Leishmania infantum en zonas mediterráneas la enfermedad predominaba básicamente en

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1 IMPACTO DEL CAMBIO CLIMÁTICO EN LA DISTRIBUCIÓN ESPACIO-TEMPORAL DE FLEBOTOMOS VECTORES DE LEISHMANIASIS EN LA JACETANIA: MODELOS DE PREDICCIÓN DE RIESGO. Se define como leishmaniasis a un conjunto de enfermedades vectoriales producidas por diversas especies de protozoos flagelados pertenecientes al genero Leishmania. Entre las diferentes formas clínicas, la leishmaniasis visceral es la más grave con una mortalidad próxima al 100% sin tratamiento, seguida de la leishmaniasis mucocutánea y la leishmaniasis cutánea. En la actualidad, es considerada una enfermedad olvidada (Ashford, 2000; Desjeux, 2001). El ciclo biológico de las leishmanias comprende el paso alternativo de un hospedador vertebrado a otro invertebrado y viceversa, con dos formas morfológicas principales, la intracelular o amastigota en las células del sistema fagocítico mononuclear del hospedador vertebrado y la forma extracelular o promastigota en el tracto intestinal del hospedador invertebrado. La enfermedad se transmite mediante la picadura de las hembras de dípteros phlebotominos vectores. Su principal hospedador es el perro, que actúa como reservorio para la transmisión a humanos. En cuanto al vector, menos de 50 de las 1000 especies de flebotomos son vectores de leismaniasis humana o canina (Desjeux, 2001) esta circunstancia es debida a la incapacidad de muchas especies para soportar el desarrollo de las formas infectantes del parásito en sus intestinos (Bates, 2007) o la ausencia de contacto ecológico entre el vector y el reservorio del parásito. Evidentemente, dado su carácter vectorial, la distribución geográfica de las leishmaniasis queda limitada a aquellas regiones en las que se ha reportado la existencia de vectores eficaces del parásito. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las leishmaniasis se encuentran distribuidas en Norte y Sudamérica, Europa, África y Asia y son endémicas en las regiones tropicales y subtropicales de 88 países. Se calcula una prevalencia mundial de 12 a14 millones de casos y se cree que la incidencia anual oscila entre 1,5-2 millones de nuevos casos para las leishmaniosis cutáneas y nuevos casos para la leishmaniosis visceral (WHO, 2008). No obstante, se considera que estos datos subestiman el impacto real de la enfermedad debido a su difícil y costoso diagnóstico, y al hecho de que su declaración sea obligatoria únicamente en 40 de los 88 países endémicos. Además, numerosos trabajos realizados en los últimos años, indican que existe una tendencia hacia el incremento de la incidencia de enfermedades transmitidas por vectores debido a factores de riesgo como son las infecciones por HIV (WHO, 1997; Alvar et al., 1997), la malnutrición (Dexjeusx, 2001), las migraciones masivas (Patz et al., 2000) y el cambio climático (Pazt et al., 2000; Ready, 2008). En Europa, la leishmaniosis producida por Leishmania infantum ha sido una enfermedad endémica en la mayor parte de los países de la cuenca mediterránea durante décadas siendo los phlebotomos, y mas específicamente Phlebotomus perniciosus y Phlebotomus ariasi sus únicos vectores biológicos demostrados. Los planes de erradicación frente a la malaria llevados a cabo en el continente tras la segunda guerra mundial, contribuyeron de un modo indirecto al control de esta enfermedad. A pesar de ello, la leishmaniosis reemergió en Europa en la década

2 de los 60, con bajas tasas de prevalencia con el perro como principal reservorio (Gramiccia y Gradoni, 2007). Como cualquier enfermedad vectorial, la emergencia o reemergencia de la leishmaniasis está influenciada por cambios en el ambiente, en el patógeno y en el hospedador (Harrus y Baneth, 2005). En el sur de Europa la mayoría de los casos reportados se corresponden con leishmaniasis visceral zoonótica que constituye además, la forma más grave y letal si no es tratada. No obstante, con aproximadamente 700 nuevos casos al año, la incidencia en humanos en el Sur de Europa es relativamente baja con tasas que oscilan entre 0,02-0,19/ habitantes en Francia y 0,25-0,47/ habitantes en Chipre (Dujardin et al., 2008). Por otro lado, la epidemiología de las enfermedades parasitarias transmitidas por vectores está frecuentemente asociada con otros eventos que afectan la a población expuesta. Así, en el caso de la Leishmania infantum en zonas mediterráneas la enfermedad predominaba básicamente en niños. Sin embargo, la expansión del VIH en Europa en los últimos 25 años ha desplazado a los niños como principal grupo de riesgo hacia los adultos seropositivos (Deseux y Alvar, 2003). El consumo de drogas también constituye un factor a tener en cuenta. En Madrid, se ha observado que una elevada proporción de agujas utilizadas por drogodependientes resultan positivas a la presencia de DNA de Leishmania, demostrando que esta enfermedad podría ser transmitida por compartir jeringuillas para la inoculación de drogas intravenosas (Cruz et al., 2002; Molina et al., 2003). Históricamente, en España había altas tasas de mortalidad y morbilidad de leishmaniasis que fueron disminuyendo hasta alcanzar un situación hipoendémica, con mayor incidencia en algunas regiones de la cuenca Mediterránea (Bellido-Blasco, 2001) En nuestro país, la leishmaniasis entró a formar parte del listado de enfermedades de declaración obligatoria (EDO) a partir del año 1982 pero en 1995, pasó a considerarse EDO sólo en 10 comunidades autónomas categorizadas zonas endémicas entre ellas Aragón. Se declaran alrededor de 100 nuevos casos al año (tasa promedio 0,40/ habitantes), de los cuales un 90% se corresponden con la forma de leishmaniosis visceral. Las comunidades más afectadas son la comunidad valenciana, seguida por las de Madrid y Cataluña. La leishmaniasis visceral en España afecta principalmente a adultos jóvenes, asociándose en un 43% de los casos a estados de inmunosupresión. En el 27,8 % de los casos existe coinfección con VIH (Alvar et al., 2008). Por otro lado cabe destacar la importancia de la leishmaniasis canina en nuestro país dónde se estima que el 7% de la población canina esta infectada, aunque existen regiones donde se llega hasta un 35% (Encinas-Aragón et al., 2005). En lo referente al vector, en España se han descrito 12 especies de flebotomos, de las que sólo dos, Phlebotomus perniciosus y Phlebotamus ariasi, están implicadas en la transmisión de esta enfermedad, en especial la primera. La transmisión es estacional, en íntima relación con las fluctuaciones en la densidad y la edad de las poblaciones de vectores. Así, las oscilaciones en la transmisión de la leishmaniasis tienen su origen en el ciclo anual de las poblaciones de flebotomos, llegando al máximo al final de su

3 período de actividad, cuando la proporción de hembras infectadas parece ser mayor (Molina, 2005). En la comunidad autónoma de Aragón, se describe el primer caso de leishmaniasis humana en 1930 y en 1954 en el perro (Lázaro-Caballero y Pastor-Botija, 1930; Tarazona-Vilas, 1954 citados por González-Peña, 1994). Lostrabajos son escasos y hasta la fecha no existe un estudio sistemático y completo de los casos de leishmaniasis canina o humana en la comunidad. Afortunadamente en el caso de la leishmaniasis humana, su carácter EDO obliga al registro sistemático de los casos detectados desde Según datos oficiales del boletín epidemiológico, en los últimos 11 años se han reportado 76 casos, 19 en Huesca con una tasa de 9,02 casos/ habitantes, 8 en Teruel con una tasa de 5,76 y 49 casos en Zaragoza con una tasa 5,55 casos. Además se ha observado un moderado incremento en la tasa de infección por habitante especialmente en la provincia de Huesca. Este incremento podría estar relacionado con la modificación de la distribución geográfica de la enfermedad observada en Europa. Así, en los últimos años se ha detectado que la leishmaniasis autóctona, normalmente limitada a la región mediterránea, ha sufrido un desplazamiento hacia el norte de Europa como demuestran los casos reportados recientemente en el norte de Italia por Maroli y colaboradores (2008) y en el sur de Alemania por Bogdan y colaboradores (2001) Numerosos autores sugieren como causa principal de la citada modificación el cambio climático y más concretamente el incremento general de las temperaturas medias. El cambio climático es un hecho constatado, a lo largo de la segunda mitad del siglo XX se ha detectado la presencia a escala planetaria de una tendencia positiva de las temperaturas. Por otro lado, los cambios ambientales modifican el patrón de transmisión de enfermedades transmitidas por vectores. Existen numerosas evidencias que ponen de manifiesto que el cambio climático y sus efectos sobre la temperatura afectan a la distribución de los vectores y a la efectividad de los mismos como transmisores del agente patógeno (Gubler et al., 2001; Hunter, 2003). Así, numerosos autores en los últimos años han puesto de manifiesto la relación entre el cambio climático global y regional con modificaciones en la epidemiología de enfermedades transmitidas por artrópodos (Kovats et al., 2001) entre ellas la leishmaniasis (Cross y Hyams, 1996; Peterson y Shaw, 2003). Los mosquitos y entre ellos los flebotóminos, son extremadamente sensibles a la temperatura y a los cambios ambientales. Su actividad alimenticia, reproducción y la tasa de mortalidad normalmente están directamente correlacionados con la temperatura ambiente (Zell, 2004). Además, el incremento de la humedad global ha permitido la creación de nuevos hábitat para insectos tropicales que se han desplazado a latitudes más al norte y al sur así como a mayores altitudes (Shope, 1991; Zell, 2004). Así mismo, se ha demostrado que la modificación de las condiciones climáticas incrementa el riesgo de infección. En este sentido, trabajos realizados en Brasil y en Colombia pusieron de manifiesto incrementos de la incidencia de leishmaniasis de

4 hasta el 38% asociados con el fenómeno de El Niño (Franke et al., 2002; Cárdenas et al., 2006). No obstante, se ha sugerido que la influencia del clima es más evidente sobre la epidemiología del vector que sobre la enfermedad en si misma (Ready, 2008). Por tanto, cabría esperar que el clima modifique la distribución espacio temporal de la leishmaniasis. Por un lado, a través de un efecto directo debido al efecto de la temperatura y otros factores ambientales sobre el desarrollo parasitario, la competencia del vector y el rango de abundancia relativa de especies de flebotomos que actúan como vector. Además, cabría esperar un efecto indirecto como consecuencia de los cambios socioeconómicos que afectan a la densidad de población humana en una zona concreta (Ready, 2008). Dado que en la mayoría de los casos, la leishmaniasis es una enfermedad rural y zoonótica, el impacto del cambio climático y la evolución de factores de riesgo estará íntimamente ligada con la epidemiología regional. La dinámica de la enfermedad está correlacionada con las fluctuaciones en la población del reservorio y del vector (Cárdenas et al., 2006), y fuertemente correlacionada con cambios en el medio ambiente (Lainso et al., 1988) y factores climáticos (Chaves y Pascual, 2006; Cárdenas et al., 2006). Recientemente, el Gobierno de Aragón ha publicado un Atlas Climático de Aragón que recoge las variables climáticas cartografiadas a escala regional de los últimos 30 años (período 1971 al 2000). Este estudio ha permitido disponer de las series depuradas de datos de temperaturas y precipitaciones en este periodo de tiempo de 266 observatorios localizados en Aragón. En dicho atlas se muestran tendencias positivas moderadas para temperatura media anual que van desde 0,05 hasta 0,25ºC/década. Este incremento generalizado de las temperaturas medias, podría ser la causa por la cual las áreas de distribución de los flebotomos en Aragón están aumentando hacia las zonas más frías de Teruel y del Pirineo de Huesca. Así mismo, se ha observado una prolongación de su período de actividad que podría favorecer la transmisión de la enfermedad (Lucientes, 2008). El conocimiento de casos de leishmaniosis humana y canina en la Jacetania así como la estructura y dinámica de las poblaciones de flebotomos en la zona gracias al estudio realizado por Lucientes y colaboradores en 1987, ponen de manifiesto el potencial de esta región como escenario experimental, en nuestra comunidad, para el estudio del impacto que el cambio climático podría tener en la las poblaciones de vectores, el reservorio del parásito y el riesgo potencial de infección humana. El presente proyecto pretende realizar un nuevo estudio faunístico y fenológico completo de los flebotomos en la región con el objetivo de determinar las posibles modificaciones que se hayan producido en la distribución espacio-temporal de P. perniciosus y P. ariasi asociadas con el incremento de la temperatura respecto a los datos obtenidos en el estudio de referencia. Como principales novedades en relación con el estudio anteriormente citado, se valorará la incidencia parasitaria en las poblaciones de vectores capturadas y se realizará un estudio de

5 seroprevalencia de leishmaniosis canina en el área de estudio con el objetivo de desarrollar mapas de riesgo para la leishmaniasis canina y humana en la región. La detección e identificación de Leishmania infantum en el vector constituye una herramienta de suma utilidad para el desarrollo de estudios predictivos de riesgo y expansión de la enfermedad en áreas endémicas y sus proximidades ya que la incidencia de la infección en el vector constituye el principal determinante para la expansión de la leishmaniasis humana (Choi y Lerner, 2001). Hasta la fecha, no existe ningún estudio publicado en el que se pongan de manifiesto la incidencia de L. infantum en poblaciones de flebotomos infectadas de forma natural llevado a cabo en España. Por otro lado, el método empleado tradicionalmente para valorar la infección, el aislamiento e identificación mediante microscopía de los parásitos en el intestino y su posterior cultivo e inoculación en animales experimentales para la caracterización del parásito, resulta excesivamente tedioso. En los últimos 20 años, la técnica de PCR se ha constituido como una alternativa altamente sensible y específica para la identificación de leishmania a partir de muestras de pacientes, reservorios y vectores (Santamaría, 2005). Por ello, en el presente trabajo se validarán herramientas moleculares mediante la extracción del DNA de los flebotomos seguida de amplificación por PCR para la detección de L. infantum. A pesar de la elevada incidencia de leishmaniasis canina en la comunidad, los estudios de prevalencia son escasos. Por ellos con el objetivo de profundizar en el conocimiento de la importancia epidemiológica del perro doméstico como reservorio natural en la leishmaniosis humana en la sociedad actual, se procederá a realizar un estudio exhaustivo de seroprevalencia de leishmaniasis canina en la Jacetania. Por último, en un futuro la aplicación de escenarios climáticos a los datos obtenidos permitirá la elaboración de mapas de riesgo epidemiológico futuro en la leishmaniasis humana. Esta herramienta resulta de suma utilidad en el desarrollo de programas de prevención y control de la enfermedad. BIBLIOGRAFÍA Alvar J; Cañavet C; Gutierrez-Solar B; Jiménez, M; Laguna F; López-Vélez R; Molina R; Moreno J; Clin. Microb. Rew. 10 (2) Alvar J; Aparicio P; Aseffa A; Den Boer M; Cañavete C; Dedet JP; Gradoni L; Horst RT; López- Vélez R; Moreno J; Clin. Microb. Rew. 21 (2) Ashford RW; Int. J. Parasitol. 30, Bates PA; Int. J. Parasitol. 37, Bellido-Blasco, Enf. Emerg. 3 (1), Bogdan C, Schönian G, Bañuls AL, Hide M, Pratlong F, Lorenz E, Röllinghoff M, Mertens R; Clin Infect Dis. 15; 32 (2), Cárdenas R; Sandoval C; Rodríguez-Morales, A; Franco-Paredes, C; Am. J. Trop. Med. Hyg. 75 (2), Cháves LF; Pascual M Plos Med 3: e295.doi: /journal.pmed Choi M; Lerner EA J. Invest. Dermatol. Sym. Proceedings. 6,

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