ENFERMEDADES REUMÁTICAS Y EMBARAZO. Dra. Geraldina Castillejos C. Reumatóloga..

Transcripción

1 ENFERMEDADES REUMÁTICAS Y EMBARAZO. Dra. Geraldina Castillejos C. Reumatóloga..

2 EMBARAZO. Condición fisiológica caracterizada por una tolerancia local persistente del sistema inmune materno a los an5genos de histocompa7bilidad HLA paternos expresados por el feto.

3 EMBARAZO. Interacción molecular compleja entre la madre y el embrión. 1er Reto: proceso de Implantación. 2 Reto: interacción con el sistema inmune materno.

4 Inmunología Básica Ag derivados T Novato CPA CPAa T IL 12 Th1 à R Celular ( IL- 2,IFNδ,TNFα) Th 0 (CD4+) T Efector IL 4 Th2 à R Humoral (IL- 4,5,6,10) T Tc (CD8+) à Citotoxicidad Memoria

5 Funciones de los diferentes grupos celulares en la respuesta inmune normal, en embarazo y asociado con enfermedad reumá7ca. Funciones CD4 /CD25 NKC NKC UTERINA Th1/Th2 APC Normal Tolerancia Periférica Inmunidad innata Toxicidad cel. Número Excepto en fase secretora TH1- Celular TH2- Humoral Presenta Ag Embarazo normal Tolerancia por CTLA- 4 APC reg Desconocido Fases Pre- ovulatoria y Post- ovulatoria TH2?? Tolerancia Embarazo + Enf ReumáWca Desconocido Desconocido Desconocido No claro Desconocido

6 Interacción entre el Trofoblasto y el Sistema Inmune materno durante el embarazo. Modificaciones antígeno HLA clase I clásicos. Relevancia funcional destrucción por linfocitos citotóxicos. antígenos HLA clase I no clásicos. inhibidores del Complemento. destrucción por células NK. destrucción mediada por Complemento.

7 Concepto Th1/Th2 Th 1 Th 2 Inmunidad Celular Inmunidad Humoral IFNγ, IL 12, TNFα, IL 2 IL 4, IL 10, IL 13 Pérdida fetal, preeclampsia, RCIU Previene RCIU, muerte fetal y preeclampsia * Implantación y desarrollo placenta *Aumenta a parwr del 2 trimestre

8 Cambios inmunológicos durante el embarazo. Alteración de población linfocí7ca (Th2). Cambio de perfil de citocinas. Células NKu factor inh. leuc, factor crec. angiog. Producción de inhibidores de C en placenta. HLA G, E, C expresados en trofoblasto. Cambios hormonales cambia balance de citocinas. Cel Treg tolerancia inmune local y sistémica.

9 Cambios Inmunológicos durante el Embarazo Normal F/M 1er Trimestre 2º Trimestre 3er Trimestre Implantación del huevo IC TOLERANCIA INMUNOLÓGICA IH PARTO IC Th1 Th2 Th1

10 Paciente: Enfermedades Reumáticas y Embarazo. Puedo tener un embarazo? Voy a tener un hijo sano? Reumatólogo/a: Cómo el embarazo afecta a las enfermedades reumáticas? Ginecólogo/a: Cómo las enfermedades reumáticas afectan el embarazo?

11 Enfermedades Reumá7cas y Embarazo. Artri7s Reumatoide. (AR) Lupus Eritematoso Sistémico. (LES) Síndrome An7fosfolípidos. (SAF)

13 Artri7s Reumatoide Cuadro clínico: Artri7s de pequeñas y grandes ar7culaciones Rigidez ar7cular matu7na mayor de una hora. Síntomas cons7tucionales. Laboratorio: Elevación de reactantes de fase aguda. Anemia. Factor Reumatoide ó accp posi7vo.

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15 A R: Inmunidad Celular Th1 Gatillo Célula T Activada Macrófago Célula B Osteoclasto Condrocito Inflamación Daño articular

16 Artri7s Reumatoide y Embarazo

17 AR: Inmunidad celular Th1 F/M 1er Trimestre 2º Trimestre 3er Trimestre Implantación del huevo IC MEJORIA CLINICA DE AR IH PARTO IC Th1 Th2 Th1

18 Artritis Reumatoide y Embarazo. AR: predominan Citoquinas producidas por Células Th1. Embarazo: predominan Citoquinas producidas por Th2. AR no afecta fertilidad % de pacientes MEJORAN al inicio del 2 trimestre. 90% reactivación 3 meses post parto. 100% reactivación 9 meses post parto. No aumento de morbilidad /mortalidad Fetal.

19 Tratamiento de ArtriWs inflamatoria en Embarazo. AcWvidad Tratamiento InacWva Ninguno Leve Moderada Severa Acetaminofén/ AINE en 2 trimestre Prednisona < 10 mg/d Hidroxicloroquina Prednisona mg/d Hidroxicloroquina Sulfasalazina Prednisona mg/d Sulfasalazina An7 TNF α

21 Lupus y Embarazo

22 LES: Inmunidad Humoral Th2

23 LES: Inmunidad Humoral F/M 1er Trimestre 2º Trimestre 3er Trimestre Aborto P Prematuro RCIU Óbito Implantación del huevo IC ACTIVACION DE LES MORBIMORTALIDAD MATERNO/FETAL IH PARTO IC Th1 Th2 Th1

24 Lupus y Embarazo. Abordaje Inicial. Trabajo mul7disciplinario. (Obstetra- Reumatólogo) Evaluar los siguientes parámetros: - Ac7vidad del lupus. - Daño a órganos. - Pruebas de Laboratorio. - Exposición a medicamentos.

25 El embarazo incide sobre la ac7vidad del LES? Aproximadamente el 50% de mujeres tendrán ac7vidad lúpica evidente y medible 15% a 30% tendrán ac7vidad importante durante el embarazo. Todas las mujeres con LES y embarazo deben considerarse de alto riesgo.

26 Qué factores aumentan el riesgo de reac7vación del LES? Ac7vidad lúpica 6 meses antes de la concepción. Múl7ples reac7vaciones en los años previos a la concepción. Suspensión de Hidroxicloroquina.

27 En que etapa del embarazo es más frecuente la ac7vación del LES?. Cualquier etapa del embarazo y posparto. Ac7vidad al inicio factor de riesgo. Inicio durante embarazo o posparto más grave.

28 Qué 5po de ac7vidad lúpica es la más frecuente en el embarazo? Piel: 25% al 90% Artri7s: 20% Trombocitopenia: 10% al 40% Nefri7s lúpica: 4% al 30%

29 Lupus y Embarazo. Cómo evaluar la ac7vidad lúpica en el embarazo?

30 Síntomas del embarazo que pueden simular ac7vidad lúpica Características Constitucionales Piel Fatiga Eritema palmar y facial por incremento de los estrógenos Cara Melasma Cabello Caída del cabello semanas o meses posparto Pulmonar * Aumento de FC debido a aumento de progesterona * Disnea por aumento de útero en etapas tardías del embarazo

31 Síntomas del embarazo que pueden simular ac7vidad lúpica. Características Musculoesqueléticas * Dolor lumbar en segundo y tercer trimestre * Derrames articulares no inflamatorios en rodillas. SNC * Cefalea como parte del embarazo o por HTA * Convulsiones en eclampsia * Evento vascular cerebral: preeclampsia o SAF

32 Evaluación de ac7vidad lúpica en embarazo. Características Artritis Dolor e inflamación de dos o más articulaciones Hematológica * Anemia hemolítica (HELLP?) * Leucopenia < 3000 (poco valor) * Linfopenia < 1000 (más importante) * Trombocitopenia < (HELLP?) Reactantes de Fase aguda * ERS No tiene valor * PCR Podría ser de utilidad

33 Evaluación de ac7vidad lúpica en embarazo. Actividad renal C3-C4-CH50 Anti DNAn Características * Presencia de edema no valorable * Creatinina estable (ê en embarazo) * Presencia de cilindros * Proteinuria: - > 500 mg/24 h si basal es normal - Aumento al doble si basal > 500 mg/24h - Inicio antes del tercer trimestre Normales o bajos (é 10 a 50% en embarazo) Aumentado Niveles altos de ácido úrico y disminución de depuración de creawnina en ausencia de sedimento urinario acwvo sugiere más preeclampsia que LES.

34 El LES influye sobre el embarazo? Pérdida del embarazo (20%) Parto pretérmino (33%) Bajo peso al nacer (9.4-35%) Preeclampsia (13-35%) HELLP.

35 Factores de riesgo en embarazo y LES. Morbilidad obstétrica previa. Afección renal. Afección cardíaca HTA. HAP Enf. Pulmonar inters7cial. Enfermedad ac7va. Dosis altas de cor7costeroides. SAF asociado. An7 Ro, La.

36 Preeclampsia en LES. Incidencia: - LES % a 35% - Población general - - 5% a 8%. Disfunción vascular placentaria. Factores de Riesgo: v Hx de preeclampsia o enf. renal v LES ac7vo al momento de la concepción v an7 DNA (+) v C`bajo v HTA v Obesidad.

37 Factores que dis7nguen entre preeclampsia y LES ac7vo. Factores de Riesgo Preeclampsia Actividad de LES Primer embarazo Aumentado No impacto Preeclampsia en embarazo previo Aumentado No impacto Gestación multifetal Aumentado Impacto desconocido Historia de nefritis lúpica Aumentado Aumentado Edad gestacional Siempre después de las 20 semanas de gestación Usualmente después de las 30 semanas de gestación En cualquier momento del embarazo

38 Factores que dis7nguen entre preeclampsia y LES ac7vo. Laboratorio Preeclampsia Actividad de LES Sedimento urinario Usualmente negativo Positivo (cilindros) Coombs Usualmente negativo Podría ser positivo Ac antiplaquetario Usualmente negativo Podría ser positivo Complemento ( C3&C4) Usualmente normal Podría estar bajo Anti-DNAn Usualmente negativo Podría ser positivo Acido úrico sérico Mayor de 5.5 mg/dl No cambios Calcio sérico Bajo Normal Factor de Crecimiento Placentario PIGF Bajo Desconocido

39 Factores que dis7nguen entre preeclampsia y LES ac7vo. Preeclampsia Actividad de LES Hallazgos al examen físico Enfermedad dermatológica: Vasculitis Exantema cutáneo subagudo o discoide Ulceras orales Alopecia No Presente Artritis No Presente Serositis No Presente

40 Contraindicaciones de embarazo en LES. Ac7vidad severa en los úl7mos 6 meses. ACV en los úl7mos 6 meses. Pre- eclampsia severa o HELLP previos. HAP severa (PAP > 50 mmhg). Enf. pulmonar restric7va severa. Enfermedad renal crónica (creat >2.8 mg/dl) Insuficiencia cardíaca.

41 Visita pre- concepción Enf. Estable/remisión NO Diferir embarazo DiscuWr anwconcepción Estabilizar enfermedad. SI REMISIÓN/ENF. ESTABLE SI NO ConWnuar Tx y diferir embarazo hasta lograr estabilizar. Evaluar riesgo materno- fetal Perfil de autoac Ajustar medicamentos Manejo clínica Alto Riesgo

42 Protocolo de manejo en LES y embarazo. Evaluación clínica. Test laboratorio Frecuencia Reumatólogo -- mensual. Obstetra -- mensual hasta 20 sem. quincenal hasta 28 sem semanal hasta parto Mensual. - Hemograma completo - Ac. úrico - NU y creatinina, electrolitos - Función hepática - Ex. Orina - Relación prot/creat en orina - AntiDNA y C

43 Protocolo de manejo en LES y embarazo. Frecuencia USG Doppler arteria umbilical 7s a 13s para edad gestacional Mensual a par7r de 16s Si hay RCIU más frecuente Semanal a par7r de semana 26 Test vigilancia fetal Semanal a par7r de semana 26 ECO fetal (an7 Ro) 16s a 26s - - semanal 16s hasta parto 2 v/sem

44 Terapia Farmacológica LES/Embarazo. DROGA Permitido Contraindicado Corticoesteroides Prednisona Metilprednisolona (pulsos) Betametasona/DXM Antimaláricos Hidroxicloroquina. NA Inmunosupresores Azatioprina Ciclosporina Tacrolimus NA Ciclofosfamida Micofenolato Metotrexate Leflunomida Rituximab Belimumab Antiplaquetarios ASA Ticlopidina Clopidogrel Anticoagulantes Heparina Warfarina

45 Terapia Farmacológica LES/Embarazo. DROGA Permitido Contraindicado Antihipertensivos Analgésicos AINE Osteoporosis Metildopa Labetalol Nifedipina Hidralazina (precaución) Bloq. Β-adren. (precaución) Acetaminofén AINE (hasta sem 32) IECA I.Recep. Angiotensina Diuréticos COX2 Suplemento Calcio Vitamina D Bifosfonatos

47 Síndrome AnWfosfolípido Alta morbilidad obstétrica 30% de pacientes con LES Wene afl Causa tratable de pérdida embarazo recurrente Sin Tx 80% embarazos: pérdida Con Tx 80% embarazos con éxito Ann Rheum Dis 1991;50:553 Br J Obstet Gynaecol 1994;101:103 Am J Obstet Gynecol 1992;167:313 Obstet Gynecol 1997;89:54 9

48 Criterios Preliminares de Clasificación del SAF definido Criterios clínicos: Trombosis Morbilidad obstétrica Criterios de Laboratorio: acl IgG y/o IgM An7coagulante lúpico An7- B2 glicoproteína- 1 IgG y/o IgM (2 determinaciones con intervalo 12 semanas) Wilson WA y cols. Arthri7s Rheum 1999;42: Miyakis S y cols. J Thromb Haemost 2006;4:

49 Patogénesis SAF obstétrico Trombosis e infartos extensos en 82% de placentas de mujeres con SAF y muerte fetal Desarrollo inadecuado de la circulación útero- placentaria Función placentaria anormal Out HJ et al Ann Rheum Dis 1991;50:553

50 Complicaciones embarazo / SAF Pérdida del embarazo Muerte fetal Pérdida embriónica Pérdida pre- embriónica Pre- eclampsia Insuficiencia placentaria HELLP

51 Recomendaciones actuales Tx SAF/Embarazo. Embarazo Puerperio No historia de trombosis o morbilidad obstétrica. Aspirina Aspirina SAF más historia de morbilidad obstétrica. Aspirina más Dosis profilácticas de HBPM (HNF) Aspirina SAF más historia de trombosis vascular previa. Aspirina más Dosis terapéuticas de HBPM (HNF) Anticoagulación 6 sem post parto. Regresar a Warfarina

52 CorWcoesteroides: SAF / Embarazo morbilidad materna Promueven parto prematuro Pueden uwlizarse en casos de LES o trombocitopenia Silver et al Am J Obstet Gynecol 1993;169:1411 Cowchock et al Am J Obstet Gynecol 1992;166:1318

53 Definiciones de categorías de la FDA. Categoría FDA A B C D X N Clasificación Estudios controlados muestran NO riesgos. No evidencia de riesgo en humanos. No puede descartarse riesgo. Evidencia positiva de riesgo. Contraindicado en embarazo. No clasificada.

54 Terapias cortas para Enfermedades Reumáticas Relación con Embarazo. Medicamento Categoría FDA Relación Opinión clínica Esteroides C Paladar Hendido RPM Diabetes HTA Seguro con < 10 mg/d Precaución con >20mg/d AINE B ó C Cierre prematuro de Conducto Arterioso. Evitar después de las 32 semanas.

55 Terapias convencionales para Enfermedades Reumáticas Relación con Embarazo. Medicamento Categoría FDA Relación Opinión Clínica Hidroxicloroquina C Riesgo teórico de toxicidad. No malformaciones. Usado sin problemas. Sulfasalazina B Considerado como seguro. Malformaciones? Usado en AR. Oligospermia. (suspender x 3m) Metotrexate X Malformaciones Abortivo. S. Aminopterina Descontinuar 3m antes en mujer /hombre Azatioprina D RCIU Prematurez Inmunosupresión fetal Relativamente Segura. Usado para control de actividad.

56 Nuevos agentes para Enf. Reumáticas Relación con Embarazo. Droga Categoría FDA Relación Práctica Clínica Leflunomida X Malformaciones en animales, no confirmado en humanos. Anti TNF α B Mínimos datos. No malformac. documentadas. Suspender 2 a antes de concebir ó Colestiramina. Descontinuar al confirmar o plan de embarazo. Depleción de Células B C Mínimos datos. Evitar en embarazo. Abatacept C Mínimos datos. Evitar en embarazo.

57 Medicamentos Anti-Reumáticos y Lactancia Materna. Medicamento. AINE ESTEROIDES Hidroxicloroquina Recomendación Oficial Seguros. Poca cantidad en leche m. Evitar ASA por riesgo de sangrado en niño. Seguros, se excretan en leche materna. Esperar 4h si PDN>20mg Pequeña cantidad (2%) en leche materna. Segura. Recomendación Práctica Clínica. Seguros excepto ASA. Valorar riesgo de madre vrs. niño. Seguros. (iguales recomendaciones) Segura SULFASALAZINA Probablemente segura. Segura.

58 Medicamentos Anti-Reumáticos y Lactancia Materna. Medicamento. METOTREXATE Recomendación Oficial. NO seguro. Excrec. en leche materna. Recomendación Práctica Clínica. NO seguro. LEFLUNOMIDA NO seguro. NO seguro. ANTI-TNFα No hay datos. No se recomienda. Se sospecha mínima excreción en leche materna Degradado por secreción gástrica. RITUXIMAB ABATACEPT No hay datos. No se recomienda. No hay datos. No se recomienda. No hay datos suficientes. No hay datos suficientes.

59 AnWconcepción en pacientes con Enfermedad reumáwca. Puntos PrácWcos Debe estar disponible para todas las mujeres con enf. reumáwcas. El DIU es un método efecwvo y seguro. Espermicidas mejoran la efecwvidad de los métodos de barrera. AnWconcepWvos a base de Progesterona NO empeoran la enf. reumáwca y no aumentan el riesgo de trombosis. AnWconcepWvos de emergencia conwenen solo progesterona y podrían ser seguros.

60 CONCLUSIONES. - El pronós7co del embarazo e las enfermedades reumá7cas sistémicas (LES/SAF) ha mejorado en las úl7mas décadas. - El éxito o fracaso depende de la planificación oportuna, el control adecuado de la enfermedad y el manejo por equipo mul7disciplinario. - El reto actual será conocer mejor los procesos de la enfermedad para poder predecir con mayor certeza los resultados.

61 GRACIAS!!

62 Bibliogra}a. Nat. Rev. Rheumatol (8) , Am.Journal.Reprod.Immunol. 2013, 69, UpToDate, Lupus 21: , Rheumatology, 50: , Arthr.Res.Therapy, 13: , Scan J Rheum 2010; 39: Journal of Autoimmunity 2010; 34 j287 j299 Curr Opinion Obst and Gynec. 2010; 22: Best Practice Research Clin Rheum 2010; 24: Clin Rheumatol 2009; 28: 1 9 Rheumatology 2007; 46: Rheum Dis Clin N Am 2007; 33:

63 Bibliogra}a. Lupus 17, , 2008 Clin Exp Rheum 2006; 24: Rheumatology 2006; 45: iii30 iii32 Lupus 2004; 13 (Conf. on Sex hormones,pregnancy and Rheum Dis) Lupus 1999; 8: Anales Médicos ABC 1999; vol 44 N 4