros mencionados. Tradicionalmente, en cirugía ocular se han empleado preparaciones oftalmológicas de corticosteroides para prevenir y tratar la inflamación, generalmente asociado a un tratamiento tópico antibiótico de amplio espectro. No obstante, aunque los corticosteroides son muy eficaces en el control de la inflamación, sus efectos secundarios oculares son notables y, además, hay un porcentaje nada despreciable de pacientes que responden a los glucocorticoides tópicos con una elevación de la presión intraocular (PIO) y dado que muchos pacientes con cataratas no han sido 1 En torno a 0.9 mm de diámetro. 2 Llamarada, en inglés. 3 El efecto Tyndall es un fenómeno mediante el que un medio turbio, al ser atravesado por un haz de luz visible, refleja lateralmente la luz debido a las partículas en suspensión. Este efecto se utiliza para distinguir entre soluciones verdaderas y coloides. En este caso, en particular, permite determinar, por el grado de turbidez (desviación lateral del haz lumínico) del humor acuoso, la presencia de células y proteínas (fibrina) en la cámara anterior del ojo, como elementos característicos de un cuadro de inflamación ocular.

2 previamente tratados con corticosteroides tópicos, no es posible predecir cuál será la respuesta a estos tras la cirugía de cataratas. Todo ello ha llevado a una paulatina sustitución de los corticosteroides en esta indicación por los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), atendiendo a su eficacia antiinflamatoria y, sobre todo, al mejor perfil toxicológico en comparación con los corticosteroires, aunque algunos especialistas consideran útil la combinación de ambos. Los AINE provocan una inhibición reversible de la actividad de la enzima ciclooxigenasa (COX) en sus isoformas COX-1 y COX-2, impidiendo la formación de prostaglandinas, mediadores de la inflamación liberados durante la incisión quirúrgica. Hasta ahora, los únicos AINE comercializados para su uso oftálmico en España eran ketorolaco, pranoprofeno y diclofenaco. El edema macular implica la hinchazón o engrosamiento de la mácula del ojo, la parte del ojo responsable por la visión central y detallada. Ocurre cuando los vasos sanguíneos en la retina tienen escapes de suero, provocando que la mácula se inflame y no funcione correctamente, dando lugar a una pérdida de visión central que puede ser leve o severa, aunque en muchos casos la visión periférica se mantiene. El edema macular es un motivo frecuente de resultados inadecuados tras la cirugía de cataratas, ocurriendo en un 2% de los pacientes en término medio, aunque la incidencia puede llegar hasta un 20% cuando la extracción de cataratas se complica por ruptura de la cápsula posterior con pérdida de vítreo o trauma grave del iris. Los cambios maculares ocurren más frecuentemente tras cirugía de cataratas en los pacientes diabéticos, especialmente en aquellos con retinopatía previa. Las estimaciones de la tasa de desarrollo de edema macular en poblaciones diabéticas (con o sin retinopatía diabética) varían desde 31% al 81% tras la extracción de cataratas. Los factores involucrados en la patogénesis del edema macular diabético incluyen hiperglucemia crónica, disfunción en la barrera hemática retiniana e inflamación crónica subclínica. En particular, se cree que la inflamación posquirúrgica es un factor importante en el edema macular desarrollado tras la extracción de cataratas. En este sentido, las prostaglandinas contribuyen sustancialmente a los procesos inflamatorios que provocar fugas de líquido desde los capilares perifoveales en el espacio extracelular de la región macular. Dado que los AINE tópicos bloquean las ciclooxigenasas responsables de la producción de prostaglandinas, ello sugiere que estos fármacos pueden reducir la incidencia, duración y gravedad del edema macular. ACCIÓN Y MECANISMO El nepafenaco es un antiinflamatorio no esteroídico (AINE) que ha sido autorizado, en forma de suspensión oftálmica, para la prevención y tratamiento del dolor y de la inflamación postoperatorios asociados a cirugía de catarata, así como para la reducción del riesgo de edema macular postoperatorio asociado a la cirugía de catarata en pacientes diabéticos. Tras su administración oftálmica, el nepafenaco penetra en la córnea donde es convertido en amfenaco por desamidación (transformación del grupo amida en ácido) mediante las hidrolasas intraoculares dentro de los tejidos oculares, incluyendo el epitelio del cuerpo ciliar, la retina y la coroides. Debido a que la bioconversión está dirigida al iris y al cuerpo ciliar, y en mayor medida a la retina y la coroides, nepafenac tiene una actividad prolongada en los tejidos más vascularizados del ojo. Aunque el propio profármaco (nepafenaco) también tiene propiedades antiinflamatorias, el amfenaco es más potente, aunque ambos algo menos potentes que el diclofenaco. El nepafenaco y su forma activa (amfenaco) presenta una mayor selectividad (2-3 veces) hacia la isoforma 2 (COX-2) de la ciclooxigenasa la forma típicamente inducible del enzima frente a la isoforma constitucional o permanente (COX-1), algo que también ocurre con el diclofenaco. Esto podría implicar que la acción del nepafenaco es más marcada durante los procesos inflamatorios, en los que se produce un incremento de la expresión de COX-2. Actúa inhibiendo de forma prácticamente irreversible la síntesis de prostaglandinas, principales mediadores de la inflamación ocular inducida por la incisión quirúrgica en la extracción de la catarata. Tras su administración oftálmica, la tasa de conversión de nepofenaco en amfenaco es mayor en la retina/coroides que iris/cuerpo ciliar y ésta que en la córnea. La administración de una gota de suspensión 1 mg/ml es capaz de inhibir la síntesis de prostaglandinas durante un periodo de

3 más de 6 horas el iris y cuerpo ciliar, observándose unos efectos inhibitorios similares, aunque de menos magnitud, en retina y coroides. En estudios in vitro realizados tanto en animales como en humanos, el amfenaco inhibió la formación inducida por VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) de estructuras tubulares a partir de células endoteliales microvasculares retinianas. En concentración de 1 mg/ml (la utilizada en terapéutica), administrada cuatro veces al día produjo una significativa reducción (40-60%) de la neovascularización prerretiniana en modelos animales de retinopatía. ASPECTOS MOLECULARES El amfenaco y su precursor, el nepofenaco, son antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) estructural y farmacológicamente relacionados con otros fármacos del mismo grupo y, en especial, con el ketorolaco, el bromfenaco y el diclofenaco. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas del nepafenaco en las indicaciones autorizadas han sido adecuadamente constrastadas mediante varios estudios clínicos controlados tanto con placebo como con comparadores activos, especialmente ketorolaco. Los estudios clínicos principales o pivotales relativos a la prevención y tratamiento del dolor y de la inflamación postoperatorios asociados a cirugía de catarata consisten en cuatro ensayos clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y enmascarados 4 (EPAR, 2011), y controlados con placebo y/o con un comparador activos (ketorolaco). Todos ellos incorporaron a pacientes adultos que iban a ser sometidos a cirugía extractiva de cataratas con implantación de una lente intraocular. Como variables primarias de eficacia se definieron varios conceptos basados fundamentalmente en las puntuaciones referidas a dos aspectos de la inflamación ocular: presencia de células y de proteínas celulares (flare) en la cámara anterior del ojo. Se definió como curación la ausencia de signos de inflamación (células + proteínas = 0), a los 14 o a los 21 días de la intervención; como éxito clínico fue definida la práctica ausencia de inflamación (células = 1; flare = 0) y el fracaso terapéutico implicó una puntuación de células = 3 (en un escala con un máximo de 5), de flare = 3 (sobre un máximo de 4) o de dolor ocular = 4 (sobre un máximo de 6). En todos los estudios, el tratamiento comenzó dos días antes de la cirugía extractiva, con una administración adicional durante el día de la intervención ( minutos antes), prolongándolo durante 14 a 30 días). La dosificación se hizo cada 8 h (aunque en uno de los estudios se investigó además la administración cada 12 h y 24 h) de nepafenaco en suspensión oftálmica al 0,1% (1 mg/ml), de placebo (el mismo vehículo utilizado con la preparación de nepafenaco) y, en su caso, una solución oftálmica de ketorolaco trometamol al 0,5% (5 mg/ml), aunque este último se empleó en uno de los estudios al 0,4% y cada 6 h. El uso de antiinflamatorios, tópicos o sistémicos, estuvo prohibido durante la duración de los estudios, con un periodo de exclusión previo de al menos 14 días para los corticosteroides y de 7 para los antiinflamatorios no esteroídicos (AINE), aunque se aceptó el uso de ácido acetilsalicílico en pacientes que lo usaban como profilaxis cardiovascular (=100 mg/día), y de paracetamol. En total, se incluyó en los cuatro estudios a pacientes, de los que fueron efectivamente distribuidos de forma aleatoria en los diferentes grupos de tratamiento. La edad promedio de los pacientes osciló en los cuatros estudios entre los 69 y los 72 años. En el primero de los estudios (C-02-53) se incluyeron a 220 pacientes, tratados durante 2+14 días, obteniéndose unas tasas de fracaso terapéutico del 19,6% con nepafenaco cada 8 h (N/8), 30,0% con N/12 y 25,0% con N/24, frente a un 60,3% con placebo. Por su parte, en el estudio C se llevó a cabo sobre 487 pacientes tratados durante 2+14 días, obteniéndose una tasa de 4 Con el fin de camuflar las diferencias entre las presentaciones y pauta de administración de los diferentes tratamientos.

4 curaciones con nepafenaco (cada 8 h) a los 14 días del 62,6% vs. 17,2% con placebo; considerando la tasa de fracasos terapéuticos, fue del 8,2% vs. 61%. Asimismo, un 83% vs. 41,6% ya no experimentaron dolor ocular al día siguiente de la intervención. Los otros dos estudios clínicos fueron directamente comparativos con ketorolaco. El primero de ellos (C-04-65) fue llevado a cabo en algunos países europeos (incluida España), totalizando 227 pacientes, tratados durante 2+21 días. En relación al placebo, la tasa de curaciones fue del 76% con nepafenaco vs. 59% con placebo y la de fracasos del 3,9% vs. 11,8%; asimismo, la ausencia de dolor ocular a los 14 días se apreció en el 86% vs. 63%. Los resultados mostraron que el nepafenaco fue clínicamente equivalente al ketorolaco, incluso con superioridad a este en los parámetros de éxito clínico al día 14 y porcentaje de pacientes sin dolor al día 3. Por su parte, en el estudio C-04-41, realizado sobre 267 pacientes en Estados Unidos, se compararon nepafenaco y ketorolaco (0,4%, cada 6 h) durante un periodo de hasta 30 días, siendo las tasas de éxito clínico al día 14 del 64,2% (nepafenaco) vs. 64,8% (ketorolaco). Junto con estos cuatro estudios, se comentan otros ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y la seguridad del nepafenaco oftálmico en la prevención del edema macular. El primero de ellos (Singh, 2012) es un ensayo multicéntrico, doblemente ciego y enmascarado, y controlado con placebo, realizado sobre 263 pacientes diabéticos con antecedentes de retinopatía que fueron sometidos a cirugía extractiva de cataratas. Los pacientes fueron tratados con nepafenaco o placebo durante 90 días, observándose que los porcentajes de pacientes que desarrollaron edema macular (definido como un incremento de = 30% del grosor del centro de la mácula) fueron del 2,4% vs. 8,7% al día 30, del 2,4% vs. 15,1% al día 60 y del 3,2% vs. 16,7% al día 90. Asimismo, los porcentajes de pacientes que mantuvieron constante (±10%) el grosor de la mácula fueron del 78,0% vs. 55,7% al día 60 y del 79,5% vs. 63,7% al día 90. Por otro lado, las tasas de pacientes que experimentaron pérdida de la agudeza visual (definida como una reducción de más de 5 letras en la escala de lectura estándarizada) fueron del 2,4% vs. 14,8% al día 30, del 2,4% vs. 13,1% al día 60 y del 2,5% vs. 11,5% al día 90. Estas diferencias no fueron apreciables, sin embargo, en otro estudio aleatorizado y doble ciego, comparando con ketorolaco y placebo (Almeida, 2012), realizado sobre 162 pacientes sometidos a cirugía extractiva de cataratas pero no diabéticos, en el que se investigó el efecto de los tratamientos durante un mes sobre el grosor del centro de la mácula y el volumen general de ésta. Los resultados no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos de tratamiento. En un pequeño estudio piloto (Cable, 2012) se investigaron los efectos del nepafenaco (0,1% cada 8 h) y del bromfenaco (0,09%, cada 24 h) durante 24 días sobre 20 pacientes sometidos a cirugía de cataratas, sin que se apreciasen diferencias significativas en el volumen macular, número medio de letras leídas (agudeza visual) y espesor de la retina, sobre los valores previos al tratamiento. Finalmente, en otro estudio doblemente ciego y aleatorizado (Miyake, 2011) se compararon los efectos de la administración durante cinco semanas de nepafenaco 0,1% con respecto a un corticosteroide, fluorometolona 0,1%, en la prevención del edema macular cistoide tras cirugía extractiva de cataratas en 59 pacientes. Los resultados mostraron que la incidencia de edema macular cistoide fue inferior con nepafenaco (14,3%) que con fluorometolona (81,5%); asimismo, la fóvea mostró un menor grosor con nepafenaco que con el corticosteroide, tanto a las dos semanas como a las cinco semanas. A la 1, 2 y 5 semanas, el flare de la cámara anterior fue significativamente inferior con nepafenaco y la recuperación de la agudeza visual también fue mayor: 80% vs. 55%. En cuanto al perfil de toxicidad mostrado por el nepafenaco en los ensayos clínicos de referencia, no parece mostrar diferencias sustanciales con el de otros AINE oftálmicos similares más experimentados, como diclofenaco o ketorolaco. Por otro lado, es difícil determinar qué eventos adversos fueron provocados por el tratamiento y cuáles fueron asociados a la evolución postquirírgica del paciente. Con todo, en términos generales, la incidencia de eventos adversos parece ser similar a la del placebo y a la de otros AINE; en concreto, los datos relativos a nepafenaco, ketorolaco y placebo fueron: edema conjuntival (nepafenaco 2,1%; ketorolaco 5,5%; placebo 3,5%), fotofobia (0,5/1,4/4,9), sensación de cuerpo extraño en el ojo (1,9/0,7/3,5), hiperemia

5 conjuntival (0,4/1,4/3,7), prurito ocular (1,1/0,0/1,8), edema corneal (0,4/1,4/0,8), reducción de la agudeza visual (4,0/5,5/4,3) y dolor ocular (0,3/3,0/1,8). Un 0,2% de los pacientes tratados con nepafenaco suspendieron el tratamiento por eventos adversos graves, frente a un 1,4% con ketorolaco, estando prácticamente todos los eventos sin relación directa con el tratamiento. ASPECTOS INNOVADORES El nepafenaco es un antiinflamatorio no esteroídico (AINE) que ha sido autorizado, en forma de suspensión oftálmica, para la prevención y tratamiento del dolor y de la inflamación postoperatorios asociados a cirugía de catarata, así como para la reducción del riesgo de edema macular postoperatorio asociado a la cirugía de catarata en pacientes diabéticos. Tras su administración oftálmica, el nepafenaco penetra en la córnea donde es convertido en amfenaco mediante las hidrolasas intraoculares dentro de los tejidos oculares, bloqueando la síntesis de prostaglandinas como consecuencia de la inhibición prácticamente irreversible de la ciclooxigenasa (COX). Su eficacia en la reducción de la inflamación y el dolor asociados a la cirugía extractiva de cataratas ha quedado claramente establecida frente a placebo, con dif erencias sustanciales en los principales parámetros inflamatorios oculares (células y proteínas o flare en la cámara anterior del ojo). Los datos procedentes de estudios comparativos con otros AINE, en particular el ketorolaco, no muestran diferncias significativas en este terreno. Sin embargo, parece tener algo más de interés este nuevo AINE oftálmico en la prevención del edema macular en pacientes diabéticos (que están especialmente predispuestos a experimentar esta complicación tras la cirugía de cataratas). Los datos clínicos muestran una clara superioridad frente a placebo, tanto en términos anatómicos (grosor y volumen de la mácula) como clínicos (agudeza visual). Sin embargo, esto mismo no puede trasladarse al conjunto de todos los pacientes susceptibles de ser operados de cataratas. Aunque no son pocos los cirujanos de cataratas que consideran beneficioso añadir la terapia con AINE para el régimen para cualquier paciente con cataratas para prevenir el edema macular, la baja incidencia de edema macular, junto con las dificultades asociadas a determinación anatómica efectiva de dicho edema, hace difícil establecer un efecto del tratamiento en la población general. En cualquier caso, los datos procedentes de algunos estudios parecen sugerir que el uso generalizado de AINE oftálmicos en la población general no es recomendable de forma sistemática para prevenir el edema macular, salvo que existan claros factores predisponentes, como la diabetes (especialmente, si hay retinopatía). Posiblemente otros AINE oftálmicos podrían hacer lo mismo que el nepafenaco en realidad, el mecanismo farmacológica sería el mismo pero lo cierto es que no disponen de estudios clínicos controlados bien diseñados que avalen tal indicación. Por este motivo y atendiendo al perfil toxicológico benigno característico de este tipo de tratamientos, puede considerarse al nepafenaco como una cierta innovación. BIBLIOGRAFÍA - Almeida DR, Khan Z, Xing L, Bakar SN, Rahim K, Urton T, El-Defrawy SR. Prophylactic nepafenac and ketorolac versus placebo in preventing postoperative macular edema after uneventful phacoemulsification. J Cataract Refract Surg. 2012; 38(9): Bucci FA Jr, Waterbury LD. A randomized comparison of to-aqueous penetration of ketorolac 0.45%, bromfenac 0.09% and nepafenac 0.1% in cataract patients undergoing phacoemulsification. Curr Med Res Opin. 2011; 27(12): Cable M. Comparison of bromfenac 0.09% QD to nepafenac 0.1% TID after cataract surgery: pilot evaluation of visual acuity, macular volume, and retinal thickness at a single site. Clin Ophthalmol. 2012; 6: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. (visitada el 13 de agosto de 2012). - European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR). Nevanac. EMA/958510/2011; EMEA/H/C/ (visitada el 13 de agosto de 2012). - Miyake K, Ota I, Miyake G, Numaga J. Nepafenac 0.1% versus fluorometholone 0.1% for preventing cystoid macular edema after cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2011; 37(9): Singh R, Alpern L, Jaffe GJ, Lehmann RP, Lim J, Reiser HJ, Sall K, Walters T, Sager D. Evaluation of nepafenac in prevention of macular edema following cataract surgery in patients with diabetic retinopathy. Clin Ophthalmol. 2012; 6: VALORACIÓN NEPAFENACO NEVANAC (Alcon Cusi)

6 Grupo Terapéutico (ATC): S01BC. ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS. Oftalmológicos: antiinflamatorios no esteroídicos. Indicaciones autorizadas: Prevención y tratamiento del dolor y de la inflamación postoperatorios asociados a cirugía de cataratas. Reducción del riesgo de edema macular postoperatorio asociado a la cirugía de cataratas en pacientes diabéticos. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.?? Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar.? FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio 5 Año Diclofenaco Voltaren Colirio Thea 1986 Pranoprofeno Oftalar Alcon Cusi 1995 Ketorolaco Acular Allergan 1997 Bromfenaco Yellox Croma 2012 COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTO Fármaco Dosis Coste envase 5 ml Nepafenaco 1 gota/8 h 39,03 Bromfenaco 1 gota/12 h 13,89 Diclofenaco 1 gota/6-8 h 4,18 Ketorolaco 1 gota/8 h 5,18 Pranoprofeno 1 gota/6 h 4,32 5 Comercializador actual