Displasia arritmogénica del ventrículo derecho: revisión de una enfermedad poco común con un espectro variado de presentaciones clínicas

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1 ARTÍCULO DE REVISIÓN Displasia arritmogénica del ventrículo derecho: revisión de una enfermedad poco común con un espectro variado de presentaciones clínicas Gastón Albina, Rubén Laíño, Alberto Giniger Instituto Cardiovascular Buenos Aires Resumen. La displasia arritmogénica del ventrículo derecho es una enfermedad primaria del miocardio que afecta de manera primordial al ventrículo derecho. La prevalencia es muy variable de acuerdo a la población estudiada pero se estima en 1:1000 a 1: Es una enfermedad genética, con herencia autosómica dominante con expresión variable y penetrancia incompleta, por lo que se puede encontrar una historia familiar en hasta el 50% de los casos. Las modalidades de presentación clínica son variadas y en ocasiones es un hallazgo. Abundan las formas subclínicas, que pueden debutar en la clínica como muerte súbita. La etiología, los métodos diagnósticos y el tratamiento se encuentran en permanente revisión, lo que sumado a la delgada frontera que la separa de las frecuentes arritmias benignas del ventrículo derecho hace que esta enfermedad despierte en el clínico un interés especial. Summary. Arrythmogenic right ventricular dysplasia is a disease of the myocardium. Right ventricle is main affected. The prevalence is not well defined, but is estimated to be between 1:1000 to 1: The disease is familial with an autosomal dominant inheritance and incomplete penetrance. Clinical manifestations vary and may present without symptoms or it may manifest itself first as sudden death. The etiology, diagnosis and treatment are subject to intensive investigation. All this, added to the delicate frontier with the idiopathic right ventricular arrhythmias makes this disease an interesting illness for the clinic. Rev Electro y Arritmias 2009; 4: La displasia arritmogénica del ventrículo derecho es una enfermedad relativamente frecuente y de difícil diagnóstico, en particular durante sus etapas iniciales, y que requiere un seguimiento estrecho del paciente para llegar al diagnóstico y diferenciarla del amplio espectro de arritmias ventriculares benignas del ventrículo derecho. Es una miocardiopatía progresiva, de etiología desconocida, que afecta de modo primordial miocardio del ventrículo derecho, que es en parte reemplazado por tejido fibroadiposo 1. Se la reconoce como una de las causas frecuentes de muerte súbita en jóvenes y atletas. Su descripción inicial se realizó en Etiología Correspondencia: Gastón Albina Blanco Encalada 1543, CABA. CP gastonalbina@gmail.com Recibido: 08/07/2009 Aceptado: 29/07/2009 Si bien existe una clara predisposición genética, con varios genes identificados, su etiología no está definida. Varios autores comunicaron una presentación familiar, con miembros de la familia sintomáticos y asintomáticos, y con diferentes grados de compromiso miocárdico 3-5. La historia familiar de la enfermedad está presente hasta en el 50% de los pacientes. La herencia es autosómica dominante, con expresión variable y penetrancia incompleta (30%). Siguiendo la teoría genética se postuló la presencia de mutaciones que generan alteraciones proteicas con la consiguiente distrofia muscular y apoptosis inapropiada 6. La alteración responsable es una falla en la síntesis de plakoglobina, una proteína citoplasmática que interviene en el mantenimiento de la estructura celular y en las uniones intercelulares 7. Estas mutaciones genéticas se identificaron en aproximadamente el 40% de los pacientes con displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD). En condiciones de estrés mecánico, el déficit de la proteína mencionada altera la adhesión e integridad de las células mutantes, con la ruptura celular consiguiente, que se acompaña con una respuesta inflamatoria linfocitaria, observada en hasta el 70% de las necropsias. Esto explicaría por qué en los estadios tempranos de la enfermedad se afectan las zonas más delgadas del ventrículo derecho, como sus tractos de entrada y de salida y el ápex (triángulo de la displasia, según Guy Fontaine) y también el mayor número de casos detectados entre deportistas. Hallazgos anatómicos y patológicos La DAVD se caracteriza por dilatación del ventrículo derecho, con deformaciones aneurismáticas a nivel infundibular, subtricuspídeo y apical, adelgazamiento de la pared y reemplazo del tejido muscular por tejido fibroadiposo. El septum interventricular y el ventrículo izquierdo están respetados hasta que se llega a los estadios avanzados de la enfermedad 8. Presentación clínica La DAVD suele exteriorizarse en la adolescencia y antes de la cuarta década de la vida. Afecta más a los hombres que a las mujeres y la prevalencia varía según la región geográfica que se considere. Así, en Véneto (Italia), la enfermedad puede ser tan prevalente como 1 en 5000, y constituye la principal causa de muerte súbita en deportistas, a diferencia de lo que ocurre en los Estados Unidos de Norteamérica, donde se ubica por detrás de la miocardiopatía hipertrófica. Las manifestaciones clínicas son muy variables. Con frecuencia es un hallazgo casi fortuito y en ocasiones su primera exteriorización es el paro cardíaco, casi invariablemente debido a taquicardia/fibrilación ventricular. Las arritmias ventriculares, que son tan frecuentes y le dan el nombre a la enfermedad, varían desde la simple extrasistolia ventricular hasta la taquicardia o la fibrilación ventricular. Las taquiarritmias supraventriculares, extrasístoles o fibrilación auricular, son también frecuentes. La muerte súbita predomina durante el esfuerzo, aunque se han descripto casos de muerte durante el sueño. En esta enfermedad se describe un desequilibrio en la inervación adrenérgica como posible factor en la génesis de las arritmias. La dilatación ventricular y la presencia de insuficiencia cardiaca derecha suelen observarse en adultos y ancianos 9,10. En la evolución natural de la DAVD pueden reconocerse cuatro estadios. La fase inicial es silente, asintomática 139

2 gastón albina y col. I Historia familiar Mayor Confirmada por autopsia o biopsia II ECG alteraciones de la despolarización III ECG alteraciones de la repolarización (aunque puede deparar la muerte súbita). En la segunda fase aparecen las arritmias ventriculares, en la siguiente se instalan la dilatación ventricular con signos de insuficiencia cardíaca derecha y en el estadio final ya existe dilatación biventricular, indistinguible de la miocardiopatía dilatada, cuyas complicaciones principales son la fibrilación auricular y la tromboembolia. Diagnóstico El diagnóstico de certeza requeriría la confirmación histológica por biopsia o autopsia. Sin embargo, la biopsia endomiocárdica es de poca utilidad clínica debido a que el compromiso miocárdico es multifocal y a que el septum interventricular suele estar indemne. Además, conlleva el riesgo de perforación miocárdica por el adelgazamiento de la pared ventricular. Por lo tanto, el diagnóstico se establece luego de un examen electrocardiográfico, morfológico y funcional. McKenna y col. 11 postularon un diagnóstico basado sobre criterios clínicos, mayores y menores, requiriéndose dos criterios mayores, uno mayor y dos menores o cuatro menores (Tabla 1). Por lo tanto, no se cuenta con un patrón oro para el diagnóstico. Aunque los criterios descriptos en la Tabla 1 son Mayor específicos, la sensibilidad es escasa y ello conspira contra el diagnóstico en etapas tempranas de la enfermedad. Por este motivo no deben descartarse pacientes que no cumplan con todos los criterios diagnósticos, dado que estos pueden desarrollarse y aparecer con el tiempo. Un seguimiento clínico cercano está indicado en todos los pacientes con alguna sospecha clínica de DAVD. El diagnóstico diferencial más frecuente es con la extrasistolia o la taquicardia ventricular idiopática del tracto de salida del ventrículo derecho, caracterizadas por su imagen de bloqueo de rama izquierda con eje eléctrico dirigido hacia abajo, en ausencia de otras alteraciones electrocardiográficas o estructurales del corazón, aunque estos últimos hallazgos pueden estar ausentes en las etapas tempranas de la DAVD. Historia de muerte súbita en jóvenes <35 a. con sospecha de DAVD Onda epsilon o QRS> 110 mseg de V1 a V3 Potenciales ventriculares tardios positivos T(-) V2 a V3 en mayores de 12 años y en ausencia de BRD IV Arritmias TVS o TVNS con imagen de BRI V Anormalidades estructurales Mayor Severa dilatación del VD o la presencia de segmentos disquinéticos o aquinéticos en VD Moderada dilatación del VD VI Histológicos Mayor Reemplazo fibroadiposo del miocardio Tabla 1. Criterios clínicos para el diagnóstico de la DAVD. (McKenna WJ y col.) Pruebas diagnósticas 1) Electrocardiograma: el carácter progresivo de la enfermedad hace que, al comienzo, el electrocardiograma pueda ser normal. En un estudio de 74 pacientes con taquicardia ventricular y diagnóstico de DAVD, Coumel y col. hallaron que el electrocardiograma era normal luego del primer Figura 1. ECG correspondiente a un paciente con displasia ventricular derecha. Obsérvese la presencia de ondas T negativas de V1 a V3, la melladura en la rama ascendente de la S en V1 y la probable onda épsilon en la misma derivación. 140

3 Displasia arritmogenica del ventriculo derecho: revisión de una enfermedad poco común con un espectro variado de presentaciones clinicas episodio de taquicardia ventricular en el 40% de los casos. Sin embargo, al cabo de 5 años de seguimiento sólo el 8% de los pacientes conservó esa característica y el electrocardiograma fue anormal en la totalidad de los casos luego de 6 años 12. La anomalía electrocardiográfica más común es la onda T negativa en las derivaciones V1 a V3, que se halla en hasta el 50% de los afectados por la patología que nos ocupa. El bloqueo incompleto de rama derecha se encuentra en el 18% de los casos. La presencia de complejos QRS > 110 mseg en V1 y V2 es poco sensible pero más específico, al igual que la onda épsilon, presente en el 30% de los casos. Esta onda se observa al final del QRS y al comienzo del segmento ST y corresponde a la presencia de potenciales eléctricos retrasados de baja amplitud, generados en áreas de tejido sano rodeadas por tejido fibroadiposo (Figura 1). Para su mejor definición suele ser necesario obtener el electrocardiograma con doble voltaje y doble velocidad y, en ocasiones, derivaciones bipolares del tórax (F). El compromiso más extenso del miocardio, que llega a involucrar al ventrículo izquierdo, puede inferirse cuando los trastornos de la repolarización ventricular se extienden hasta las derivaciones precordiales izquierdas (Figura 2). En 2005, Jonathan Piccini publicó el seguimiento electrocardiográf ico de 35 pacientes con diagnóstico de DAVD. En el 94% de ellos, la duración del complejo QRS fue 110 mseg en una o más derivaciones (V1 a V3), el 94% presentó melladura en la rama ascendente de la onda S en las derivaciones precordiales derechas, el 63% mostró onda T invertida de V1 a V3 y sólo el 6%, bloqueo de rama derecha. La onda épsilon pudo identificarse en el 9% de esos pacientes. En el seguimiento de 5 años, el electrocardiograma mostró anormalidades progresivas en el 89% de los casos, en particular la prolongación del complejo QRS y el ascenso melado de la onda S en las derivaciones precordiales derechas 13. La variedad habitual de taquicardia ventricular en la DAVD muestra una imagen de bloqueo de rama izquierda y se presta para el diagnóstico diferencial con algunas taqui- Figura 2. ECG de un paciente con DAVD con severa dilatación del VD y compromiso del ventrículo izquierdo. Las ondas T son negativas de V1 a V5 y existe un potencial lento y de baja amplitud al final del complejo QRS en V1. Figura 3. ECG Del mismo paciente de la figura 1. Taquicardia ventricular con imagen de bloqueo de rama izquierda y eje eléctrico dirigido hacia arriba y a la izquierda (origen posterior). Adviértase la disociación ventrículo-auricular en la derivación II, que confirma el diagnóstico de taquicardia ventricular (círculos) 141

4 Figura 4. Resonancia magnética nuclear cardíaca en eje corto en un paciente con DAVD. Obsérvese la dilatación aneurismática en la cara lateral del ventrículo derecho. cardias supraventriculares con complejos QRS anchos, por aberración intraventricular, la variedad antidrómica con participación de una vía accesoria AV derecha o por la presencia de una vía aurículo-fascicular y con la taquicardia ventricular macroreentrante de rama a rama. Es importante investigar la presencia de disociación aurículo-ventricular y analizar el electrocardiograma durante el ritmo sinusal. De esta manera, la ausencia de bloqueo de rama izquierda aumenta la posibilidad de realizar el diagnóstico diferencial con aberración intraventricular sobre a base del análisis del complejo QRS durante la taquicardia. La presencia de complejos QRS en las derivaciones precordiales con una duración mayor de 100 mseg entre el comienzo de la onda R y el nadir de la onda S favorece el diagnóstico de taquicardia ventricular, al igual que la melladura en la rama descendente de la onda S en V1. La posibilidad de una vía accesoria AV es poco probable cuando los complejos gastón albina y col. Figura 5. Del mismo paciente de la figura 1, durante la cartografía para la ablación por radiofrecuencia. El potencial local en el catéter de ablación (MAP) es precoz en relación con el comienzo del complejo QRS (línea de puntos) y existen potenciales fraccionados de baja amplitud. QRS son normales, aunque ello no puede ser descartado de manera absoluta. Por último, la presencia de enfermedad estructural favorece el diagnóstico de taquicardia ventricular. La existencia de una taquicardia ventricular uniforme sugiere la presencia de un circuito fijo y estable. Por la imagen de bloqueo de rama izquierda el origen se sitúa en el ventrículo derecho o en el septum interventricular. Si el eje eléctrico del complejo QRS en el plano frontal se dirige hacia abajo, la arritmia se origina en el tracto de salida o infundíbulo y si las fuerzas principales del complejo QRS se orientan hacia arriba, la activación comienza en la cara diafragmática (Figura 3). Las taquicardias ventriculares pueden ser focales o por reentrada (incluyendo a la variedad de rama a rama). Las primeras, poco frecuentes y en general idiopáticas, se observan en pacientes sin cardiopatía, deparando palpitaciones, y suelen ser bien toleradas. La reentrada de rama a rama es más rara, y requiere de una severa alteración en el sistema de His-Purkinje, por lo común asociada a disfunción ventricular grave. La taquicardia ventricular de la DAVD suele ser uniforme, causada por microrreentradas alrededor de islotes de infiltración fibroadiposa. 2) Ecocardiograma: los hallazgos más frecuentes son la dilatación e hipocinesia del ventrículo derecho, en general a nivel regional, con áreas de discinesia que predominan en la región inferobasal. Puede haber un aumento de la refringencia de la banda moderadora, una trabeculación apical prominente y hasta prolapso de la válvula tricúspide. En pocos pacientes se observa compromiso del ventrículo izquierdo, con hipocinesia global o segmentaria. De todas maneras, la mayoría de los pacientes sólo tienen anormalidades estructurales focalizadas en la región inferobasal del ventrículo derecho. 3) Resonancia magnética nuclear: a diferencia del ecocardiograma, no sólo provee información estructural y funcional, sino que permite apreciar las características del tejido de la pared ventricular (Figura 4). Sin embargo, la presencia de tejido adiposo en la pared del ventrículo derecho no implica por si solo el diagnóstico de DAVD, dado que ello puede observarse también en individuos sanos, en particular en la región anterior del ventrículo derecho. Por otra parte, el adelgazamiento de la pared ventricular propio de esta enfermedad lleva a que el diagnóstico de la infiltración grasa sea dificultoso por problemas de resolución y existe mucha variación interobservador (14). 4) Biopsia endomiocárdica: el examen histológico es el elemento diagnóstico definitivo. Sin embargo, su utilidad es controvertida debido a que la naturaleza 142

5 Displasia arritmogenica del ventriculo derecho: revisión de una enfermedad poco común con un espectro variado de presentaciones clinicas Figura 6. Imagen electroanatómica con sistema Ensite durante la taquicardia ventricular sostenida. La arritmia se origina en la región posterior y subtricuspídea del ventrículo derecho (en blanco). segmentaria de la enfermedad da lugar a resultados falsos negativos. Por otra parte, el compromiso del tabique interventricular es limitado y éste es el lugar habitual para las tomas biópsicas. El adelgazamiento de la pared puede facilitar la perforación del miocardio y el taponamiento cardíaco en el momento de la biopsia. Además, la DAVD suele respetar al subendocardio y, por otra parte, las alteraciones histológicas no suelen estar bien desarrolladas en las etapas tempranas de la enfermedad y se tornan inespecíficas en las etapas avanzadas. En una investigación reciente se utilizaron técnicas de inmunohistoquímica para identificar los niveles de plakoglobina observándose una reducción difusa del nivel de esta proteína no sólo en las áreas con las típicas alteraciones de la DAVD, sino también en áreas supuestamente indemnes como el ventrículo izquierdo y el septum interventricular. Esto permitió incrementar la sensibilidad y especificidad de la biopsia endomiocárdica para el diagnóstico. Incluso se postuló que el mismo rédito diagnóstico podría lograse con biopsias de tejidos más accesibles que contienen desmosomas (piel, folículo piloso y mucosa bucal) (15). Pronóstico No se dispone de estudios en poblaciones numerosas para conocer con exactitud la evolución de la DAVD. Por este motivo se llevan a cabo dos registros, uno en los Estados Unidos de Norteamérica ( y otro en Europa ( La historia natural suele relacionarse con la inestabilidad eléctrica ventricular, que puede deparar taquiarritmias amenazantes para la vida en cualquier momento de la evolución. La tasa anual de muerte súbita se estima entre el 1% y el 3% 16. Los principales factores relacionados con la muerte repentina e inesperada son el síncope inexplicado, la taquicardia ventricular sostenida, la historia familiar de muerte súbita, la dilatación difusa del ventrículo derecho, el compromiso del ventrículo izquierdo, la aparición de síntomas en edad temprana y la práctica de deportes competitivos. A pesar del riesgo de mortalidad súbita anual mencionado, en muchos casos la enfermedad tiene un curso benigno, con arritmias bien toleradas. En 1999, Peters y col. publicaron un análisis retrospectivo de 121 pacientes con diagnóstico de DAVD, e identificaron como factores de riesgo de taquicardia ventricular y muerte súbita a la presencia de dilatación del ventrículo derecho, compromiso del ventrículo izquierdo y ciertas variables electrocardiográficas, como la prolongación del intervalo JT en las derivaciones precordiales izquierdas, la prolongación del complejo QRS en las derivaciones precordiales derechas, la dispersión del complejo QRS > 50 mseg en las derivaciones precordiales y la presencia de ondas T negativas más allá de V3 10. Terapéutica El tratamiento de la DAVD está dirigido hacia la prevención de la muerte súbita y al manejo de la insuficiencia cardíaca, en caso necesario. En todos los casos deben evitarse los deportes competitivos. Tratamiento farmacológico: es de elección para los pacientes con arritmia ventricular sintomática y bien tolerada. En las provocadas por la estimulación adrenérgica son eficaces los bloqueantes β adrenérgicos. El d,l-sotalol y la amiodarona, aislados o en combinación con bloqueantes β, proveen buenos resultados para el tratamiento de la arritmia ventricular sintomática. Cardiodesfibrilador implantable: es de elección para los pacientes rescatados de un paro cardiorrespiratorio o con arritmias ventriculares mal toleradas que no responden al tratamiento farmacológico. Podría considerarse en los pacientes de alto riesgo a modo de prevención primaria (indicación de Clase IIa). Debe tenerse presente que las posibilidades de complicaciones son mayores: perforación ventricular, umbrales deficientes e inconvenientes por fallas en la detección, estos últimos como consecuencia de la fibrosis e infiltración grasa del miocardio. Ablación por radiofrecuencia: es una alternativa para los pacientes con arritmia ventricular sintomática o recurrente a pesar del tratamiento farmacológico (Figuras 5 a 7). Sin embargo, la eficacia de este recurso está reducida debido a la existencia de focos arritmogénicos múltiples y a la naturaleza progresiva de la enfermedad. Por otra parte, el adelgazamiento de la pared incrementa las posibilidades de perforación durante la ablación 8. Figura 7. Aplicaciones de radiofrecuencia (puntos rojos) en el sitio de origen de la taquicardia ventricular. Este lugar coincide con el de la cartografía elaborada en la figura

6 gastón albina y col. Referencias 1. Richardson PJ, McKenna WJ, Bristol M. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomyopathies. Circulation 1996;93: Frank R, Fontaine G, Vedel J. Electrocardiologie de quatre cas de dysplasie ventriculaire droite aritmogène. Arch Mal Cœur 1978;71: Laurent M, Descaves C, Biron Y, Deplace C, Almange C, Daubert JC. Familial form of arhythmogenic right ventricular dysplasia. Am Heart J 1987;113: Buja G, Nava A, Martini B, Canciani B, Thiene G. Right ventricular dysplasia: a familial cardiomiopathy?. Eur Heart J 1989;10(suppl D): Nava A, Thiene G, Canciani B. Familial occurrence of right ventricular dysplasia: a study involving nine families. J Am Coll Cardiol 1988;12: Mallat Z, Tedgui A, Fontaliran F, Frank R, Durigon M, Fontaine G. Evidence of apoptosis in arrhytmogenic right ventricular dysplasia. N Engl J Med 1996;335: Alcalai R, Metzger S, Rosenheck S, Meiner V, Chajek-Shaul T. A recessive mutation in desmoplakin causes arrhytmogenic right ventricular dysplasia, skin disorder and woolly hair. J Am Coll Cardiol 2003;42: Tomé Esteban M, Garcia Pinilla J, McKenna WJ. Update in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: genetic, clinical presentation and risk stratification. Rev Esp Cardiol 2004;57(8): Corrado D, Thiene G, Nava A, Rossi L, Pennelli N. Sudden death in young competitive athletes: clinicopathologic correlations in 22 cases. Am J Med 1990;89: Peters S, Peters H, Thierfelder L. Risk stratification of sudden cardiac death and malignant ventricular arrhythmias in right ventricular dysplasia-cardiomyopathy. International Journal of Cardiology 71 (1999): McKenna WJ, Thiene G, Nava A. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Br Heart J 1994;71: Jaoude SA, Leclercq JF, Coumel P. Progressive ECG changes in arrhythmogenic right ventricular disease. Evidence for an evolving disease. Eur Heart J 1996;17: Piccini JP, Nasir K, Bomma C y col. Electrocardiographic findings over time in arrythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Am J Cardiol 2005;96: Auffermann W, Wichter T, Breithardt G, Joachimsen K, Peters PE. Arrhythmogenic right ventricular disease: MR imaging vs angiography. Am J Roentgenol 1993;161: Asimaki A, Tandri H, Huang H y col. A new diagnostic test for arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy. N Engl J Med 2009;360: Marcus FI, Fontaine GH, Frank R, Gallagher JJ, Reiters MJ. Longterm follow-up in patients with arrhythmogenic right ventricular disease. Eur Heart J 1989;10(suppl D):