Enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria. Su diagnóstico diferencial y expresión de la oncoproteína HER-2/neu
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- Concepción Prado Escobar
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1 Vicente Sabater Marco Eugenio Salgado Jaldo (*) Severiano Marín Bertolín (**) Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Servicio de Anatomía Patológica (*) Servicio de Dermatología (**) Servicio de Cirugía Plástica Correspondencia: Vicente Sabater Marco Consorcio Hospital General Universitario de Valencia Servicio de Anatomía Patológica Avd. Tres Cruces s/n Valencia, España Telf: Fax: Enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria. Su diagnóstico diferencial y expresión de la oncoproteína HER-2/neu La histogénesis y biología molecular de la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria no son bien conocidas. La expresión del oncogen HER-2/neu se asocia con mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama y parece jugar un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad de Paget mamaria. Presentamos el caso de una mujer de 60 años que consultó por una lesión eritemato-costrosa de 1 cm en el pezón y areola de la mama derecha, clínicamente sospechosa de enfermedad de Paget. El estudio anatomopatológico de la lesión puso de manifiesto una proliferación neoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo, que se disponían en todo el espesor de la epidermis, con crecimiento pagetoide y se extendían por la capa basal y epitelio anexial. El diagnóstico diferencial se planteó entre enfermedad de Paget mamaria y extramamaria, enfermedad de Bowen y melanoma maligno in situ. El estudio inmunohistoquímico demostró inmunotinción en las células neoplásicas con EMA, CAM 5.2, citoqueratina 7, PGCD-15 y c-erbb-2, lo que sugirió enfermedad de Paget. El estudio ecográfico de la paciente demostró ausencia de carcinoma mamario subyacente. La neoplasia se interpretó como un carcinoma apocrino intraepidérmico en su origen y por consiguiente como enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria. En este caso, la expresión de la oncoproteína HER-2/neu no está en relación con carcinoma mamario subyacente y podría actuar facilitando la extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis. Palabras clave: Paget extramamario; HER-2/neu; inmunohistoquímica; dermatopatología oncogen HER-2/neu se asocia con mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama y parece jugar un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad de Paget mamaria. La extensión de las células de Paget en la epidermis parece estar inducida por un factor de motilidad que actúa a través del receptor HER-2/neu (3). INTRODUCCIÓN La enfermedad de Paget mamaria es la invasión de la piel del pezón y areola por un carcinoma intraductal mamario subyacente cuyas células migran a la epidermis desde los conductos galactóforos. Por el contrario, la enfermedad de Paget extramamaria es en su origen un carcinoma apocrino intraepidérmico que desciende e invade la dermis a través del epitelio de los anejos (1). PRESENTACIÓN DEL CASO Mujer de 60 años que consultó por una lesión eritematosa costrosa de 1 cm en el pezón y areola de la mama derecha (Figura 1). Con el diagnóstico clínico de sospecha de enfermedad de Paget mamaria se procedió a efectuar una extirpación amplia de la lesión. La histogénesis y biología molecular de la enfermedad de Paget mamaria y extramamaria no son bien conocidas. HER-2/neu es un proto-oncogen que codifica el receptor de membrana tirosin-quinasa que tiene una estructura similar al receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (2). La expresión del -1-
2 El estudio anatomopatológico de la pieza quirúrgica puso de manifiesto una proliferación neoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo, citoplasma eosinófilo y núcleos hipercromáticos con nucleolos prominentes, que se disponían en todo el espesor de la epidermis (Figura 2). En otras áreas, las células tumorales se extendían por la capa basal de la epidermis, provocando hendiduras y despegamiento dermo-epidérmico, y por el epitelio de los anejos (Figura 3). De forma ocasional, las células neoplásicas tenían un crecimiento pagetoide (Figura 4) y mostraban pigmentación de sus citoplasmas. La dermis superficial contenía un infiltrado inflamatorio crónico linfo-plasmocitario liquenoide y proliferación vascular. En la dermis profunda, los ductos mamarios presentaban inflamación crónica periductal y ausencia de células tumorales. Desde el punto de vista inmunohistoquímico el origen glandular de las células de Paget de localización mamaria y extramamaria se demuestra por la presencia de citoqueratina, EMA y CEA en las células neoplásicas. Aproximadamente el 60% de los casos de enfermedad de Paget mamaria y extramamaria presentan inmunotinción con GCDFP15 o antígeno proteico contenido en el liquido de la enfermedad quística mamaria, por lo que tienen origen apocrino (7). Hay que tener presente que las células de Toker o células claras intraepidérmicas pueden ser numerosas en el pezón y plantear problemas de diagnóstico diferencial con la enfermedad de Paget. En este sentido tanto en la enfermedad de Paget mamaria como extramamaria, en las células de Toker y de Merkel hay expresión de citoqueratina 7 (8). Desde el punto de vista histopatológico se planteó el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Paget, enfermedad de Bowen y melanoma maligno in situ. La expresión variable de antígenos por las células de Paget sugiere que las células germinativas pluripotentes pueden sufrir una transformación maligna con capacidad de diferenciación ecrina o apocrina (7). El estudio inmunohistoquímico fue realizado sobre cortes desparafinados demostrándose inmunotinción de membrana en las células neoplásicas con EMA, citoqueratina 7, CAM 5.2 (Figura 5), PGCD-15 (Figura 6) y c-erbb-2 (Figura 7). No se observó inmunotinción en las células neoplásicas con CEA monoclonal, proteína S-100, HMB-45 y E-cadherina. La mayoría de estudios han puesto de manifiesto expresión de la oncoproteína HER-2/neu en la enfermedad de paget mamaria (3, 9, 10) y extramamaria (11) lo que indicaría un incremento de la motilidad de las células neoplásicas intraepidérmicas. El diagnóstico definitivo fue de enfermedad de Paget del pezón. El estudio ecográfico de la paciente demostró ausencia de carcinoma mamario subyacente. COMENTARIOS El caso que presentamos corresponde a una enfermedad de Paget extramamaria de localización mamaria, en una mujer sin carcinoma de mama subyacente. El estudio inmunohistoquímico demostró un carcinoma apocrino intraepidérmico en su origen. Las células de Paget se caracterizan morfológicamente por un núcleo redondo, pleomórfico, con nucleolo evidente, en un citoplasma amplio y pálido. Se disponen en unidades aisladas, salpicando la epidermis y el epitelio de los anejos, en un patrón muy característico o pagetoide. La expresión de la oncoproteína HER-2/neu no siempre está en relación con carcinoma mamario subyacente, no permite distinguir entre enfermedad de Paget mamaria y extramamaria, pero podría facilitar la extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis. La presencia de células de Paget en la epidermis obliga a realizar el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Paget mamaria y extramamaria, melanoma maligno in situ pagetoide y enfermedad de Bowen. Aunque recientemente, se han añadido otras entidades a la lista de diagnóstico diferencial, como la papulosis de células claras (4), disqueratósis pagetoide (5) y carcinoma neuroendocrino epidermotropo (6). REFERENCIAS 1. Requena L, Simon P, Sánchez Yus E. Enfermedad de Paget mamaria y extramamaria. Comentarios sobre su histogénesis y diagnóstico diferencial histopatológico. Actas Dermosifiliogr 1995; 86: Bargmann CI, Hung MC, Weinberg RA. The neu oncogene encodes an epidermal growth factor receptorrelated protein. Nature 1986; 319:
3 3. Hanna W, Alowami S, Malik A. The role of HER-2/neu oncogene and vimentin filaments in the production of the Paget s phenotype. Breast J. 2003; 9 (6): Kuo TT, Chan HL, Hsueh S. Clear cell papulosis of the skin. A new entity with histogenetic implications for cutaneous Paget s disease. Am J Surg Pathol 1987; 11 (11): Tschen JA, McGavran MH, Kettler AH. Pagetoid dyskeratosis. A selective keratinocyte response. J Am Acad Dermatol 1988; 19: LeBoit PE, Crutcher WA, Shapiro PE. Pagetoid intraepidermal spread in Merkel cell (primary neuroendocrine) carcinoma of the skin. Am J Surg Pathol 1992; 16: Guarner J, Cohen C, DeRose PB. Histogénesis of extramammary and mammary Paget cells. An immunohistochemical study. Am J Dermatopathol 1989; 11 (4): Lundquist K, Kohler S, Rouse RV. Intraepidermal cytokeratin 7 expression is not restricted to Paget cells but is also seen in Toker cells and Merkel cells. Am J Surg Pathol 1999; 23 (2): Anderson JM, Ariga R, Govil H, Bloom KJ, Francescatti D, Reddy VB, Gould VE, Gattuso P. Assessment of Her2/Neu status by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in mammary Paget disease and underlying carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11 (2): Brummer O, Stegner HE, Bohmer G, Kuhnle H, Petry KU. HER-2/neu expression in Paget disease of the vulva and the female breast. Gynecol Oncol 2004; 95 (2): Zeng HA, Cartun R, Ricci A Jr. Potencial diagnostic utility of CDX-2 immunophenotyping in extramammary Paget s disease. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2005; 13 (4): ICONOGRAFÍA Figura 1.- Aspecto clínico de la lesión eritematosa costrosa afectando al pezón y areola mamaria. -3-
4 Figura 2.- Proliferación neoplásica de células redondas con moderado pleomorfismo que se disponen ocupando todo el espesor de la epidermis. Figura 3.- Extensión de las células tumorales por el epitelio anexial. -4-
5 Figura 4.- Extensión pagetoide de las células neoplásicas por la epidermis. Figura 5.- Inmunotinción de las células neoplásicas con CAM
6 Figura 6.- Inmunotinción de las células neoplásicas con GCDFP-15 o antígeno proteico contenido en el liquido de la enfermedad quística mamaria. Figura 7.- Inmunotinción de las células neoplásicas con c-erbb
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