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1 MONOGRAFÍA DE PRODUCTO UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA

2 CONTENIDOS I. resumen ejecutivo 04 II. fundamentos 08 A) Información general sobre la enfermedad DMAE húmeda 09 A) El peso de la enfermedad (ceguera, otras secuelas, impacto sobre la calidad de vida) B) Epidemiología (prevalencia e incidencia mundial/regional, factores de riesgo) C) Patogénesis IV. Estudios en curso 73 A) Estudios en curso B) Edema macular diabético C) Oclusión de la vena central de la retina D) Oclusión de las ramas venosas de la retina E) NVC secundaria a miopía B) Información general sobre el tratamiento VEGF 17 A) Tratamientos dirigidos a Terapia anti-vegf B) Otros tratamientos C) Estudios de regímenes de administración para terapia anti-vegf (SAILOR, HORIZON, EXCITE) D) Estudios comparativos entre ranibizumab y bevacizumab patrocinados por agencias gubernamentales III. EYLIA 39 V. PROSPECTO 83 PROSPECTO 83 VI. REFERENCIAS 93 REFERENCIAS 94 A) Estructura de la proteína de fusión B) Mecanismo de acción C) farmacocinética D) inmunogenicidad E) Estudios clínicos ey/2 ey/3

3 i. resumen ejecutivo I. RESUMEN EJECUTIVO L a degeneración macular asociada a la edad (DMAE), neovascular o húmeda, es una de las causas principales de pérdida de visión en individuos de 50 o más años de edad en los países desarrollados 1-2. La DMAE húmeda reduce sustancialmente la calidad de vida relacionada y no relacionada con la visión y causa discapacidad significativa 3. Es de destacar que la pérdida de visión asociada con DMAE húmeda aumenta significativamente el riesgo de accidentes, los cuales, a su vez, pueden ocasionar internaciones y otras complicaciones 3. Figura 1.1. Grilla de Amsler. El factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), es el agente patogénico primario de la DMAE húmeda, induciendo el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos desde las capas internas del ojo, lo que se conoce como neovascularización coroidea (NVC). Estos vasos sanguíneos nuevos son inmaduros y pierden lípidos, líquido y sangre, lo que causa edema, inflamación y alteraciones de la arquitectura retiniana, que eventualmente produce visión borrosa, distorsión de la imagen (metamorfopsia) y pérdida de visión 5-6. El estándar actual de tratamiento de DMAE húmeda es terapia anti-vegf administrada por medio de inyección intravítrea. Ranibizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal 7-8 dirigido contra el VEGF está indicado para el tratamiento de la DMAE húmeda y patologías retinianas. Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-vegf) está aprobado para varias indicaciones oncológicas Bevacizumab administrado en inyección intravítrea se usa ampliamente en la población con DMAE húmeda, pero no tiene autorización para su comercialización en esta indicación. Tanto ranibizumab como bevacizumab han mostrado no solamente prevenir la pérdida de visión sino también mejorar la agudeza visual en pacientes con DMAE húmeda. a UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA En el estudio CATT, más del 90% de los pacientes tratados con ranibizumab o bevacizumab mensual no experimentan pérdida de visión y la ganancia media en agudeza visual es de aproximadamente 8 letras después de 1 año de tratamiento 11. Ensayos randomizados controlados mostraron que ranibizumab y bevacizumab mensuales son equivalentes o casi equivalentes en términos de impacto sobre la agudeza visual a 1 año 11. Sin embargo, bevacizumab podría asociarse con una incidencia mayor de eventos adversos serios sistémicos 11. ey/4 ey/5

4 i. resumen ejecutivo i. resumen ejecutivo En los regímenes PRN (a demanda), los pacientes son tratados mensualmente durante 3 meses y luego tratados nuevamente según sea necesario, en base a criterio médico de acuerdo a presencia de líquido en la retina, y/ó aumento del edema, disminución de la agudeza visual entre otros. Aunque puede disminuir el número de inyecciones, este enfoque reactivo para el tratamiento de la DMAE húmeda requiere de monitoreo mensual para determinar la necesidad de inyección y otras visitas para la inyección cuando sea necesario. Los ensayos que comparan los regímenes mensuales con los PRN de ranibizumab y bevacizumab han demostrado que la administración mensual de ranibizumab en el primer año produce ganancias visuales óptimas y que el cambio a regímenes PRN de ranibizumab y bevacizumab pueden producir pérdida de las ganancias de agudeza visual, salvo que se lleve a cabo un monitoreo regular y frecuente Por lo tanto, a pesar de la disponibilidad de tratamientos efectivos para este trastorno altamente discapacitante, todavía existe la necesidad de una terapia anti-vegf que proporcione ganancias óptimas en agudeza visual, con un perfil de efectos secundarios oculares y sistémicos bajos y un régimen de administración alcanzable bajo condiciones del mundo real. EYLIA (aflibercept solución inyectable) es una proteína de fusión soluble que actúa como receptor señuelo para todas las isoformas de VEGF-A y PIGF con mayor afinidad que los receptores VEGF naturales. A diferencia de bevacizumab, que forma complejos inmunes multiméricos que son rápidamente eliminados de la circulación y pueden depositarse en los tejidos, EYLIA forma un complejo inerte, muy estable, 1:1 con la molécula VEGF sostenida entre los dos extremos de la proteína EYLIA 16. Este aumento en la afinidad de unión sugiere que EYLIA puede tener una duración más prolongada y una mayor potencia en el ojo, permitiendo una administración menos frecuente y reduciendo la carga que representan las inyecciones y el monitoreo mensual. EYLIA se administra mediante inyección intravítrea bimensualmente. En 2 estudios clínicos grandes, randomizados, de no inferioridad, EYLIA administrado bimensualmente demostró ser clínicamente equivalente a ranibizumab administrado mensualmente. EYLIA administrado cada 2 meses también produjo mejoras en las mediciones anatómicas (reducción del espesor central de la retina) equivalentes a aquellas de ranibizumab administrado mensualmente, 17 a la vez que reduce el peso del tratamiento en términos de número de inyecciones, monitoreo y visitas al consultorio. b a b Ensayos de comparación de tratamientos para DMAE Estudios clínicos no han demostrado efectos clínicos relacionados a uniones más potentes RESUMEN LA DEGENERACION MACULAR -DMAE- PRODUCE PERDIDA DE LA VISION EN MAYORES DE 50 AÑOS, REDUCE LA CALIDAD DE VIDA Y CAUSA DISCAPACIDAD SIGNIFICATIVA. EL FACTOR DE CRECIMIENTO DE ENDOTELIO VASCULAR (VEGF), ES EL CAUSANTE DE LA NEOVASCULARIZACIÓN COROIDEA QUE PRODUCE VISION BORROSA, DISTORSION Y PERDIDA DE LA VISIÓN Y ALTERACIÓN DE LA ARQUITECTURA RETINIANA. EL TRATAMIENTO STANDARD EN TERAPIA ANTI-VEGF POR INYECCIÓN INTRAVITREA SON LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES. (ATC) BEVACIZUMAB, ATC MONOCLONAL NO AUTORIZADO PARA LA DMAE HUMEDA PREVIENE LA PERDIDA DE LA VISION Y LA MEJORA PERO SE ASOCIA CON UNA INCIDENCIA MAYOR DE EFECTOS ADVERSOS SERIOS. OTRO ATC MONOCLONAL ES EL RANIBIZUMAB QUE JUNTO AL BEVACIZUMAB DAN UNA GANACIA VISUAL DE 8 LETRAS EN UN AÑO DE TRATAMIENTO. EL ENFOQUE REACTIVO O PNR CON MONITOREO MENSUAL O LAS APLICACIONES MENSUALES NO LOGRAN SATISFACER LA NECESIDAD DE UN TRATAMENTO OPTIMO QUE PROPORCIONE CALIDAD VISUAL CON MENOS EFECTOS COLATERALES Y CON MEJOR REGIMEN DE ADMINISTRACIÓN. EYLIA -AFLIBERCEPT- ES UNA PROTEINA DE FUSIÓN SOLUBLE, SE UNE AL VEGF CON MAYOR AFINIDAD QUE RANIBIZUMAB Y BEVACIZUMAB BRINDANDO MEJOR Y MAYOR DURACION DE LA RESPUESTA, ADMINISTRACION MENOS FRECUENTE Y MENOR FRECUENCIA DE MONITOREO. EYLIA SE ADMINISTRA MEDIANTE INYECCION INTRAVITREA CADA 2 MESES EQUIVALENTE A LA ADMINISTRACIÓN MENSUAL DE RANIBIZUMAB. MEJORA LAS MEDICIONES ANATÓMICAS Y BRINDA GANACIAS VISUALES OPTIMAS. ey/6 ey/7

5 ii. FUNDAMENTOS Información general sobre la enfermedad DMAE húmeda INformación general sobre el tratamiento VEGF Información general sobre DMAE húmeda El impacto de la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMAE) y su tratamiento. La DMAE es la causa principal de la pérdida irreversible de la visión en individuos 50 años de edad en países desarrollados y la tercera causa a nivel mundial 1-2. La DMAE avanzada o tardía puede ser no neovascular (seca) o neovascular (húmeda). La DMAE húmeda avanzada se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC), el desarrollo de vasos sanguíneos nuevos desde las capas más profundas de la retina. Esta filtración puede causar edema, inflamación y alteraciones en la arquitectura retiniana lo que eventualmente produce visión borrosa y distorsión de la visión. Si no se trata, el área de neovascularización se expande rápidamente y se desarrolla una cicatriz fibrosa en la mácula. Desgraciadamente, este proceso es irreversible. II. fundamentos El problema económico asociado con la pérdida de visión relacionada con DMAE húmeda es sustancial. Además de los costos médicos asociados con la visión (por ejemplo, ayudas para ver, visitas al oftalmólogo) existen costos no relacionados con la visión asociados con las resultantes caídas y fracturas, discapacidad, internaciones, provisión formal de cuidado y cuidado en hogares de ancianos 20. UNA NUEVA MIRADA EN OFTALMOLOGÍA ey/8 ey/9

6 II. fundamentos II. fundamentos Los pacientes con DMAE húmeda también pueden tener una pérdida de visión súbita e importante dentro de días o semanas de desarrollar DMAE húmeda como resultado de una hemorragia subretiniana o acumulación de líquido secundario a NVC. necesaria una inyección adicional. Generalmente, no puede administrarse la inyección el mismo día que se toma la decisión porque debe obtenerse el consentimiento adicional del paciente, lo cual requiere que los pacientes vuelvan al consultorio por segunda vez. Estos monitoreos y visitas adicionales pueden significar una carga extra en el tratamiento para los pacientes y para la utilización de los recursos y costos sanitarios. Más aún, dado que la población con DMAE es mayor y con deterioro en la visión las visitas múltiples al consultorio pueden resultar físicamente fatigantes. Aunque la mayoría de las personas con DMAE avanzada no se vuelven completamente ciegas, la pérdida de visión a menudo reduce marcadamente la calidad de vida (QOL) en pacientes con esta enfermedad, aunque solamente esté afectado un ojo. Un meta-análisis reciente, mostró que dentro de los 3 años del inicio de la neovascularización, cerca del 75% de los pacientes sin tratar tendrán un nivel de visión de 20/200 o peor, lo que es consistente con la definición de deterioro visual severo, según la Organización Mundial de la Salud 18. Aunque la DMAE húmeda representa solamente el 10 al 15% de los casos de DMAE, es responsable del 80% de la pérdida de visión severa o ceguera legal asociada con DMAE 5. La mayoría de los pacientes con DMAE húmeda sin tratar experimentan una progresión a pérdida severa de la visión en el ojo afectado dentro de los 2 años del diagnóstico 19. Durante los últimos 20 años el tratamiento de la DMAE húmeda ha avanzado dramáticamente con el descubrimiento de agentes dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Estos agentes han permitido a los pacientes con este trastorno potencialmente causante de ceguera no sólo prevenir la pérdida de visión, sino también a ganar agudeza visual. Sin embargo, el peso del tratamiento asociado con la inyección intravítrea (IVT) de agentes anti-vegf actualmente disponibles es sustancial. Los pacientes deben someterse con una frecuencia mensual a un procedimiento de pasos múltiples que incluye la inserción de un blefaróstato para mantener el ojo abierto y la inserción de una aguja dentro del humor vítreo. En algunos países, se recomienda una visita de seguimiento después de cada inyección ya sea al consultorio de un especialista en retina o de un oftalmólogo general. Aun cuando las inyecciones se administren con menos frecuencia, se requiere monitoreo mensual para determinar si es ey/10 RESUMEN LA DMAE HÚMEDA O NEOVASCULAR ES LA CAUSA PRINCIPAL DE PÉRDIDA IRREVERSIBLE DE LA VISIÓN DESPUES DE LOS 50 AÑOS. SE CARACTERIZA POR EL DESARROLLO DE VASOS QUE PRODUCEN VISIÓN BORROSA Y DISTORSIÓN DE LA MISMA. Sin tratamiento puede desarrollarse UNA CICATRIZ FIBROSA IRREVERSIBLE. LA DMAE CAUSA PROBLEMAS ECONÓMICOS ASOCIADOS NO SOLO A LA GRAVE PÉRDIDA DE VISIÓN SINO A TODAS LAS CONSECUENCIAS ey/11

7 II. fundamentos II. fundamentos RELACIONADAS CON LA MISMA DISCAPACIDAD: FRACTURAS, INTER- NACIONES y deterioro de la CALIDAD DE VIDA. LA DMAE HUMEDA COMPRENDE EL 15% DE los casos de DMAE PERO REPRESENTA EL 80% DE LA CEGUERA ASOCIADA A ESTA ENFERME- DAD. SI BIEN EL TRATAMIENTO DE LA DMAE HA PROGRESADO considerablemente EN LOS ULTIMOS 20 AÑOS, AÚN QUEDA POR RESOLVERSE LA DETERMINACIÓN DE LA TERAPIA ÓPTIMA, YA QUE LAS DROGAS DIS- PONIBLES REQUIEREN, O BIEN DE UNA INYECCIÓN MENSUAL, O MONI- TOREO FRECUENTE PARA DECIDIR LA TERAPÉUTICA. Epidemiología de la DMAE con el desarrollo de DMAE húmeda. Los fumadores tienen el doble de probabilidad de desarrollar DMAE húmeda comparado con los no fumadores. Aunque el mecanismo mediante el cual el fumar aumenta el riesgo de DMAE húmeda no es claro, la hipótesis es que fumar provoca un daño oxidativo repetido a los tejidos como la retina externa y disminuye los niveles de circulación de antioxidantes 22. Tabla 1.1. Prevalencia de DMAE tardía en países y poblaciones seleccionadas PAÍS POBLACIÓN, EDAD PREVALENCIA Estados Unidos 24 Blanca, 40 a 1,64% Australia 25 Blanca, 50 a 2,06% Países Bajos 26 Blanca, 55 a 1,65% Francia 27 Blanca, 60 a 1,9% Grecia 28 Blanca, 50 a 2,5% Noruega 29 Blanca, 50 a 2,8% India 30 General, 60 a 1,2% China 31 General, 40 a 0,2% Taiwán 32 General, 65 a 1,9% Japón 33 General, 50 a 0,89% C on el aumento en la edad promedio de la población, se estima que para el año 2020, se encontrarán afectadas 80 millones de personas en el mundo 21. Aunque la DMAE húmeda representa solamente el 10 al 15% de los casos de DMAE, ésta es responsable del 80% de la pérdida severa de visión o ceguera legal asociada con DMAE 5. Se han identificado varios factores de riesgo para DMAE, algunos de ellos tienen una asociación más fuerte (por ejemplo, edad avanzada, predisposición genética, antecedentes de cirugía de cataratas y antecedentes o actual tabaquismo) que otros (por ejemplo, mayor índice de masa corporal [IMC], raza, antecedentes de enfermedad cardiovascular, etnia, diabetes, color del iris) 22. RESUMEN CON EL AUMENTO DEL A EXPECTATIVA DE VIDA SE PREVE UN INCRE- MENTO SUSTANCIAL DE ESTA PATOLOGÍA, YA QUE LA EDAD, ADEMÁS DE FACTORES GENÉTICOS, CIRUGÍA DE CATARATAS Y TABAQUISMO, ES CONSIDERADA UNO DE LOS FACTORES DE RIESGO MÁS IMPORTANTES DE ESTA ENFERMEDAD. El aumento de la edad es un factor de riesgo establecido para DMAE. Los individuos de entre años de edad tienen aproximadamente un riesgo 3 veces mayor de desarrollar DMAE comparado con aquellos <60 años 22. Los factores genéticos juegan un papel clave en la patogénesis de DMAE. Varias anomalías genéticas se han ligado a la susceptibilidad para padecer DMAE. La más importante de estas afecta al gen CFH, que codifica el factor H del complemento, un regulador de la vía alterna del complemento. Antecedentes de más de 10 paquetes-año de cigarrillos se han asociado independientemente ey/12 ey/13

8 II. fundamentos II. fundamentos PATOGÉNESIS C on la edad, comienzan a formarse depósitos focales de residuos no celulares, conocidos como drusas, entre el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la membrana de Bruch, detrás de la retina. Estas pueden dañar el EPR y la respuesta inflamatoria crónica puede producir grandes áreas de atrofia retinal, expresión de proteínas VEGF o ambas 5. FOTORRECEPTORES Importancia de los factores de crecimiento en la patogénesis de la DMAE húmeda M iembros de la familia de VEGF y sus receptores juegan un papel esencial en el desarrollo y mantenimiento de la vasculatura sanguínea y linfática. Hasta la fecha, se han identificado en humanos 5 VEGF diferentes: VEGF-A, -B, -C, -D y PIGF 14. En la patología ocular, se conoce que el VEGF-A y el PIGF se encuentran involucrados en forma predominante en la inducción de neovascularización ocular 6. El VEGF-B puede también tener un papel, pero puede cumplir una función antiapoptósica más que angiogénica 36. * VEGF-A EPR VEGF-A proteína que promueve la vasculogénesis y la angiogénesis 37, asociada con el crecimiento patológico de nuevos vasos sanguíneos frágiles en el ojo junto con permeabilidad vascular anormal y subsiguientes cambios edematosos en los tejidos comprometidos 6. En la DMAE húmeda, se forman vasos sanguíneos anormales debajo y dentro de la mácula, un proceso conocido como neovascularización coroidea (NVC). Si no se trata la filtración y el edema o sangrado resultante de esos vasos anormales, se produce la degeneración neuronal y la pérdida permanente de la visión central. MEMBRANA DE BRUCH COROIDES El VEGF-A se considera el factor angiogénico prototípico que, con un efecto angiogénico potente de estructura cristalina, muestra dos monómeros que se encuentran organizados de forma anti paralela para formar un dímero 38. En los últimos años, se ha establecido el papel fundamental de los factores de crecimiento, en particular el VEGF en la patogénesis de la DMAE húmeda. El VEGF-A (también conocido como VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PIGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y en la permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosin-quinasas (RTK), VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales 34. Una variedad de enfermedades oculares está relacionada con la neovascularización patológica, filtración vascular y/o puede producir engrosamiento y edema de la retina, que contribuye a la pérdida de visión 35. Se han identificado varias isoformas del VEGF-A con diferentes actividades biológicas. La VEGF165 es la que se expresa más abundantemente en los humanos 14. * PIGF El factor angiogénico PIGF, también miembro de la superfamilia de los VEGF, se cree que juega un papel importante en la angiogénesis patológica Hasta la fecha se han descripto 3 isoformas de PIGF: PIGF-1, -2 y Se han propuesto diferentes mecanismos para una posible interacción entre PIGF y VEGF-A, incluyendo la activación de VEGFR-1, mediante la formación de heterodímeros con PIGF y VEGF-A o el desplazamiento del VEGF-A por el PIGF del VEGFR-1, dejando, por lo tanto, al VEGF-A disponible para unirse al VEGFR Alternativamente, se ha sugerido que el PIGF podría estimular directamente la angiogénesis mediante la transmisión de señales intercelulares a través del VE- GFR-1 ligado a la membrana. ey/14 ey/15

9 II. fundamentos Además, por medio de la activación del VEGFR-1, se piensa que el PIGF-1 regula la función de barrera hemato- retiniana externa mediante un efecto directo sobre la unión oclusiva de la célula RPE 41. El PIGF puede jugar un papel en el reclutamiento de células inflamatorias hacia adentro de la retina afectada, produciendo la liberación del VEGF y otros mediadores inflamatorios, continuando en consecuencia el ciclo de angiogénesis e inflamación 6. Información general sobre el tratamiento VEGF Dado que el VEGF es un inductor de vital importancia para la NVC en DMAE húmeda, las terapias anti-vegf se han convertido en la piedra angular del manejo de esta patología. Las terapias anti- VEGF actualmente en uso incluyen: ranibizumab y bevacizumab (off-label). Todos estos agentes se administran por medio de inyección intravítrea. II. fundamentos * VEGF-B RESUMEN El papel preciso del VEGF-B en el desarrollo de NVC no se comprende totalmente y es tema de investigación continua. No existe evidencia definitiva del papel de VEGF-B como factor angiogénico. Una revisión concluyó que el VEGF-B puede ser el único miembro de la familia VEGF con características potencialmente potentes de supervivencia y efectos antiapoptósicos, pero carece de actividad angiogénica general 36. * Receptores del VEGF LA EXCESIVA ACTIVACIÓN DE ESTOS RECEPTORES MEDIANTE EL VEGF-A PUEDE PRODUCIR NEOVASCULARIZACIÓN PATOLÓGICA Y PERMEABILIDAD VASCULAR EXCESIVA. LOS FACTORES DE CRECIMIENTO COMO LOS VEGF SON FACTORES ANGIOGÉNICOS RESPONSABLES DE LA NEOVASCULARIZACIÓN PATOLÓGICA RESPONSABLES DE LA PÉRDIDA DE LA VISIÓN. Los receptores del VEGF (VEGFR) son miembros de la superfamilia RTK y pertenecen a la misma subclase de los receptores para los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF). El VEGFR-1 y el VEGFR-2 son los VEGFR mejor caracterizados. VEGF-A Y SUS ISOFORMAS PROMUEVEN LA VASCULOGENESIS Y LA NEOANGIOGÉNESIS -AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD AUMENTO DEL EDEMA- PÉRDIDA DE LA VISIÓN. El receptor VEGFR-1, también conocido FLT-1, puede servir como señuelo inerte que une al VEGF, regulando por lo tanto la disponibilidad de VEGF para unirse al VEGFR El VEGFR-2, también conocido como FLK-1, se encuentra predominantemente en la superficie de las células endoteliales vasculares 6. Está implicado en todos los aspectos de la biología celular endotelial vascular normal y patológica y tiene un papel clave en la mediación de la supervivencia, migración y proliferación de las células endoteliales La actividad de los VEGFR de membrana se encuentra regulada por la disponibilidad de ligandos. La expresión de VEGF-A y VEGFR-1 es estimulada por las condiciones hipóxicas. El VEGFR-2 también parece estar estimulado por condiciones hipóxicas 38. La activación aguda del VEGFR-1, pero no del VEGFR-2, en respuesta a la hipoxia (o insulina) trastorna la barrera hemato- retiniana externa 41. Esta barrera externa es mantenida por las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR); por lo tanto, el balance de líquido dentro de la retina depende de una capa de células de EPR saludable y funcionales 41. La ruptura de la barrera retiniana externa contribuye a la acumulación de líquido debajo y entre las capas de la retina. EL FACTOR ANGIOGÉNICO PIGF Y SUS ISOFORMAS JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LA ANGIOGÉNESIS PATOLÓGICA DE MANERA DIRECTA E INDIRECTA VIA MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN. LOS VEGFR PERTENECEN A LA MISMA SUBCLASE DE RECEPTORES QUE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO DERIVADOS DE PLAQUETAS (PDGF) Y LOS FACTORES DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGF) TIENEN UN PAPEL CLAVE EN LA MEDIACIÓN DE LA SUPERVIVENCIA, MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES Y SU EXPRESIÓN ES ESTIMULADA POR LA HIPOXIA. LAS TERAPIAS ANTI-VEGF SON LA PIEDRA ANGULAR DEL MANEJO DE DMAE: RANIBIZUMAB Y BEVACIZUMAB POR MEDIO DE INYECCIÓN IVT. ey/16 ey/17

10 II. fundamentos II. fundamentos TERAPIA ANTI-VEGF * Pegaptanib a Pegaptanib, el primer agente anti-vegf aprobado para el tratamiento de DMAE húmeda en adultos, es un aptámero que se desarrolló para unirse selectivamente e inhibir el VEGF El pegaptanib ha mostrado prevenir la pérdida de visión moderada a severa en pacientes con DMAE húmeda pero no se ha demostrado que aumente la agudeza visual 45. En 2 ensayos prospectivos, randomizados, doble ciego, controlados, de fase III, la dosis de 0,3 mg de pegaptanib administrada cada 6 semanas durante 48 semanas redujo el riesgo de pérdida de visión moderada y severa 70% de los pacientes perdió <15 letras por ETDRS (Estudio de Tratamiento Temprano de Retinopatía Diabética) comparado con 55% en el grupo de control (P<0,001) 45. Además, el 33% de los pacientes que recibieron 0,3 mg de pegaptanib mantuvieron o ganaron actividad visual contra el 23% de quienes recibieron inyecciones simuladas (P=0,003) 45. a. No se llegó a utilizar en nuestro país. * Bevacizumab Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-vegf completo con 2 sitios de unión al VEGF-A 46. Está indicado en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de varios cánceres, entre ellos cáncer metastásico de colon, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, glioblastoma, cáncer de mama metastásico (en ciertos mercados) y cáncer de ovario (en ciertos mercados) No está indicado para el tratamiento de DMAE húmeda, pero los oftalmólogos comenzaron a usar bevacizumab intravitreo ( off label ) mientras esperaban la aprobación de ranibizumab 11. Muchos estudios de poca cantidad de pacientes fuera de la indicación han documentado la eficacia y seguridad de bevacizumab en pacientes con DMAE húmeda 47, pero sólo en forma reciente se encuentran a disposición datos de ensayos cabeza a cabeza con ranibizumab Estos ensayos se discutirán más adelante en este documento. * Ranibizumab Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo derivado del mismo anticuerpo original que bevacizumab pero no incluye el segmento Fc (ver fig. 1.6). Ranibizumab se diseñó para tener una vida media sistémica más corta, una mayor afinidad de unión con las isoformas VEGF una mejor penetración retiniana y una menor predisposición a inducir reacciones inflamatorias comparado con bevacizumab 46. Está indicado para el tratamiento de DMAE húmeda y en algunos mercados, para alteraciones retiniales asociado con edema macular diabético u oclusión de la vena retiniana. Ranibizumab también se está estudiando en el tratamiento de NVC secundario a miopía patológica 50. La eficacia de ranibizumab administrado mensualmente en el tratamiento de DMAE húmeda fue establecida en 2 grandes ensayos randomizados, el Ensayo MARINA (Ensayo Clásico/Oculto en Grado Mínimo del Anticuerpo Anti-VEGF en el Tratamiento DMAE) y el ensayo ANCHOR (Anticuerpo Anti-VEGF para el Tratamiento de Neovascularización Coroidea Predominantemente Clásica en DMAE) En el ensayo MARINA, 716 pacientes con DMAE asociada con NVC clásica en grado mínimo o enfermedad oculta con NVC no clásica fueron randomizados con una razón 1:1:1 a tratamiento mensual con ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg o una inyección placebo durante 2 años. En el año 2, el 90% de los pacientes que estaban recibiendo la dosis de 0,5 mg de ranibizumab perdieron <15 letras ETDRS comparados con el 52,9% en el grupo con inyección simulada. Más importante es que en el año 2, el 33,3% de los pacientes que estaban recibiendo ranibizumab 0,5mg (contra 3,8% en el grupo simulado) ganaron 15 letras ETDRS. En el grupo ranibizumab 0,5 mg, se obtuvo una ganancia de 6,6 letras contra una pérdida de 14,9 letras en el grupo de inyección simulada 51. El ensayo ANCHOR fue un ensayo de 1 año, comparando ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg con terapia fotodinámica con verteporfina en pacientes con lesiones predominantemente clásicas. Los pacientes fueron randomizados para recibir ranibizumab más terapia simulada de verteporfina o inyección IVT simulada de ranibizumab más terapia verteporfina activa. Las inyecciones simuladas y activas se dieron mensualmente y los tratamientos con verteporfina simulado y activo se dieron en el día 0 y después a demanda en los meses 3, 6, 9 y 12. El ensayo ANCHOR, ranibizumab 0,5 mg dio como resultado una dramática mejora en agudeza visual, 96,4% perdieron <15 letras comparado con basal (contra 64,3% en el grupo verteporfina), 40,3% de los pacientes (contra 5,6% en el grupo verteporfina) ganaron 15 letras desde la basal hasta el año 1 y el cambio medio en agudeza visual ETDRS fue una ganancia de 11,3 letras (contra una pérdida de 9,5 letras en el grupo verteporfina) 52. En ambos ensayos, las tasas de eventos adversos severos (EAS) oculares o sistémicos fueron bajas RESUMEN PEGAPTANIB, PRIMER AGENTE ANTI-VEGF APROBADO PARA EL TRATAMIENTO DE DMAE HÚMEDA EN ADULTOS, INHIBE EL VEGF (no utilizado en nuestro país). BEVACIZUMAB ANTICUERPO MONOCLONAL ANTI-VEGF ESTA INDICADO EN COMBINACIÓN CON OTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS PARA EL TRATAMIENTO DE VARIOS TIPOS DE CÁNCER. ey/18 ey/19

11 II. fundamentos II. fundamentos Otros tratamientos * El tratamiento con láser y la PDT han sido reemplazados ampliamente por la terapia anti-vegf en el tratamiento de DMAE húmeda. Los tratamientos más antiguos para la DMAE húmeda incluyen tratamiento con láser y terapia fotodinámica (PDT). Con PDT, el tejido retiniano es tratado con fotosensibilizadores tales como verteporfina y luego expuesto a luz de baja intensidad. Esto produce la destrucción selectiva de la NVC mientras se preserva la retina que la cubre. Contrariamente al tratamiento térmico con láser, la PDT no causa una disminución inmediata en la agudeza visual 53. La PDT también reduce el riesgo de pérdida de la visión 54. * Regímenes alternativos de administración para terapia anti-vegf. Figura 1.6. Estructura de bevacizumab y ranibizumab. 46 BEVACIZUMAB NO ESTÁ INDICADO PARA EL TRATAMIENTO DE DMAE HÚMEDA. LOS OFTALMÓLOGOS COMENZARON A USAR BEVACIZUMAB A LA ESPERA DE LA APROBACIÓN DE RANIBIZUMAB. RANIBIZUMAB TIENE UNA VIDA MEDIA SISTÉMICA MÁS CORTA, UNA MAYOR AFINIDAD DE UNIÓN CON LAS ISOFORMAS VEGF, UNA MEJOR PENETRACIÓN RETINIANA Y UNA MENOR PRedisposiciÓn A INDUCIR REACCIONES INFLAMATORIAS COMPARADO CON BEVACIZUMAB. RANIBIZUMAB, TAMBIÉN SE ESTA ESTUDIANDO EN EL TRATAMIENTO DE NVC SECUNDARIO A MIOPÍA PATOLÓGICA. OFRECE GANANCIAS EN AGUDEZA VISUAL CON ADMINISTRACIÓN MENSUAL. ey/20 Los ensayos MARINA y ANCHOR demostraron que la administración mensual de ranibizumab por medio de inyección IVT produjo una importante mejora en la visión en pacientes con DMAE húmeda Sin embargo, dado que las inyecciones IVT mensuales representan una carga significativa para los pacientes, se han realizado varios ensayos para determinar si regímenes de administración alternativos, darían los mismos resultados. Estos ensayos apoyan la eficacia creciente del tratamiento mensual y la importancia del inicio temprano del tratamiento con terapia anti-vegf para prevenir la pérdida de la visión. En general, los regímenes de administración con intervalos mayores de un mes con ranibizumab y bevacizumab no brindan los resultados óptimos comparados con los regímenes mensuales, a no ser que los pacientes sean monitoreados de manera frecuente y cuidadosamente. Además, con la terapia mensual, las ganancias visuales óptimas se obtienen en el primer año y estas ganancias pueden perderse con un cambio a una terapia de menor frecuencia. El estudio PIER (Estudio Fase III b, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado para valorar eficacia y seguridad de ranibizumab versus simulada en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal con o sin NVC clásica secundaria a degeneración macular asociada con la edad) fue un ensayo de 2 años, controlado por inyección placebo, diseñado para evaluar la eficacia de ranibizumab 0,5 mg o 0,3 mg administrado mensualmente durante 3 meses y luego trimestralmente en pacientes con DMAE húmeda 55. Después del entrecruzamiento y el traspaso subsiguiente, la agudeza visual entre los pacientes del grupo con inyección placebo disminuyó con el transcurso del tiempo (3,5 letras 10 meses después del entrecruzamiento), lo que respalda la importancia del inicio temprano de la terapia anti-vegf para prevenir la pérdida de la visión 56 (ver fig. 1.2). ey/21

12 II. fundamentos II. fundamentos Figura 1.2. Estudio PIER, resultados del año 1: Cambio medio en agudeza visual 55. En el ensayo multicéntrico, abierto, de fase 3 SUSTAIN (Estudio de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Subfoveal Secundaria a Degeneración Macular Asociada con la Edad), los pacientes se trataron con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab 0,3 mg o 0,5 mg y a partir de ese momento se monitorearon mensualmente durante un total de 1 año. Si la agudeza visual había disminuido en más de 5 letras o si el espesor de la retina central (ERC) había aumentado en >100µm, los pacientes se trataron nuevamente. El estudio EXCITE (Eficacia y Seguridad de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Subfoveal [NVC] Secundaria a Degeneración Macular Asociada con la Edad [DMAE]) comparó regímenes trimestrales y mensuales de ranibizumab en pacientes con NVC subfoveal secundaria a DMAE 12. Los pacientes se randomizaron para recibir 0,3 mg mensuales, 0,5 mg trimestrales o 0,3 mg trimestrales (después de 3 inyecciones mensuales iniciales) (ver fig. 1.3). Figura 1.3. Resultados del año 1 del estudio EXCITE: Cambio medio en agudeza visual 12. El ensayo SAILOR (Evaluación de Seguridad de Lucentis Intravítreo para Degeneración Macular Asociada con la Edad) de Fase IIIb, a 12 meses, exploró 2 regímenes de administración diferentes de ranibizumab, uno con una dosis de carga y visitas de seguimiento programadas y otro sin dosis de carga y seguimiento menos frecuente 13. En el primer cohorte, los pacientes se trataron inicialmente con 3 inyecciones mensuales de ranibizumab (0,3 o 0,5 mg), evaluadas en los meses 3, 6, 9 y 12 y volvieron a tratarse en base a los resultados de una tomografía de coherencia óptica (OCT) preespecíficada o criterios de agudeza visual. El segundo cohorte se trató con una dosis única de ranibizumab (0,5 mg) y volvió a tratarse a criterio del médico, con evaluaciones programadas en los meses 6 y 12. En el primer grupo, la agudeza visual aumentó durante los primeros 3 meses pero disminuyó desde el mes 3 hasta el 12 entre los pacientes sin tratamiento previo y los tratados previamente (ver fig. 1.4). En el segundo grupo, 50% discontinuó el estudio antes del mes 12, dificultando la interpretación de los resultados 13. Los resultados resaltaron la importancia de una terapia anti-vegf regular, mensual en el primer año para lograr y mantener ganancias visuales óptimas. ey/22 ey/23

13 II. fundamentos II. fundamentos Tabla 1.2. Cambios en agudeza visual en ensayos clínicos de ranibizumab en regímenes de dosis variables. Ensayo clínico Regímenes de administración estudiados Cambios en agudeza visual (Letras ganadas o perdidas) PIER (n = 184) Regillo 2008; Abraham ,3 mg o 0,5 mg mensuales durante 3 meses, seguido de administración trimestral (t3 meses.) 0,3 mg a año 1.: -1,6 55 0,5 mg a 1 año.: -0,2 0,3 mg a 2 años.: -2,2 56 0,5 mg a 2 años.: -2,3 Figura 1.4. Resultados del año 1 del estudio SAILOR: Cambio medio en agudeza visual 13. SAILOR (n=2378) 13 Boyer et al ,3 mg o 0,5 mg mensuales durante 3 meses, seguido de administración PRN durante hasta 1 año Sin tratamiento previo 13 : 0,3 mg a 3 meses.: +5,8 0,5 mg a 3 meses.: +7,0 0,3 mg a 1 año.: +0,5 0,5 mg a 1 año: 2,3 Previamente tratados 13 0,3 mg a 3 meses.: +4,6 0,5 mg a 3 meses.: +5,8 0,3 mg a 1 año.: +1,7 0,5 mg a 1 año.: +2,3 SUSTAIN(N = 513) 57 Holz et al ,3 mg mensuales durante 3 meses, seguido de administración PRN durante 9 meses; promedio 2,3 inyecciones entre los meses 3-12 A 3 meses.: +5,8 57 A 1 año.: +3,6 EXCITE (n = 293) 12 Schmidt-Ehrfurth et al ,3 mg mensuales durante 1 año 0,3 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración trimestral durante 9 meses 0,5 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración trimestral durante 9 meses 0,3 mg mensuales 12 a 1 año.: +8,3 0,3 mg trimestrales a 1 año.: +4,9 0,5 mg trimestrales a 1 año.: +3,8 HARBOR (n = 1097) 58 Suner/ARVO ,5 mg o 2,0 mg mensuales durante 3 meses seguido de administración mensual o PRN durante 9 meses 0,5 mg mensuales a 1 año.: +10,1 58 2,0 mg mensuales a 1 año.: +9,2 0,5 mg PRN a 1 año.: +8,2 2,0 mg PRN a 1 año.: +8,6 ey/24 ey/25

14 II. fundamentos II. fundamentos El ensayo HARBOR (Estudio de Ranibizumab administrado mensualmente o a demanda en pacientes con Degeneración Macular Asociada a la Edad Neovascular Subfoveal) comparó la eficacia y seguridad de regímenes mensuales y PRN de 2,0 mg con 0,5 mg de ranibizumab IVT 58. A los12 meses, la dosis de 2,0 mg de ranibizumab no fue superior a la dosis de 0,5 mg con relación al cambio medio en la mejor agudeza visual corregida (MAVC). El estudio HORIZON (Estudio de Extensión para Evaluar la Seguridad y Tolerancia de Ranibizumab en Pacientes con Neovascularización Coroidea Secundaria a DMAE o Edema Macular secundario a OVCR) evaluó los resultados a largo plazo en 853 pacientes que habían participado en uno de los 3 ensayos controlados, randomizados, de ranibizumab IVT mensual (MARINA, ANCHOR o FOCUS). [RhubFab V2 tratamiento ocular combinado con Visudyne ] 59 En el estudio HORIZON, estos pacientes recibieron 0,5 mg de ranibizumab a intervalos mensuales o mayores como fuera necesario. La mayoría, pero no todos estos pacientes había sido tratado con ranibizumab en ensayos anteriores. A los 2 años, los pacientes que no habían recibido terapia inicial anti-vegf tuvieron resultados peores que aquellos que habían sido tratados con ranibizumab, lo que sugiere que una demora en la iniciación de tratamiento anti-vegf se asocia a resultados visuales peores. Además, la administración menos frecuente en años subsiguientes se asoció con disminución visual. 59 Varias ensayos han explorado regímenes del tipo tratar y extender de ranibizumab y bevacizumab, donde las inyecciones mensuales se administran hasta que el ojo no posee líquido retinal y los intervalos entre visitas y tratamientos se aumentan hasta 10 semanas siempre que no se encuentre presente líquido en la OCT. Si la retina tiene líquido, se acorta el intervalo entre tratamientos. Un análisis retrospectivo que compara regímenes tratar y extender con regímenes PRN mostró que las ganancias de visión eran mayores en el grupo tratar y extender teniendo en cuenta que este grupo recibió un número mayor de inyecciones y un número similar de visitas de seguimiento 60. El protocolo tratamiento guiado por objetivos implica tratar con terapia anti-vegf mensual hasta que se alcance una agudeza visual máxima, esto es, el puntaje de agudeza visual del paciente se mantiene estable durante 3 meses consecutivos durante el tratamiento. A partir de este punto, los pacientes se monitorean mensualmente para controlar la agudeza visual y se vuelven a tratar si el monitoreo indica una pérdida en agudeza visual 7. Comparación de ranibizumab con bevacizumab y de regímenes mensuales con regímenes PRN E n 2011 y 2012, se publicaron resultados de dos programas de ensayos importantes que compararon directamente ranibizumab con bevacizumab. Estos y otras investigaciones se iniciaron para determinar si los resultados de eficacia obtenidos con ranibizumab mensual podían alcanzarse con el menos costoso bevacizumab o con intervalos entre inyecciones superiores a un mes. * CATT: Resultados a 1 año El programa CATT, asignó de forma aleatoria a 1208 pacientes con DMAE húmeda a bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg administrado mensualmente o PRN 11. El objetivo primario fue el cambio medio en la agudeza visual desde la basal hasta 1 año. Los objetivos de eficacia secundaria incluyeron la proporción de pacientes con un cambio 15 letras en agudeza visual, cambios en líquido retiniano (espesor foveal) y cambio en el tamaño de la lesión. El límite de no inferioridad para la diferencia entre grupos en relación al cambio medio de agudeza visual al primer año de estudio fue de 5 letras 11. La agudeza visual mejoró en todos los 4 grupos. En el año 1, se encontró que bevacizumab no era inferior a ranibizumab ya sea que la medicación se administra mensualmente o PRN. Las ganancias visuales medias fueron 8,0 y 8,5 letras en los grupos bevacizumab mensual y ranibizumab mensual, respectivamente, y 5,9 y 6,8 letras en los grupos PRN bevacizumab y ranibizumab, respectivamente. 11 La Figura 1.5 muestra las diferencias entre pares de grupos de estudio con respecto al cambio medio desde la basal en el puntaje de agudeza visual. Las líneas verticales dentro de cada barra indican los valores de las medias y las barras grises indican los intervalos de confianza del 99,2%. Las líneas punteadas denotan los límites de no inferioridad de -5 y +5 letras. Los intervalos de confianza que están entre las líneas punteadas indican equivalencia de los 2 grupos de estudio 11. Se encontró que ranibizumab administrado mensualmente fue equivalente a ranibizumab administrado a demanda. Se encontró que ranibizumab administrado a demanda fue equivalente a bevacizumab administrado mensualmente. La comparación entre los regímenes mensuales y PRN de bevacizumab no fue concluyente, al igual que la comparación entre bevacizumab PRN y ranibizumab mensual, por lo tanto, no pudo establecerse la no inferioridad. El aumento medio mayor en agudeza visual se obtuvo con ranibizumab mensual (8,5 letras) y el menor con bevacizumab a demanda (5,9 letras) 11. Con respecto a las mediciones anatómicas, todos los regímenes redujeron el espesor de la retina, pero la disminución media en el espesor de la retina fue significativamente mayor en el grupo ey/26 ey/27

15 II. fundamentos II. fundamentos Figura 1.5. Resultados del año 1 de CATT: Comparaciones entre ranibizumab y bevacizumab por medicación y por régimen 11 ranibizumab mensual comparado con el grupo bevacizumab PRN (P=0,03). Después de la primera inyección, 27,5% de los pacientes que recibieron ranibizumab tuvieron ausencia de líquido retinal, comparado con 17,3% de aquellos que recibieron bevacizumab (P<0,001). Las inyecciones mensuales no produjeron cambios en la media del área de lesión, mientras que las inyecciones PRN produjeron un aumento pequeño del área de lesión 11. La incidencia de muerte, infarto de miocardio y ACV fue similar en los grupos ranibizumab y bevacizumab. Las proporciones de pacientes con EA serios sistémicos (en su mayoría internaciones) fue significativamente mayor en los grupos bevacizumab comparado con los grupos ranibizumab. (24,1% vs 19,0% : P=0,04) 11 * CATT: Resultados de 2 años En el segundo año, el ensayo se diseñó para determinar los efectos a largo plazo de los regímenes de administración originales y para describir el impacto del cambio del tratamiento mensual al tratamiento PRN. Después de 1 año de tratamiento, los pacientes asignados originalmente a tratamiento mensual con cualquiera de las medicaciones fueron randomizados nuevamente a tratamiento mensual o PRN sin cambiar la medicación asignada 48. Los resultados de 2 años mostraron que el tratamiento PRN, ya fuera instituido después de la primera dosis o después de 1 año de tratamiento mensual, produjo menos ganancia en agudeza visual (ver fig. 1.6) 48. La ganancia media en agudeza visual fue estadísticamente significativamente mayor para el tratamiento mensual que para el tratamiento PRN con cualquiera de las medicaciones, aunque la diferencia fue pequeña. La proporción de pacientes con retina libre de líquido a los 2 años fue significativamente mayor con ranibizumab mensual que con bevacizumab a demanda 48. Figura 1.6. Resultados del año 2 de CATT: cambio medio en agudeza visual 48 Aunque las tasas de mortalidad y las tasas de eventos aterotrombóticos fueron similares para ambas medicaciones, la incidencia de eventos adversos serios (EAS) sistémicos fue significativamente mayor con bevacizumab (39,9% vs. 31,7%) 48. Los resultados del CATT confirmaron que los regímenes mensuales produjeron mejores resultados que el tratamiento PRN, teniendo en cuenta los cambios en agudeza visual y las mediciones anatómicas. * IVAN El estudio IVAN es un ensayo factorial de no inferioridad, multicéntrico, randomizado, que se encuentra todavía en curso, diseñado, también, para comparar ranibizumab con bevacizumab así como regímenes de administración mensuales con PRN. En el ensayo IVAN, los pacientes fueron primero randomizados a bevacizumab o ranibizumab (3 inyecciones mensuales) y luego a tratamiento continuo (mensual) o tratamiento discontinuo (esto es, nuevo tratamiento con 3 dosis mensuales si se cumplieron los criterios clínicos y de OCT previamente especificados para enfermedad activa) con el mismo agente 49. Es importante notar que el tratamiento discontinuo, tal como se define en el ensayo IVAN, no fue el mismo que el tratamiento PRN descripto en el (ver fig. 1.7) protocolo del CATT. El criterio de valoración de eficacia primaria fue la mejor agudeza visual corregida (MAVC) a distancia a los 2 años y el objetivo de seguridad primario fue la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales (ETA) o falla cardíaca a los 2 años. El límite de no inferioridad fue de 3,5 letras. ey/28 ey/29

16 II. fundamentos II. fundamentos OCT EN DMAE HÚMEDA * ( ) (* Figura 1.7. Comparaciones del estudio IVAN de ranibizumab y bevacizumab por medicación y por régimen 49 En base al análisis del primer año de este ensayo a 2 años, los autores concluyeron que el tratamiento discontinuo (dosis de carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la presencia de enfermedad activa) fue equivalente al tratamiento mensual. 49 ( * ) Cortesía del Dr. Martínez Cartier ey/30 ey/31

17 II. fundamentos II. fundamentos Fondo de ojo normal Fondo de ojo con patología ey/32 ey/33

18 II. fundamentos II. fundamentos RESUMEN LA DISMINUCIÓN DEL ESPESOR CENTRAL DE LA RETINA FUE SIGNIFICATIVAMENTE MAYOR EN EL GRUPO RANIBIZUMAB MENSUAL COMPARADO CON EL GRUPO BEVACIZUMAB PRN (P=0,03). CATT 1 AÑO: LA AGUDEZA VISUAL MEJORÓ EN LOS 4 GRUPOS. BEVACIZUMAB NO FUE INFERIOR A RANIBIZUMAB ADMINISTRADO MENSUALMENTE (8-8.5 LETRAS) Y EN LOS GRUPOS PRN BEVACIZUMAB GANARON 5,9 Y RANIBIZUMAB 6,8 LETRAS LOS EFECTOS ADVERSOS SERIOS SISTÉMICOS FUERON SIGNIFICATIVAMENTE MAYORES EN LOS GRUPOS BEVACIZUMAB COMPARADO CON LOS GRUPOS RANIBIZUMAB. CATT 1 AÑO ADMINISTRADO MENSUALMENTE FUE EQUIVALENTE A RANIBIZUMAB ADMINISTRADO A DEMANDA. EL AUMENTO MEDIO MAYOR EN AGUDEZA VISUAL SE OBTUVO CON RANIBIZUMAB MENSUAL (8,5 LETRAS) Y EL MENOR CON BEVACIZUMAB PRN (5,9 LETRAS). CATT 2 AÑOS LA GANANCIA MEDIA EN AGUDEZA VISUAL FUE SIGNIFI- CATIVAMENTE MAYOR EN TÉRMINOS ESTADÍSTICOS PARA EL TRATAMIEN- TO MENSUAL QUE PARA EL TRATAMIENTO PRN CON CUALQUIERA DE LAS MEDICACIONES, AUNQUE LA DIFERENCIA FUE PEQUEÑA. A LOS 2 AÑOS, LOS PACIENTES TRATADOS MENSUALMENTE CON CUALQUIER REGIMEN TUVIERON: * MENOR GANANCIA DE LA AGUDEZA VISUAL. * MENOR DISMINUCIÓN DEL ESPESOR RETINAL. * MAYOR RIESGO DE FILTRACIÓN. * MENOR REDUCCIÓN DEL ÁREA DE LA LESIÓN. ey/34 ey/35

19 II. fundamentos II. fundamentos Tabla 1.3. Enseñanzas clave de ensayos clínicos controlados de ranibizumab y bevacizumab. Estudio ANCHOR 52 MARINA 51 PIER EXCITE 12 SAILOR 13 SUSTAIN 57 HARBOR 58 HORIZON 59 CATT 1,48 IVAN 49 Conclusiones Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual de ranibizumab. Se mantienen ganancias en agudeza visual con la administración mensual de ranibizumab. Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial mensual de ranibizumab parecen disminuir con la administración trimestral fija. Las ganancias en agudeza visual logradas con la administración inicial mensual parecen disminuir con administración trimestral. Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir con la administración menos frecuente. Es importante la dosis de carga inicial mensual de ranibizumab. Se requiere monitoreo regular para mantener las ganancias visuales logradas con las dosis mensuales iniciales. Las ganancias en agudeza visual parecen disminuir con la administración menos frecuente. La administración PRN no es equivalente a la administración mensual; los beneficios de ranibizumab no parecen estar relacionados con la dosis. El tratamiento temprano con terapia anti-vegf está asociado con mejores resultados visuales que el tratamiento tardío. La administración PRN no es clínicamente equivalente a la administración mensual, a menos que se efectúe un monitoreo mensual estricto. Las ganancias visuales logradas después de 1 año de ranibizumab o bevacizumab no se mantienen con una administración menos frecuente. Bevacizumab puede estar asociado a una tasa mayor de eventos adversos sistémicos comparado con ranibizumab. El tratamiento discontinuo con ranibizumab o bevacizumab (dosis de carga inicial seguida de tratamiento periódico de 3 meses en la presencia de enfermedad activa) parece ser equivalente al tratamiento mensual con cualquiera de los agentes. * Otros estudios Se están efectuando o se han completado varios otros estudios comparando ranibizumab con bevacizumab (ver Tabla 1.4). Estos estudios ayudarán a informar el debate con relación a la eficacia comparada de ranibizumab con bevacizumab. ey/36 ey/37

20 II. fundamentos Tabla 1.4. Estudios en curso que comparan ranibizumab y bevacizumab. iii. EYLIA Estudio Lugar Estado Recluta -miento estimado Estudio Lucentis comparado con Noruega Reclutando 420 Avastin (LUCAS) 61 Grupo de Evaluación Francés Avastin Versus Lucentis Francia Reclutando 500 (GEFAL) 62 Estudio Manta: Avastin Versus Lucentis en Degeneración Macular Relacionada con la Edad (MANTA) 63 Prevención de Pérdida de la Visión en Pacientes con Degeneración Macular Relacionada con la Edad (DMAE) Mediante Inyección Intravitrea de Bevacizumab y Ranibizumab (VIBERA) 64 Austria Alemania Regímenes en comparación Bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg mensual según sea necesario hasta ausencia de líquido con intervalos entre dosis variando de 4 a 12 semanas a lo largo del tiempo (régimen tratar y extender) 3 inyecciones mensuales de bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg con inyecciones adicionales como sea necesario durante 1 año (hasta un total de 12 durante el estudio) 3 inyecciones mensuales de bevacizumab o ranibizumab, seguidas de inyecciones mensuales durante tanto tiempo como se requiera 3 inyecciones mensuales de bevacizumab 1,25 mg o ranibizumab 0,5 mg e inyecciones adicionales como sea necesario durante 2 años Estructura de la proteína de fusión Mecanismo de acción farmacocinética inmunogenicidad Estudios clínicos ey/38 ey/39

21 III. EYLIA III. EYLIA III. EYLIA Estructura de la proteína de fusión E YLIA (aflibercept solución inyectable) es una proteína de fusión recombinante formada por porciones de los dominios extracelulares de VEGFR-1 y VEGFR-2 humanos, fusionados con la Fc de la Ig G1 humana formulada como solución isosmótica para administración IVT (ver fig. 4.1). Aflibercept es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de la parte proteica de 97 kilodaltons (kda) y un adicional del 15% de la masa molecular total correspondiente a la parte de glicosilación, lo que resulta en un peso molecular total de 115 kda. Aflibercept se produce en células recombinantes ováricas de hámster chino (CHO) 70. Estos complejos inmunes pueden producir efectos indeseables en el organismo. Por ejemplo, complejos VEGF-anticuerpo pueden depositarse en tejidos tales como el riñón, contribuyendo potencialmente a daño renal. Los complejos inmunes pueden también inducir agregación plaquetaria 16. El VEGF se presenta en general en forma dimérica, con los sitios de unión del receptor ubicados en cada polo del dímero 38. La estructura molecular de EYLIA se diseñó para una unión oclusiva en ambos extremos simulando 2 manos atrapando una pelota. El resultado es una afinidad exponencialmente mayor para VEGF-A comparado con otras moléculas terapéuticas anti-vegf lo cual, impide confiablemente que el ligando interactúe con los receptores de su superficie celular. Además EYLIA tiene la propiedad única de poder unirse al VEGF-B como así también al PIGF. Se presume que EYLIA tiene una vida media intravítrea mayor comparado con ranibizumab72. Esta propiedad, sumada a su mayor afinidad de unión al VEGF comparado con ranibizumab, permite potencialmente una terapia efectiva con intervalos de administración mayores e inyecciones menos frecuentes. Debe notarse, sin embargo, que los estudios clínicos no han mostrado un efecto clínico relacionado con una unión más fuerte. RESUMEN EYLIA PROTEINA RECOMBINANTE CON UNA VIDA MEDIA intravítrea MAYOR COMPARADO AL RANIBIZUMAB, PERMITE UNA TERAPIA EFECTIVA CON INTERVALOS DE ADMINISTRACIÓN MAYORES E INYECCIONES MENOS FRECUENTES. Figura 4.1. Estructura de EYLIA (VEGF Trap-Eye). A diferencia de otros tratamientos anti-vegf usados en DMAE húmeda, el aflibercept totalmente humano se une a múltiples miembros de la familia VEGF. EYLIA tiene una afinidad muy alta para todas las isoformas de VEGF-A como así también con el PIGF 14. EYLIA forma un complejo estable e inerte 1:1 con el VEGF. EYLIA también se une al PIGF con una alta afinidad y es capaz de formar complejos PIGF-EYLIA circulantes estables in vivo. Estos complejos son estables en la circulación y no son liberados rápidamente. En contraste, los anticuerpos monoclonales (tal como bevacizumab) forman comúnmente complejos multiméricos inmunes que son rápidamente liberados de la circulación y se depositan en los tejidos. ey/40 ey/41

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