Hormonas sexuales y anticoncepción en lupus eritematoso sistémico.

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1 Hormonas sexuales y anticoncepción en lupus eritematoso sistémico. Dra Judith Hilda Carrió Resumen El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad que afecta predominantemente a mujeres en edad reproductiva. Hay pocos datos sobre métodos de control de natalidad en el LES. Muchas pacientes lúpicas sexualmente activas que necesitan métodos anticonceptivos, utilizan más métodos de barrera y naturales que anticonceptivos orales. Sin embargo, muchas pacientes lúpicas los usan por falta de métodos anticonceptivos alternativos. En esta revisión se comentan varios artículos sobre el controvertido rol de los estrógenos exógenos en la iniciación y mantenimiento del lupus, tipos de anticonceptivos, terapia de reemplazo hormonal, efectos secundarios experimentados durante el uso de dispositivos intrauterinos y anticonceptivos orales como incrementos en la coagulabilidad, tensión arterial y reactivación del lupus. Palabras clave: lupus eritematoso sistémico - hormonas sexuales - anticoncepción Médica reumatóloga Sanatorio Parque Rosario. Argentina Abstract Systemic lupus erytematosus (SLE) is an autoinmune disease that predominantly affects women of reproductive age. There are few data on the use of various birth control methods in SLE. Many sexually active SLE patients requiring contraception use more often barrier and natural methods and less often oral contraceptives (OCs). However, many patients use Ocs because good alternatices methods of contraception are limited in LES. In this review important issues regarding the controversial role of exogenous estrogen in the initiation and maintenance of human SLE, types of contraceptives and hormone replacement therapy, sideeffects experienced during the use of intrauterine devices (IUDs) and o OCs as increase hypercoagulability, blood pressure and severe flares in SLE, are discussed. Key words: systemic lupus erytematosus - sexually hormone contraception La preponderancia del lupus eritematoso sistémico (LES) en mujeres en edad fértil ha generado gran preocupación por el control de la natalidad. Se han realizado numerosas investigaciones sobre efectos e interacciones hormonales que han sido implicados en el desarrollo y/o reactivación del LES, si bien este es un tema en actual debate, numerosos autores están de acuerdo que los anticonceptivos orales combinados (ACOc) deberían ser abolidos en el LES, sin embargo muchas pacientes los usan porque buenos métodos alternativos de anticoncepción son limitados en este grupo de mujeres. Existen pocos datos y hay controversias sobre cuál es el método más adecuado de control de natalidad en este grupo. Parece interesante conocer las prácticas anticonceptivas en mujeres con LES y compararlas con las mujeres sanas, su historia obstétrica así como evaluar la intervención del médico reumatólogo en el planeamiento de la anticoncepción. Estrogenos y LES Numerosos estudios epidemiológicos sobre factores etiológicos en el LES involucran factores genéticos, ambientales y endócrino-metabólicos. Relacionado con éste último, el factor de mayor riesgo en el LES es ser mujer. En una revisión de 5 series de LES juvenil y 7 de lupus en adultos con un total de 37 y 77 casos respectivamente, Masi y Kaslow mostraron que el porcentaje de sexo según la edad en la pubertad varía de : hasta 6: aproximadamente, en adultos jóvenes es 8: y luego declina en mujeres menopáusicas en la sexta década. Esto pareció ser una clave en la patogénesis del LES (). Algunos trabajos en humanos han intentado extrapolar lo observado in vitro respecto a los efectos de los estrógenos sintéticos y conjugados en el curso del LES. La administración de -noretisterona, 00 mg/ml/wk, tuvo uso limitado en el tratamiento del LES en mujeres. No fueron notados cambios significativos en la serología (). Sin embargo, en dos estudios recientes (uno abierto y otro doble ciego contra placebo, controlado) pacientes con LES leve a moderado que recibieron dehidroepiandrosterona tuvieron una disminución en la actividad de la enfermedad evaluada por los pacientes y médicos y fueron capaces de reducir sus dosis de prednisona (3,4). Los efectos de los estrógenos en el sistema inmune son variados y los datos experimentales son conflictivos. Vertheli y col. han demostrado que ambos: estrógenos y dehidroepiandrosterona juegan un rol fisiológico en determinar la actividad de células productoras de citoquinas. En mujeres en edad reproductiva, niveles altos de estrógeno pueden incrementar la susceptibilidad al LES y incrementar la producción de citoquinas tipo estimulatorias. En la enfermedad 0

2 Hormonas sexuales y anticoncepción en lupus eritematoso sistémico. establecida, en contraste, la disregulación resultante de la actividad de los linfocitos parace eclipsar el efecto inmunomodulador de las hormonas sexuales (5). Los estrógenos pueden deprimir la inmunidad mediada por células, la función de las células natural Killer y la inmunidad celular de vigilancia del cáncer (6). Los estrógenos han demostrado inhibir las células T supresoras, lo cual en teoría podría incrementar la actividad T- helper, por eso aumentaría la maduración de las células B, con un resultado final que seria un incremento en la producción de inmunoglobulinas (7). Se evaluaron también neutrófilos que fueron obtenidos en diferentes momentos del ciclo menstrual en estudiantes de medicina saludables, que demostraron cambios no funcionales en sus neutrófilos a pesar de las fluctuaciones observadas en 7-estradiol y progesterona (8). Recientes datos también indicaron que los niveles de estrógeno podrían iniciar la enfermedad autoinmune en muchas mujeres y varones. Lahita y colaboradores y otros han comunicado anormalidades en el metabolismo de los estrógenos y andrógenos en varones y mujeres con LES. La hidroxilación de estrógenos está incrementada en pacientes con enfermedades autoinmunes como el lupus (0). Grimes y colaboradores () estudiaron 0 casos nuevos diagnosticados en hospitales y un número similar de controles del Hospital Universitario Emory entre 73 y 8; los investigadores no encontraron asociación entre edad de la menarca, paridad, historia de infertilidad, pérdidas fetales, uso de anticonceptivos orales y LES. La histerectomía pareció ser protectora con un odds ratio de 0.55, sin embargo, después de ajustarlo por edad, el odd ratio fue de 0,73 con un intervalo de confianza del 5%, de 0,4 a,5. Anticonceptivos orales Establecer un equilibrio entre beneficios y riesgos de los estrógenos es un importante y difícil aspecto en el cuidado de mujeres con LES. Tanto en mujeres sanas como lúpicas hay evidencia clínica en las cuales los estrógenos proveen beneficios. Estos incluyen el efectivo control de la natalidad, el uso de manipulación hormonal para estimular la ovulación en pacientes con fertilidad disminuida y la consideración de ACOc para preservar la fertilidad en pacientes que están recibiendo ciclofosfamida. Importante también es el alto porcentaje de abortos inducidos por razones económicas o sociales, cerca de 3% de las embarazadas con LES en distintas comunicaciones, reflejan la falta de un adecuado programa de control de natalidad como parte del manejo integral de estas pacientes, o el fracaso de los métodos corrientemente usados (0,). La distribución de métodos anticonceptivos usados por pacientes con LES y en la población general parecen ser diferentes. Los ACOc son el método de anticoncepción más usado en mujeres jóvenes nulíparas, en contraposición a lo hallado en series de mujeres con LES donde su uso es escaso o nulo. (,3). Cuando se toma adecuadamente los ACOc son el método no quirúrgico más efectivo de control de natalidad. El porcentaje de falla es el más bajo de los métodos anticonceptivos temporarios disponibles (4). Se ha informado que las mujeres que usan ACOc tienen a 4 veces más riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda en comparación que las que no los usan, de incrementar la presión arterial y causar hipertensión maligna en mujeres jóvenes (). Estos efectos han sido causados por estrógenos sintéticos, en preparaciones con altas dosis, datos que no se correlacionan con el uso de preparaciones modernas que contienen bajas dosis. Previenen la ovulación por inhibición de secreción de gonadotrofinas por acción en el hipotálamo e hipófisis. Entre los efectos periféricos los estrógenos proveen estabilidad al endometrio y previenen sangrados. La progesterona incrementa la viscosidad del moco cervical, disminuye la peristalsis tubárica y disminuye la capacidad del endometrio de soportar el crecimiento del embrión. Cada uno de estos efectos progestacionales aumentan por el componente estrogénico de la píldora. Protegen en forma significativa del cáncer de ovario y endometrio (5). La progesterona ha sido utilizada como una alternativa a los ACOc en el LES ya que no están contraindicados en mujeres con historia de trombosis venosa profunda o hipertensión. Tienen algunas desventajas como: menos efectividad en prevención de embarazo que las píldoras combinadas (6). están asociadas con alto riesgo de embarazo ectópico. pueden atenuar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre las lipoproteínas (7). pueden espaciar la menstruación por intervalos impreviscibles (8.). Dos estudios han demostrado que no incrementan el porcentaje de reactivaciones del LES (8,0). Anticonceptivos orales: aparición y activación de la enfermedad en el LES El rol de los estrógenos en la iniciación y mantenimiento del LES es muy controvertido. Julkunen et al. en informaron casos de diagnóstico de LES posteriores al inicio de ACOc (,). Son dignos de mención tres estudios que reunieron un total de 50 mujeres aparentemente sanas que no demostraron una significativa asociación entre el uso de ACOc y la presencia de anticuerpos antinucleares (0,). 00

3 Otra pregunta es si los ACOc incrementan la actividad en mujeres con LES establecido. Múltiples casos comunican que existe una asociación temporal entre reactivación o exacerbación del LES durante una semana a seis meses después de iniciar los anticonceptivos orales combinados (,0,3). Otros autores postulan que probablemente dosis bajas de hormonas son rápidamente metabolizadas y en la mayoría de los casos no tendrían capacidad para influir en el curso de la enfermedad (4,8,4). Otros metodos anticonceptivos usados en el LES Existen pocos trabajos que hayan estudiado el uso de otros métodos anticonceptivos en pacientes con LES con tanta intensidad como los ya discutidos métodos hormonales, por todas las razones ya comentadas. La distribución de los métodos anticonceptivos en las pacientes con LES y la población general parecen ser diferentes (,3). Los anticonceptivos orales combinados son uno de los métodos de anticoncepción más populares, especialmente en mujeres jóvenes nulíparas, mientras son raramente usadas por las mujeres con LES. El uso de DIU en las pacientes con LES es mucho menor que en la población general. Tal vez refleje el temor por el riesgo de complicaciones. El DIU ha sido relacionado con mayor riesgo de infecciones en tracto genital superior con la posible secuela de infertilidad por daño en las trompas de Falopio (7). Este riesgo es posiblemente más alto en las mujeres con LES por la enfermedad y/o la terapéutica que puede causar inmunosupresión. Otro efecto secundario del DIU es el incremento del sangrado menstrual que puede llevar a anemia por déficit de hierro. En un informe de Dubois` se menciona que el 50% de los DIU en las pacientes con LES fueron quitados por complicaciones (8). Un estudio en mujeres sanas muestra que no hay relación entre uso de DIU y enfermedad inflamatoria pelviana en mujeres que no tuvieron enfermedades de transmisión sexual(). En el estudio de Julkunen et al. se menciona que 0 (%) de las 85 mujeres con LES analizadas usaban DIU al momento de la entrevista. Todas habían tenido embarazos. Cuarenta y cuatro pacientes habían usado DIU previamente y no refirieron haber experimentado complicaciones como metrorragias, hipermenorrea o infecciones pelvianas severas. De estas 44 mujeres, 8 se habían colocado su primer DIU posterior al diagnóstico de la enfermedad. La continuación del uso del DIU los 3 años fue del 4,3%, similar a lo que se informa en mujeres sanas (4,7%). También se evaluó el uso de métodos de esterilización; ligadura de trompas había sido realizada en 6 pacientes (7%). La media de edad al momento de la cirugía fue de 34 años (rango 3-3 años). La ligadura tubaria fue realizada principalmente por el LES en cuatro pacientes y en dos por la dificultad de encontrar otro método anticonceptivo seguro. Las pacientes con LES usaban métodos de barrera y naturales más frecuentemente que las mujeres sanas (p<0.00) y esto obviamente se relacionó a los potenciales efectos secundarios de los otros métodos. Treinta y nueve mujeres (34%) utilizaban métodos de barrera o naturales al momento de la entrevista. Usaban casi exclusivamente preservativos, nueve usaron diafragma y el uso de métodos naturales y espermicidas fue insignificante (). En el estudio realizado por la Sección Reumatología del Servicio de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires se analizaron 3 pacientes con LES en edad reproductiva, ninguna usaba anticonceptivos orales combinados al momento de la encuesta, comparado con el 55% de los controles sanos apareados por edad (3). En esta serie pacientes con LES usaban DIU y ambas habían presentado complicaciones infecciosas leves y moderadas que remitieron con tratamiento antibiótico y no obligaron a la extracción de estos dispositivos. Los métodos de barrera y naturales fueron usados por treinta pacientes con LES, el 4% versus el 44% de las mujeres sanas. Dentro de éstos el preservativo fue el más frecuente, en pacientes; seguido por la abstinencia periódica en y sólo pacientes usaban diagragma y gel (tabla ). En cuanto a la comunicación con su médico sobre anticoncepción 4 pacientes con LES hablaron con su médico reumatólogo, sin embargo sólo 4 pacientes (8%) usaba los métodos por ellos sugeridos (tabla ) (3). Esto reflejó que estas pacientes: tuvieron escasa comunicación con sus médicos reumatólogos acerca de anticoncepción y sólo una minoría utilizó los métodos sugeridos. Conclusiones Continúa siendo discutida la relación entre anticonceptivos orales combinados y terapia de reemplazo hormonal en el inicio y exacerbación del lupus eritematoso sistémico, así como en el porcentaje de riesgo-beneficio en términos de riesgo protrombótico. Estos efectos no han sido demostrados con los anticonceptivos orales que contienen microdosis de esteroides. En el caso de la terapia de reemplazo que incluye progesterona, la posibilidad de aumentar el riesgo de cáncer de endometrio está aún siendo estudiado en la población general. La elección de métodos anticonceptivos en las pacientes con lupus eritematoso sistémico sigue siendo controvertida, pero la mayoría de los autores concuerdan que los anticonceptivos orales combinados no deberían ser recomendados en aquellas con anticuerpos antifosfolípido positivos. Los anticonceptivos orales con progestágenos solos evidenciaron ser más seguros y no estarían contraindicados en pacientes con historia de tromboembolismo o hipertensión pero tuvieron escasa tolerancia ginecológica. 0

4 Hormonas sexuales y anticoncepción en lupus eritematoso sistémico El DIU podría ser un aceptable método anticonceptivo en muchas pacientes con LES, aunque no estarían recomendados en mujeres con tendencia a sangrado o con claro riesgo de infecciones. Tabla : Métodos anticonceptivos al momento de la encuesta* Las pacientes con LES usan métodos menos seguros y efectivos de anticoncepción que las mujeres sanas y esto probablemente refleje las advertencias dadas por sus médicos por los posibles efectos asociados a los anticonceptivos orales combinados y dispositivos intrauterinos. Tabla : comunicación con el medico* L ES AR Control Hablaron con su médico n (%) 4 (43,75) (34,38) 4 (43,75) Hablaron con su médico n (%) (57,4) 7 (63,64) (7,4)º Uso del método sugerido n (%) 4 (8,7) 4 (36,36) 0 (7,43) * Carrió, J., Santos C.D., Soriano E.R., Imamura P.M., Catoggio L.J. Anticoncepción en el lupus eritematosos sistémico y artritis reumatoidea. III Convención Nacional de Reumatología º p<0.05 * Carrió, J., Santos C.D., Soriano E.R., Imamura P.M., Catoggio L.J. Anticoncepción en el lupus eritematosos sistémico y artritis reumatoidea. III Convención Nacional de Reumatología Bibliografía th () Walllace D., Bevra H. Dubois` Lupus Erythematosus. 5 edition, Baltimore, Williams and Wilkins, 7, pag ; () Lahita R.G., Kunkel H.G. Treatment of systemic lupus erythematosus with the androgen -nortestosterone (abstract). Arthritis Rheum 84; 7: 565. (3) Van Vollenhoven R.F., Engleman E.G., McGuire J.L. An open study of dehydroepidandrosterone in systemic lupus erythematosus (abstract).arthritis Rheum 4; 37: (4) Van Vollenhoven R.F., Engleman E.G., McGuire J.L. Dehydroepidandrosterone in systemic lupus erythematosus (abstract).arthritis Rheum 5; 38:86-83 (5) Verthelyi D., Petri M., Yialamas M., Klinman D., Disassociation of sex hormone levels and cytokine production in SLE patients. Lupus,00 (in press) (6) Grossman C.J. The importance of hormones in the regulation of the inmune system. Immunol Allergy Pract 88; 0: (7) Stimpson W. H. Estrogen and human T lymphocytes: presence of specific receptors in the T- suppressor/ cytotoxic subset. Scand Immunol 88; 8: (8) Buyon J.P., Korchak H.M., Rutherford L.E., Ganguly M., Weissmann G. Female hormones reduce neutrophil responsiveness in vitro. Arthritis Rheum 84; 7: () Grimes D.A., LeBolt S.A., Grimes K.R. et al. Systemic lupus erythematosus and reproductive function: a case- control study. Am J Obstet Gynecol. 85; 53: 7 (0) Dubois E.L., Strain L., Ehn M., Bernstein G., Friou G.J. LE cells after oral contraceptives. Lancet 68; ii: 67 () Kay D.R., Bole G.G., Ledger W.J. Antinuclear antibodies, rheumatoid factor and C- reactive protein in serum of normal women using oral contraceptives. Arthitis Rheum 7; 4: 3-48 () Julkunen H, Kaaja R., Friman C. Contraceptive practice in women with systemic lupus erythematosus. British Journal of Rheumatology. 3; 3: 7-30 (3) Carrió J.H., Santos C.D., Soriano E.R., Imamura P.M., Catoggio L.J. Anticoncepción en lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoidea. Revista argentina de reumatología. Año. 00; Supl.I.: O4 (4) NCHS Advance Data. Nº 8. March 0, 0 (5) Speroff L., Glass R., Kase N. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Baltimore: Williams Wilkins, 8 (6) Trussell J., Kost K. Contraceptive failure in the United States: a critical review of the literature. Studies in Family Planning 87; 8: (7) Burkman R.T., Robinson J.C., Kruszon-Moran D., Kimball A.W., Kwiterovich P., Burford R.G. Lipid and lipoprotein changes associated with oral contraceptive use. A randomized clinical trial. Obstet Gynecol 88; 7: (8) Mintz G., Gutierrez G., Deleze M., Rogriguez E. Contraception with progestagens in systemic lupus erythematosus. Contraception 84; 30: -38 () Julkunen H.A. Oral contraceptives in systemic lupus erythematosus: side- effects and influence on the activity of SLE. Scand J Rheumatol ; 0: (0) Jungers P., Dougados M., Pelissier C., Kuttenn F., Tron F., Lesavre P., Bach J.F. Influence of oral contraceptive therapy on activity of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 8; 5: () Julkunen H, Kaaja R., Jouhikainen T. Et al. Malignant Hypertension and antiphospholipid antibodies as presenting features of SLE in a young woman using oral contraceptives. Br J Rheumatol ; 30: () Lahita R.: Systemic Lupus Erythematosus, third edition, United States of America, Academic Press,, pag. xix-xx; 55-6; (3) Buyon J.P., Kalunian K.C., Skovron M.L. et el. Can women with systemic lupus erythematosus safely use exogenous estrogens? J Clin Rheumatol 5; : 05-0

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