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1 TOXICOLOGÍA ALIMENTARIA Factores que modifican la toxicidad. Toxicogenética Dr. Jesus Novalbos 26/02/ telf La intensidad de toda reacción químico-biológica, y por tanto tóxica depende de: 1. la capacidad del producto de atravesar las barreras biológicas y llegar a su lugar de acción 2. la dosis de producto activo que se encuentra en el sitio de acción 3. las condiciones de este sitio de acción (receptor, enzima, transportador). Estas circustancias son función de: 1. factores que dependen del medio ambiente 2. factores endógenos propios del individuo. 3. inducción o antagonismo por otros productos 1. factores que dependen del medio ambiente SOCIOLÓGICOS AMBIENTALES Étnicos Geográficos Hábitos Contaminación Costumbres Altitud Alimentación Calidad del agua Religión Temperatura Trabajo Los alimentos pueden retrasar la absorción de fármacos No suelen alterar la biodisponibilidad Reacción química directa con algún componente de la dieta Producción de un complejo inactivo Tetraciclinas y fluorquinolonas con cationes divalentes (calcio, hierro, antiácidos) Barrera mecánica que impide que los fármacos se absorban (azitromicina) Enlentecimiento del vaciado gástrico: prolonga la exposición del fármaco al ácido (eritromicina base y estearato) Alteración del ph luminal, del tránsito intestinal, de la absorción de la mucosa, de la flora intestinal 1

2 DIETA y metabolismo de tóxicos-fármacos El zumo de pomelo, las xantinas (cafeína) inhibe el metabolismo de primer paso (CYP 1A2/3A4) aumento de niveles de calcioantagonistas (felodipino), ciclosporina, benzodiacepinas El zumo de pomelo induce la glicoproteína P, disminuyendo la biodisponibilidad de muchos fármacos, así en algunos casos se contrarresta la inhibición del metabolismo. La hierba de San Juan (Hipérico) también induce la glico-p, así por ejemplo se reduce un 25 % la absorción de digoxina. Vegetales crucíferos (coliflor, coles de Bruselas) inducen el metabolismo oxidativo, e interfieren en la función tiroidea. Metilxantinas (teofilina, cafeína, teobromina) se metabolizan vía CYP (1A2) Alimentos a la brasa: hidrocarburos aromáticos policiclicos : inducen el metabolismo oxidativo y glucuronoconjugación Vegetarianos: proteínas, estas dietas hipoproteicas el flujo renal, el aclaramiento de creatinina y la excreción de fármacos. 2

3 Ritmos circadianos La PK y PD de un fármaco puede variar a lo largo del día de forma similar al observado con hormonas (ampicilina, carbamacepina, corticoides, ciclosporinas, digoxina, indometacina, litio, teofilina y valproico) EJ. El AUC de ciclosporina aumenta un 25% en la dosis administrada a las h respecto a la administrada a las 9.00 h Ejercicio Influye en algunos fármacos, por ej. Los niveles estables de digoxina son menores en pacientes ambulatorios que en ingresados Temperatura Tª produce vasodilatación y mayor volumen de sangre y mejor distribucion del toxico La llegada del verano y Tª movilizan los dépósitos de plomo del hueso. Presion, altitud Influye en absorción de gases y eliminación pulmonar La afinidad del toxico por receptores es > al Pres Ej consumidores de alcohol en la montaña ALCOHOL Y FARMACOS i Afecta de manera importante el efecto de los fármacos. i Consumo crónico: i inducción enzimática disminución n efecto: i fenobarbital, fenitoína, meprobamato, warfarina, paracetamol, ADO, rifampicina i si hay cirrosis disminución n metabolismo i Consumo agudo: i inhibición enzimática aumento Cpy: i fenobarbital, benzodiacepinas, clorpromacina, clometiazol, meprobamato, fenitoína, warfarina,, paracetamol, ADO i potencia el efecto de los depresores del SNC i aumento de riesgo de hemorragias digestivas por AINEs TABACO Y FARMACOS i Induce el metabolismo (CYP1A2) i Aumenta hidroxilación y desmetilación Influencia sobre el aclaramiento metabólico NO CAMBIA Antipirina Cafeína Clomipramina Clorazepato Imipramina Lidocaína AUMENTA (Cl) Nicotina Nortriptilina Oxacepam Pentazocina Propranolol Teofilina AUMENTA LIGERAMENTE Clorpromazina Diazepam Etanol Lorazepam Warfarina Los fumadores requerirán mayores dosis, y pueden presentar RA al dejar de fumar Anriconceptivos orales Clordiazepóxido Codeína Dexametasona Epoprostenol Fenotoína Meperidina Pindolol Prednisolona Prednisona 3

4 2. Factores que dependen del individuo ESPECIE Los tóxicos no se comportan igual en todas las especies animales, (el caracol, conejo y cobayo toleran la belladona, o la amanita faloides; el cerdo soporta alta sdosis de arsenico u organoclorados). Importancia de la selección de la especie en estudios de toxicidad animal previos al hombre RAZA Los tóxicos no se comportan igual en todas las razas, debido fundamentalmente a las variaciones genéticas en metabolismo y farmacodinamia Indice metabólico = Producto Metabolito EDAD NIÑOS La absorción es diferente al adulto debido a: Aumenta el ph gástrico, por inmadurez el 1º mes vaciado gástrico y transito intestinal irregular No hay flora bacteriana. Desarrollo incompleto de la función biliar Distribución, La cantidad de agua y grasa es mayor al adulto, entonces el volumen de distribucion es mayor y menor la conc farmaco Pero menor unión a proteínas, se acentua en hiperbilirrubinemia masa muscular permeabilidad de la BHE y mayor tamaño del cerebro Metabolismo, 4

5 1. factores fisiológicos NIÑOS Excrección, Limitada en el momento del nacimiento por inmadurez, hasta los 6-8 meses. Ancianos Ancianos La absorción disminuye, ya que: Aumenta el ph gástrico vaciado gástrico, transito intestinal y el flujo intestinal Distribución, la volemia y la cantidad de agua Vd hidrosolubles % de tejido adiposo Vd liposolubles Cambia la concentración y unión a proteínas transportadoras. Metabolismo, la masa hepática el flujo hepático(50%) y la capacidad enzimática (fase I) Excrección, Disminuye la función renal (flujo renal, y flitrado golmerular ) Influencia de diferentes patologías en el anciano (insuficiencia cardiaca, renal, hipertensión, deshidratación...) En el anciano tener en cuenta la polimedicación y las interacciones entre fármacos SEXO Los estrógenos y la progesterona son inductores y represores de diferentes rutas enzimáticas. Además modifican varios parámetos cinéticos. La superficie corporal de la mujer es menor, y por tanto la dosis/peso será mayor. Por regla general, los tóxicos son menos tóxicos en el hombre 5

6 FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS Embarazo Aunque no se han descrito alteraciones relevantes en la absorción, si puede haber algunas cambios en la absorción de algunos tóxicos-fármacos, ya que: Aumenta el ph gastrico ( 40% secreción ácido) vaciado gástrico y transito intestinal (progesterona) flujo intestinal Vómitos, y reflujo gastroesofágico. Distribución, Vd y por tanto [tox-farmaco] la volemia y la cantidad de agua flujo sanguíneo (no el hepático) Unión a proteínas. Metabolismo, la capacidad metabolica por induccion de la progesterona CYP3A4 diminuye el metabolismo dependiente de CYP1A2 (estrogenos) NAT y XO. Excrección, aclaramiento de fármacos o tóxicos eliminados por el riñon (penicilina, litio,) flujo renal y flitrado golmerula en el 1º trim, tiende a regularse al final del embarazo. FACTORES FISIOLÓGICOS, PATOLÓGICOS Enfermedad renal Enfermedad hepática 6

7 Farmacogenética: Estudia la influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos o agentes tóxicos. La variabilidad en la respuesta puede deberse: - diferencias en el metabolismo - diferencias en el transporte por las membranas - activación de receptores Objetivos: identificar las variaciones en la respuesta de origen genético, estudiar sus mecanismos en implicaciones Genotipo Herencia poligénica Herencia Monogénica SNP (single nucleotide polymorphims) Frecuencia 1% csnps (codificantes) psnps (perigénicos) isnps (intergénicos) 2-29 millones Fenotipo 7

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