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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 31/00 A61K 31/6 A61K 31/7 A61K 31/7 A61K 31/8 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Método anticonceptivo que emplea un antagonista de progesterona competitivo y nuevos compuestos utilizados en él. k Prioridad: DE DE k 73 Titular/es: Schering Aktiengesellschaft Mullerstrasse 170/ Berlin, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Chwalisz, Krzysztof; Schmidt-Gollwitzer, Karin; Ottow, Eckhard; Klar, Ulrich; Michna, Horst y Elger, Walter ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Lehmann Novo, María Isabel En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a un nuevo método anticonceptivo que emplea un antagonista de progesterona competitivo y a nuevos antagonistas de progesterona utilizados en él. La implantación en el útero de un huevo fecundado se hace imposible por inhibición de la formación de glándulas endometriales y el crecimiento de epitelio (inhibición de la receptividad uterina). El empleo de antagonistas de progesterona competitivos de acuerdo con la invención puede utilizarse, por lo tanto, para anticoncepción en la hembra. El compuesto RU 486 (11β-[4-N,N-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-propinil-estra-4,9()-dien-3- ona; documento EP-A 0071) y otros esteroides sustituidos con 11β-arilo u 11β,19-arileno son compuestos que pueden desplazar la progesterona y los glucocorticoides de sus receptores respectivos. Estas sustancias se caracterizan farmacológicamente por efectos antagonistas potentes de la progesterona y los glucocorticoides. Estas propiedades determinan sus usos terapéuticos conocidos hasta ahora. El compuesto RU 486 es útil, p.ej., como antagonista de la progesterona para la terminación terapéutica del embarazo y también como antagonista de los glucocorticoides para tratamiento del síndrome de Cushing inmediatamente después de un aumento patológico de la actividad secretora de la corteza suprarrenal. La dosis abortiva del compuesto RU 486 es 0-0 mg en la hembra. Se sabe también desde hace mucho tiempo que los antagonistas de progesterona competitivos son capaces de inhibir la ovulación en diversas especies animales y en la mujer (Collins et al., Blockade of the spontaneous mid-cycle gonadotropin surge in monkeys by RU 486; A progesterone antagonist or agonist, J. Clin. Metab., 63: (1986); Croxatto, H.B., Salvatierra 1990 Cyclic use of antigestagens for fertility control, IIIrd International Symposium on Contraception, Heidelberg, June 19-23, 1990; Danford et al., Contraceptive Potential of RU 486 by ovulation inhibition. III. Preliminary observations on once weekly administration, Contraception : 19-0 (1989); Kekkonen et al., Lähteoenmäki P 1990 Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogesterone RU 486 and synthetic progestin Fertil Steril [Fertile Sterile] 3, 4747; Puri et al., Gonadal and pituitary responses to progesterone antagonist ZK during the follicular phase of the menstrual cycle in bonnet monkeys. Contraception 39, 2: (1979); Puri et al., Contraceptive potential of a progesterone antagonist ZK : Effect on folliculogenesis, ovulation and corpus luteum function in bonnet monkeys. En Moudgal et al., (eds) (1990); la Patente de EE.UU demuestra que la receptividad del endometrio para la implantación (ventana de implantación) puede desplazarse (retrasarse) administrando a una hembra un antagonista de progesterona competitivo para aumentar la posibilidad de implantación con éxito de un huevo fecundado in vitro. Los esteroides puenteados con 11β,19-o-fenileno, que exhiben eficacia antagonista de la progesterona competitiva especialmente fuerte en el caso de actividad antiglucocorticoide disminuida considerablemente en relación con el compuesto de comparación 11β-(4-dimetilaminofenil)-17β-hidroxi-17α-(propin- 1-il)-4,9()-estradien-3-ona (RU 486; documento EP-A ), se describen por primera vez en el documento EE.UU Los compuestos nuevos de esta invención (Compuestos I y II) caen dentro del alcance de la fórmula genérica del documento EE.UU , pero no se describen en el mismo por su nombre o como ejemplo. La dosis de un antagonista de progesterona competitivo que tiene efecto de inhibición de la ovulación depende notablemente de la especie empleada del mismo. En el caso de RU 486, es 0-0 mg en la mujer. (Croxatto et al.; loc. cit., Ledge et al. (1992) Inhibition of ovulation using very low dose mifepristone; Abstract: second Congress of the European Society of Contraception. RU 486 muestra poca o ninguna disociación de sus efectos centrales y endometriales en humanos (Ledge WL et al., Terra Symposium on Progesterone Antagonists, 2-29 de mayo, 1992, Mohouk, N.Y.). 2

3 ES T3 2 3 Se ha propuesto un tratamiento LH+2 para inhibición de la implantación (Swahn et al., The effect of RU 486 administration during the early luteal phase on bleeding pattern, hormonal parameters and endometrium, Human Reproduction, 4: 2-8 (1990)): dos días después del pico de LH (LH = Hormona Luteinizante) en el ciclo menstrual (la aparición del pico de LH corresponde al momento de la ovulación) de la hembra (es decir, en el día 14, o 16 del ciclo), se administra una sola vez una dosis inhibidora de la ovulación de RU 486. El compuesto activo se administra así, solamente después del momento de la ovulación, en la fase luteínica del ciclo menstrual (anticoncepción luteínica). Sólo recientemente se ha comunicado que se puede conseguir una desincronización endometrial en la hembra sin cambios hormonales (concentraciones de progesterona y estradiol) mediante el antagonista de progesterona competitivo RU 486, cuando este último se administró eldía y el día8después de la aparición del pico de LH en el ciclo menstrual (dosificación en cada caso mg, vía oral) Kettel et al., 1992). No se puede conseguir una concepción fiable sin inhibición de la ovulación si se administra un antagonista de progesterona competitivo solamente después que se alcanza el pico de LH en el ciclo menstrual. Se ha encontrado ahora que, de acuerdo con esta invención, los antagonistas de progesterona competitivos son capaces de inhibir, a un régimen de dosificación que no inhibe la ovulación o induce el aborto, la formación de glándulas endometriales en la fase proliferativa así como la función de las glándulas en la fase luteínica del ciclo menstrual, consiguiendo de este modo el efecto anticonceptivo, si la administración de la dosis tiene lugar al menos una vez antes y opcionalmente también después de la aparición del pico de LH. Sumario de la invención En un aspecto de método, esta invención se refiere a un método de anticoncepción en una hembra, que comprende administrar a la misma durante la fase folicular de su ciclo menstrual y opcionalmente también en la fase luteínica del ciclo, una cantidad de un antagonista de progesterona competitivo, que es menor que una dosis inhibidora de la ovulación y menor que una dosis inductora de aborto, y que es eficaz para inhibir la formación de glándulas endometriales, glándulas que son un requisito para la implantación en el útero de un huevo fecundado. En un aspecto de composición, esta invención se refiere a una 11β,19-o-fenileno-17β-hidroxi-17α-(3- hidroxiprop-1-(z)-enil)-4-androsten-3-ona de la fórmula: 4 0 en la que R es. En otro aspecto de composición, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, en mezcla con un excipiente farmacéuticamente aceptable, una cantidad por unidad de dosis de un antagonista de progesterona competitivo que es menor que una dosis inhibidora de la ovulación y menor que una dosis inductora de aborto y que es eficaz para inhibir la formación de glándulas endometriales y 3

4 ES T3 el crecimiento de epitelio. Exposición Detallada En la fase de proliferación del ciclo menstrual normal se produce en el endometrio formación de las glándulas secretoras inducida por estrógenos, mientras que en la fase luteínica (también llamada fase de secreción), la actividad secretora de las glándulas es inducida por la progesterona. El efecto descrito de los antagonistas de progesterona competitivos en la fase de proliferación, es decir, antes de la ovulación, no está basado intrínsecamente por tanto en un efecto de inhibición de la progesterona, ya que la proliferación de las glándulas endometriales es estrógeno-dependiente. Además, las concentraciones sanguíneas de progesterona en la fase proliferativa del ciclo menstrual son muy bajas. Por el uso de los antagonistas de progesterona competitivos de acuerdo con la invención, se consigue una inhibición selectiva de la receptividad uterina sin influir adversamente en el ciclo menstrual y a dosis demasiado bajas para inducir aborto si se ha producido ya la implantación del huevo. La posibilidad de conseguir la anti-concepción a dosis más bajas que las que inducen aborto y las que inhiben la ovulación es una consideración muy importante para algunas mujeres que se oponen al aborto o están preocupadas en relación con los efectos médicos de la inhibición de la ovulación a largo plazo. Una ventaja decisiva de la utilización propuesta en esta memoria estriba en la fiabilidad anticonceptiva muy alta del antagonista de progesterona empleado, dado que el endometrio no es capaz de recibir un huevo fecundado cuando se administra respectivamente una dosis muy baja del antagonista de progesterona competitivo antes y opcionalmente después de la ovulación. Tampoco se puede descartar una implantación en la fase proliferativa del ciclo menstrual normal. Es imposible una implantación con éxito en el caso de una atrofia de las glándulas y el epitelio endometrial, dado que las secreciones glandulares endometriales son esenciales para la receptividad endometrial. Como resultado, se asegura también la fiabilidad anticonceptiva en hembras con un ciclo menstrual irregular. Dos nuevos antagonistas de progesterona competitivos, verbigracia, la 11β,19-[4-(4-cianofenil)-ofenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona (I) y el 11β,19-[4-(3-piridinil)-ofenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona) (II) tienen una eficacia sorprendentemente acusada y periféricamente selectiva, es decir, el efecto de los compuestos I y II sobre el endometrio es muy pronunciado, mientras que a la misma dosis se observa sólo como máximo un ligero efecto central sobre el eje hipófiso-ovárico. Los antagonistas de progesterona competitivos de este tipo se pueden designar también como disociados, dado que a una dosis umbral específica, aunque se observen cambios del endometrio, no se inhibe la ovulación (efecto central). Como medida de la disociación se puede utilizar la relación entre la dosis que inhibe la ovulación y la dosis que inhibe la implantación (factor de disociación) (como se determina en la rata después de administración por vía oral). Esta relación varía de una especie a otra, pero es al menos aproximadamente o mayor en un antagonista de progesterona disociado o competitivo. Una ventaja de los antagonistas de progesterona disociados o competitivos radica en el hecho de que se pueden administrar a dosis lo suficientemente altas para conseguir efectos endometriales sin inhibir la ovulación. Como resultado, se mantiene un ciclo menstrual normal. Los antagonistas de progesterona competitivos se administran preferiblemente como unidades de dosificación individuales espaciadas, p.ej., preferiblemente cada 4 a días a intervalos regulares, p.ej., cada semana del ciclo menstrual, cada vez a una dosis que es insuficiente para inhibir la ovulación o inducir el aborto si ya se ha producido la implantación. Por otra parte, se puede obtener un efecto similar sobre la receptividad endometrial con dosis orales más bajas una vez al día. La utilización de sistemas de liberación lenta (suspensiones microcristalinas, parches transdérmicos e implantes subcutáneos) es también posible, con tal que la cantidad de antagonista de progesterona liberada por ellos sea suficiente para inhibir la implantación del huevo durante la vida prevista del sistema pero menor que la dosis que interfiere con cualquier ovulación que pudiera en su caso haberse producido durante dicho período de tiempo. La utilización descrita anteriormente de antagonistas de progesterona competitivos se evidencia por ensayos realizados con Onapristona [11β-(4-dimetilaminofenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxipropil)-13α-metil- 4,9-gonadien-3-ona; documento EP-A ], un antagonista de progesterona competitivo típico, en monos hembra con bonete adultos (Macaca radiata). El diseño del ensayo se describe a continuación: 4

5 ES T3 2 día 1 del ciclo menstrual, y adminis- tración posterior con intervalos de una semana monos con bonete: grupos tratados con Onapristona (N = 3): comienzo del tratamiento y diagrama de tratamiento: duración del tratamiento: control de vehículo (N = 3): recogida de muestras de sangre: histología endometrial: determinaciones hormonales: animales hembra adultos, peso corporal 3,-4, kg mg y mg por animal y por grupo, subcutáneamente, en una base aceitosa (benzoato de bencilo/aceite de ricino 1:) 2 ciclos 1 ml una diaria durante los primeros días del ciclo menstrual respectivo y luego cada dos días; también en el ciclo de pretratamiento y postratamiento las biopsias se realizaron bajo anestesia con quetamina ( mg/kg de peso corporal) el día del segundo ciclo, es decir, después de 7 administraciones del antagonista de progesterona se determinaron progesterona y estradiol con un radioinmunoensayo (RIA) Observaciones en relación con los cambios del endometrio y el nivel hormonal: 3 4 La Tabla 1 muestra que tanto la duración del ciclo como el período menstrual no cambian por el tratamiento de acuerdo con la invención en relación con el grupo de control. Los niveles de estradiol y progesterona muestran con claridad que la foliculogénesis y la ovulación se han producido normalmente en todos los animales: pico de estradiol preovulatorio normal, nivel de progesterona normal en la fase luteínica (Fig. 1). La histología muestra que, en contraste con los animales control, el endometrio se atrofió enambos grupos de tratamiento. Se vieron afectadas en especial las glándulas endometriales: glándulas atróficas e inactivas, con aumento del tejido estromático. 0

6 ES T3 TABLA 1 Efecto del vehículo y de Onapristona sobre la duración del ciclo menstrual (MC) y el período menstrual (MP) de los monos con bonete Ciclo pretratamiento Ciclo tratamiento 1 Ciclo tratamiento 2 Ciclo postratamiento 2 Duración Duración Duración Duración Duración Duración Duración Duración de MC de MP de MC de MP de MC de MP de MC de MP (días) (días) (días) (días) (días) (días) (días) (días) Grupo 1 (Vehículo) Grupo 2 ( mg/semana) Grupo 3 ( mg/semana) Dos ciclos de ovulación en los que la hemorragia fue leve después del primer ciclo. Las observaciones descritas anteriormente muestran con claridad que los antagonistas de progesterona competitivos son adecuados para la anticoncepción (inhibición de la implantación), a dosis individuales que tienen un efecto no inhibidor de la ovulación así comounefectonoabortivoencadadosisunitaria individual, con tal que la administración de las dosis unitarias se realice antes y, opcionalmente, también después de la ovulación dentro de cada ciclo menstrual. Como antagonistas de progesterona competitivos, son adecuados todos los compuestos que tienen gran afinidad por el receptor de gestágenos (receptor de progesterona) y no presentan actividad gestágena en sí mismos. Por ejemplo, son adecuados los esteroides siguientes: 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β -hidroxi-17α - propinil - 4,9() - estradien ona (RU ), 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β -hidroxi-18-metil-17α - propinil - 4,9() - estradien -3-onay 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17aβ -hidroxi-17aα - propinil - D - homo - 4,9(),16 - estratrien ona (descritos todos ellos en el documento EP - A ); 11β -p-metoxifenil-17β -hidroxi-17α - etinil - 4,9() - estradien ona (Steroids 37 (1981), ), y 11β - (4 - acetilfenil) - 17β -hidroxi-17α - (prop inil - 4,9() - estradien ona (documento EP - A ); y los 11β-aril-14β-estradienos y estratrienos descritos en el documento EP-A , los esteroides puenteados en 19,11β, que son objeto del documento U.S , los 11β-aril-6-alquil (o 6- alquenil ó 6-alquinil)-estradienos y pregnadienos conocidos por el documento EP-A y los 11β-aril-7-11β-aril-7-metil (o 7-etil)-estradienos conocidos por el documento EP-A así como los β-h-esteroides del documento EP-A Esta lista no es completa, dado que son también adecuados otros antagonistas de progesterona competitivos descritos en las publicaciones mencionadas anteriormente así como los de publicaciones no mencionadas en esta memoria. 6

7 ES T Especialmente adecuados para utilización de acuerdo con esta invención son aquellos antagonistas de progesterona competitivos que tienen eficacia periférica selectiva, es decir, en los que el efecto endometrial es acusado, a una dosis a la que sólo se observa como máximo un ligero efecto central sobre el eje hipófiso-ovárico. Los antagonistas de progesterona competitivos de este tipo se pueden también calificar como disociados, ya que se observan cambios del endometrio a una dosis umbral específica, pero no se inhibe la ovulación (efecto central). Se puede utilizar la relación entre las dosis inhibidora de la ovulación y de inhibición de la implantación (factor de disociación) como medida de la disociación. Dicha relación varía según las especies y es aproximadamente o más para un antagonista de progesterona competitivo disociado (en la rata después de administración por vía oral) a utilizar de acuerdo con la invención. La ventaja de los antagonistas de progesterona competitivos disociados a utilizar de acuerdo con esta invención reside en el hecho de que se pueden administrar a dosis mayores para asegurar la consecución de los efectos endometriales necesarios sin que se inhiba la ovulación; es decir, se mantiene el curso normal del ciclo menstrual. Los antagonistas de progesterona competitivos se pueden administrar, por ejemplo, localmente, tópicamente, por vía entérica, por vía transdérmica, o parenteralmente. Se prefiere la administración oral. Para la administración oral preferida, son adecuadas especialmente tabletas, tabletas con revestimiento, cápsulas, píldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden fabricar de la manera usual con los aditivos y vehículos habituales en galénica. Para utilización local o tópica, por ejemplo, son adecuados supositorios vaginales, geles vaginales, implantes, anillos vaginales o sistemas transdérmicos tales como parches dérmicos. También pueden utilizarse anillos vaginales que se pueden retirar después de cierto tiempo de administración, por ejemplo después de administración durante 14 días, y volver a insertarse al comienzo del intervalo de administración siguiente. Una dosis unitaria contiene por lo general aproximadamente 0,2 a 0 mg de 11β -[(4-N,N-dimetilamino) - fenil] - 17α -hidroxi-17β - (3 - hidroxipropil) - 13α - metil - 4,9() - gonadien ona o una cantidad biológicamente equivalente de otro antagonista de progesterona competitivo. Si la administración del agente farmacéutico producido de acuerdo con la invención tiene lugar por un implante, un anillo vaginal o un sistema transdérmico, estos sistemas de administración tienen que ser diseñados de forma que la dosis del antagonista de progesterona competitivo liberada cada día en este intervalo sea 0,2 a 0 mg. La dosis de un antagonista de progesterona competitivo a administrar de acuerdo con la invención está por debajo del intervalo de la dosis que inhibe la ovulación del antagonista de progesterona en cuestión, así como de la dosis que induce aborto. En general, se administran 0,2- mg por dosis de una vez; especial y específicamente, en la utilización de antagonistas de progesterona competitivos con selectividad periférica, se pueden dosificar 0,-0 mg por administración de una vez, dado que las sustancias periféricamente selectivas permiten una dosificación mucho más alta sin dar lugar a inhibición de la ovulación. La expresión dosis o administración de una vez incluye un sistema de administración que libera continuadamente el antagonista de progesterona competitivo a una tasa que corresponde a 0,2- mg de dosis diaria o a 0,-0 mg de dosis única. Sin elaboración adicional, se cree que cualquier experto en la técnica puede, utilizando la descripción precedente, emplear la invención en su más amplia extensión. Por esta razón, las realizaciones específicas preferidas siguientes, deben ser interpretadas como meramente ilustrativas, y sin carácter limitativo del resto de la exposición absolutamente de ningún modo. En lo que antecede y en los ejemplos siguientes, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius no corregidos, y todas las partes y porcentajes se expresan en peso, a menos que se indique otra cosa. Las descripciones completas de todas las aplicaciones, patentes y publicaciones, en su caso, citadas anterior y posteriormente, y de las solicitudes alemanas de prioridad P y P , se incorporan en esta memoria por referencia. 7

8 ES T3 Ejemplo preparativo 1 11β,19 - [4 - (4 - Cianofenil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona a) 3,3 - Dimetiltrimetilenodioxi - 11β,19-(4- nonafluorobutilsulfoniloxi- o- fenileno)- androstano -α,17β -diol 0 g de 3,3 - dimetiltrimetilenodioxi - 11β,19-(4-hidroxi-o-fenileno)-androstano-α,17β -diol (Ejemplo 18a de la solicitud PCT/DE88/000cuya descripción se incorpora a esta memoria por referencia) se disuelven bajo gas de protección en 1,7 l de tetrahidrofurano (solución ligeramente turbia) y se mezclan a 0 C con 71,3 ml de solución de N-butil-litio (1,6 m en hexano). Después de minutos de agitación, se introducen por aspiración 22,8 ml de fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluoro-1-butanosulfonilo (90 %). Después de una hora de agitación con enfriamiento en baño de hielo, la mezcla de reacción se agita en solución saturada de bicarbonato de sodio y se agita intensamente durante una hora más. Luego, después de añadir acetato de etilo, se separa la fase acuosa y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se neutralizan por lavado las fases orgánicas reunidas con solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. Se obtienen 90,9 g del compuesto del título como producto bruto. 1,9 g del nonaflato así producido (C 4 F 9 SO 3 ) se someten a cromatografía en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 1,27 g del compuesto del título puro como una espuma blanca. Punto de fusión: C; [α] 22 D = +,4 (CHCl 3 ; c = 0,2) b)3,3-dimetiltrimetilenodioxi-α-hidroxi-11β,19-(4-nonafluorobutilsulfoniloxi-o-fenileno)-androstan- 17-ona Se añaden en porciones a 0 C63gdetrióxido de cromo a una mezcla de 2 ml de piridina y 0 ml de cloruro de metileno. Se introducen por aspiración a la misma temperatura 89 g del nonaflato producido en a), disuelto en ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se calienta luego lentamente a la temperatura ambiente y se agita durante dos horas. Después de terminar la agitación, se decanta la fase sobrenadante y el residuo se lava varias veces cuidadosamente con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se liberan sustancialmente de los componentes inorgánicos residuales por lavado con solución de hidróxido de sodio 0, m, se neutralizan por lavado con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío (eliminación de la piridina por destilación azeotrópica con tolueno). Por cromatografía del residuo sobre óxido de aluminio (neutro, paso III) con una mezcla de acetato de etilo/hexano, se obtienen 61,9 g del compuesto del título como espuma amarillenta. La cristalización en acetato de etilo proporciona,7 g. Punto de fusión: C; [α] 22 D = +2,3 (CHCl 3 ; c = 0,). c) 3,3 - Dimetiltrimetilenodioxi - 11β,19-(4-nonafluorobutilsulfoniloxi-o-fenileno)-17α -[3- tetrahidro - piran iloxi) - prop inil] - androstano - α,17β -diol Se mezcla 1 l de tetrahidrofurano absoluto a 0 C bajo gas de protección con 73, ml de 2-(2- propiniloxi)tetrahidro-2h-pirano. A continuación, se introducen por aspiración lentamente en esta solución 328 ml de una solución 1,6 m de n-butil-litio (hexano) sin aumento considerable de la temperatura. Después de minutos de agitación, se introduce por aspiración lentamente con enfriamiento en baño de hielo en esta mezcla de reacción una solución de 0 g de la cetona producida en b), disuelta en 00 ml de tetrahidrofurano absoluto, y se mantiene en agitación durante minutos más. La mezcla de reacción se mezcla luego con solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con solución de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre óxido de aluminio (neutro, paso III). Se obtienen 0,3 g del compuesto del título como espuma blanca. d) 11β,19-[4-(4-Cianofenil)-o-fenileno]-3,3-dimetiltrimetilenodioxi-17α-[3-(tetrahidropirano)-2-iloxi)- prop-1-inil]-androstano-α,17β-diol Se disuelven 0 g del nonaflato producido en c) en una mezcla de 0 ml de tolueno y ml de etanol, y se mezclan sucesivamente bajo gas de protección con 1,44 g de tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0),,33 g de cloruro de litio, 78 ml de solución de carbonato de sodio 2 m y 13,1 g de 4-(1,3,2,-dioxaborinan-2- il)benzonitrilo. S. Takahashi et al., Bul. Chem. Soc. Jpn. 62, 3896 (1989). La mezcla de reacción se 8

9 ES T3 agita luego durante 3 horas en un baño de aceite a la temperatura de 9 C, se enfría a la temperatura ambiente y se mezcla con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 38 g del compuesto del título como espuma amarillenta. [α] 22 D = -36, (CHCl 3, c = 0,) 2 3 e) 11β,19-[4-(4-Cianofenil)-o-fenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1-inil)-4-androsten-3-ona Se disuelven 37 g del cetona-acetal producido en d) en 90 ml de acetona y se mezcla bajo gas de protección con 9 ml de ácido clorhídrico acuoso 4 n. Después de dos horas de agitación a 0 C, la mezcla de reacción se vierte sobre solución saturada fría de bicarbonato de sodio (ph básico) y la mayor parte de la acetona se elimina por destilación. Después de añadir cloruro de metileno, se separa la fase acuosa y se extrae varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 23,8 g del compuesto del título como espuma amarillenta. f) 11β,19-[4-(4-Cianofenil)-o-fenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona Se disuelven 23 g del alcohol propargílico producido en e) bajo gas de protección en 82 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con 23 ml de piridina y se hidrogenan utilizando 2,3 g de paladio ( %) sobre sulfato de bario como catalizador a la presión normal. Después de absorber un equivalente de hidrógeno (además de controlar por TLC!), se filtra la mezcla de reacción sobre Celite, se lava de nuevo el residuo del filtro con tetrahidrofurano y el filtrado se concentra por evaporación a vacío. Se elimina la piridina por destilación azeotrópica con tolueno. Se recristaliza el residuo en acetona/tetrahidrofurano y el producto cristalizado así obtenido se recristaliza de nuevo en cloruro de metileno/metanol. Se obtienen 14,3 g del compuesto del título como producto cristalizado blanco. Punto de fusión: C (con descomposición); [α] 22 D = + 117,8 (CHCl 3, c = 0,00). Ejemplo preparativo 2 11β,19-[4-(3-Piridinil)-o-fenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona a) 11β,19 - [4 - (3 - Piridinil) - o - fenileno] - 3,3 - dimetiltrimetilenodioxi - 17α - [3 - (tetrahidropiran -2-iloxi)-prop-1-inil]-androstano-α,17β -diol 4 0 Se disuelven 13,7 g del nonaflato producido en 1c) en una mezcla de 1 ml de tolueno y 70 ml de etanol y se mezcla sucesivamente bajo gas de protección con 877 mg de tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0), 1,29 g de cloruro de litio, 19 ml de solución de carbonato de sodio 2 m y 2,46 g de dietil-(3-piridinil)borano. Se agita luego la mezcla de reacción durante 2 horas en un baño de aceite a la temperatura de 9 C, se enfría a la temperatura ambiente y se mezcla con agua y acetato de etilo. Se separa la fase acuosa y se extrae con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 8,8 g del compuesto del título como espuma amarillenta. b) 11β,19-[4-(3-Piridinil)-o-fenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1-inil)-4-androsten-3-ona Se disuelven 8,8 g del cetona-acetal producido en a) en ml de acetona y se mezclan bajo gas de protección con ml de ácido clorhídrico acuoso 4 n. Después de 2 horas de agitación a 0 C, se vierte la mezcla de reacción en solución saturada fría de bicarbonato de sodio (ph básico) y se elimina por destilación la mayor parte de la acetona. Después de añadir cloruro de metileno, se separa la fase acuosa y se extrae varias veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación a vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen,0 g del compuesto del título como espuma amarillenta. [α] 22 D = + 48,6 (CHCl 3 ; C = 0,). 9

10 ES T3 c) 11β,19-[4-(3-Piridinil)-o-fenileno]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androsten-3-ona Se disuelven g del alcohol propargílico producido en b) bajo gas de protección en 0 ml de tetrahidrofurano, se mezclan con ml de piridina y se hidrogenan utilizando 00 mg de paladio ( %) sobre sulfato de bario como catalizador a la presión normal. Después de absorber un equivalente de hidrógeno (además de controlar por TLC!), se filtra la mezcla de reacción en Celite, se lava de nuevo el residuo del filtro con tetrahidrofurano y el filtrado se concentra por evaporación a vacío. Se elimina la piridina por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo/hexano. Se obtienen 3,4 g del compuesto del título como espuma amarillenta. La cristalización en acetato de etilo da 3,12 g de cristales blancos. Punto de fusión: C; [α] 22 D = + 72,2 (CHCl 3, c = 0,0). 2 Ejemplo de formulación 3,0 mg de 11β-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi- 17β-(3-hidroxipropil)-13α-metil-4,9()-gonadien-3-ona 1, mg de lactosa 69, mg de almidón de maíz 2, mg de polivinilpirrolidona 2 2,0 mg de aerosil 0, mg de estearato magnésico 22,0 mg de peso total Se formula la composición anterior en tabletas de mg para administración oral de manera convencional Para la utilización del agente farmacéutico producido de acuerdo con la invención, es crítico que se administre al menos una unidad de dosis en la fase folicular del ciclo menstrual (antes de la ovulación) y se administre opcionalmente una unidad de dosis en la fase luteínica del ciclo menstrual (después de la ovulación). Preferiblemente, se administra el agente farmacéutico producido de acuerdo con la invención en unidades de dosificación individuales cada 4 a días, con preferencia semanalmente o el mismo día, comenzando cualquier día antes que se produzca la ovulación en el primer ciclo menstrual de administración. Los intervalos de tiempo entre la administración de las unidades de dosificación individuales son preferiblemente constantes. Preferiblemente, el agente farmacéutico de acuerdo con la invención se administra una vez cada semana, el mismo día de la semana, por ejemplo los lunes ( píldora del lunes ). Mediante el ritmo de administración semanal siempre el mismo día de la semana, se garantiza un grado alto de fiabilidad. Sin embargo, también es posible administrar una unidad de dosificación diaria, cada dos días o cada tres días, sea sólo durante la fase folicular o adicionalmente también en la fase luteínica del ciclo menstrual. También es posible modificar los intervalos entre la administración de las unidades de dosificación individuales del agente farmacéutico de acuerdo con la invención o administrar el mismo constantemente desde un vehículo de liberación lenta implantado. Para determinar las dosis de antagonistas de progesterona competitivos que inhiben la ovulación, se realiza en la rata el ensayo de inhibición de la ovulación descrita a continuación; las dosis respectivas eficaces como abortivas se deducen del conocido ensayo abortivo en la rata (p.ej., documento U.S ). Los factores de disociación determinados para los Compuestos I, II y RU 486 son:

11 ES T3 Compuesto Factor de disociación I >0 II > RU 486 < Para ambos compuestos I y II, se ha encontrado además que, con una eficacia anti-nidación extraordinariamente potente (el compuesto I es todavía completamente eficaz en la inhibición de la implantación en la rata a una dosis diaria de 0,1 mg y el compuesto II a una dosis diaria de 0,3 mg), no tienen al mismo tiempo eficacia antiglucocorticoide. Esto se observa en el ensayo de timólisis para el efecto antiglucocorticoide (documento EP-A ). La producción de los compuestos I y II se hace de acuerdo con el método de síntesis descrito en el documento EP-A y como se indica en los ejemplos que siguen. Ensayo de inhibición de la ovulación en la rata Principio del método 2 Para la detección de sustancias que inhiben la ovulación, es muy adecuada la rata, dado que ovula espontáneamente y el ciclo se puede observar con facilidad por medio de frotis vaginales. Esto hace posible controlar también el curso del ensayo durante la fase de tratamiento. Ejemplo de método 4 Animales de Ensayo Ratas hembra con un peso de g, 6 animales por dosis. 3 4 Los animales se mantienen en jaulas Macrolon en habitaciones con exposición controlada a la luz( horas de oscuridad, 14 horas de iluminación), y se alimentan con una dieta estándar (alimento granulado para ratas) y agua a discreción. Formulación y administración de la sustancia de ensayo Las sustancias de ensayo se disuelven en benzoato de bencilo/aceite de ricino (1+9 v/v) y se administra la dosis diaria en un volumen de 0,2 ml, subcutáneo. En la administración oral, la sustancia de ensayo se suspende en un vehículo líquido (8 mg de Myrj R en 0 ml de solución de NaCl al 0,9 % p/v) y se administra la dosis diaria en un volumen de 0, ml. Lote de Ensayo 0 Se observan dos ciclos por medio de frotis vaginales antes del comienzo del ensayo. Sólo se utilizan en el ensayo animales con un ciclo regular de 4 días. La asignación a los grupos de tratamiento se hace aleatoriamente. Comenzando en el metaestro, se administra la sustancia de ensayo durante 4 días (días 1-4) y se controla de nuevo el ciclo. Al cuarto día (después de la administración), los animales que tienen un estro o metaestro al mismo tiempo que la secreción vaginal se ovariectomizan unilateralmente bajo anestesia con éter. Se preparan preparaciones trituradas de las trompas y se examinan al microscopio en cuanto a la presencia de óvulos fecundados. Al quinto día, todos los animales (intactos y ovariectomizados unilateralmente) se sacrifican con CO 2 gaseoso y las trompas se preparan y se examinan de la misma forma. 11

12 ES T3 Ejemplo de método Evaluación Se determina en los grupos de dosificación individuales el porcentaje de animales en los que se ha inhibido la ovulación. Voluntarios: Condición anamnésica de los pacientes: solamente mujeres sanas con ciclo normal. Preferiblemente voluntarias después de ligadura de ambas trompas de Falopio o de extirpación quirúrgica de ambas trompas de Falopio (embarazos ectópicos), o mujeres que mantengan sólo relaciones sexuales con compañeros vasectomizados. Estudio Humano 1: Caracterización del (de los) marcador(es) bioquímicos y morfológicos de receptividad endometrial después de tratamiento a corto plazo con Onapristona durante la fase luteínica. Este es un estudio piloto para determinar qué métodos bioquímicos, en particular la identificación de proteínas marcadoras endometriales, son útiles para controlar estudios posteriores con dosis bajas de Onapristona (diarias e intermitentes). Protocolo experimental: 2 Grupos de voluntarios: Dos grupos (grupo control y grupo de tratamiento) de 8- mujeres cada uno. Duración del estudio: Evaluación de tres ciclos: ciclos de pretratamiento, tratamiento y postratamiento. Tratamineto: 0 mg de Onapristona/día los días LH+1 y LH+2 por vía oral. 3 Se sabe que esta dosis de Onapristona induce menstruación prematura en mujeres cuando se administra durante la fase luteínica tardía. Sin embargo, de acuerdo con el estudio de Bygdeman (Swahn et al. (1990)), el tratamiento luteínico precoz (LH+2) con una dosis única de 0 mg de RU 486 no altera la duración del ciclo. Evaluación: RIA: LH, FSH, E2 y progesterona durante los ciclos de pretratamiento, tratamiento y postratamiento. - Biopsia endometrial y recogida de la secreción uterina el día LH+3 y el día LH+8 (ciclo de tratamiento) (veáse el Apéndice para detalles) Aparición de hemorragia menstrual. - Estudio humano 2: Evaluación de la aplicación diaria de Onapristona sobre la ovulación y la morfología y bioquímica endometriales: un estudio de búsqueda de dosis. a) Objetivo: Los resultados de este estudio identifican una dosis de Onapristona que no altera el ciclo pero exhibe algún efecto sobre la morfología y la función (proteínas marcadoras endometriales) del endometrio. De este modo se puede establecer una dosis mínima que induce cambios endometriales. b) Diseño del estudio: Grupos de voluntarios: Cuatro grupos (tres grupos de tratamiento y un grupo de control) de 8- mujeres cada uno. Duración del estudio: Evaluación de tres ciclos: ciclo de pretratamiento, ciclo de tratamiento y ciclo de postratamiento. 12

13 ES T3 Régimen: Administración oral diaria, durante 18 días, de mg (grupo 1), mg (grupo 2), y mg (grupo 3) de Onapristona empezando el día 1 del ciclo. c) Evaluación: - RIA, LH, FSH, E 2 y progesterona y cortisol durante los ciclos de pretratamiento, tratamiento y postratamiento. - Evaluación de biopsias endometriales y recogida de la secreción uterina (por prevical) el día 16 y el día 23 del ciclo de tratamiento (véase apéndice para detalles) -Aparición de hemorragia menstrual. - Estudio Humano 3: Efectos de la administración de Onapristona una vez a la semana sobre la ovulación, la morfología endometrial y la bioquímica a) Objetivo: Los resultados de este estudio determinan la dosis de Onapristona una vez a la semana que no altera el ciclo pero exhibe efectos sobre la morfología y la función (proteínas marcadoras endometriales) del endometrio. b) Diseño del estudio: 2 Grupos de voluntarios: grupos (4 grupos de tratamiento y un grupo control) de 8- mujeres con oviductos ligados. Duración del estudio: ciclo de pretratamiento, dos ciclos de tratamiento y ciclo de postratamiento. Tratamiento: Administración oral una vez por semana de 0 mg (grupo 1), mg (grupos 2), mg (grupo 3), 2 mg (grupo 4) y 0,2 mg (grupo ) de Onapristona empezando el día 1 del ciclo a lo largo de los dos ciclos. c) Evaluación: 3 RIA,LH,FSH,E 2 y progesterona durante los ciclos de pretratamiento, tratamiento y postratamiento. Evaluación de biopsias endometriales y recogida de la secreción uterina el día 16 y el día 23 de ambos ciclos de tratamiento (véase apéndice para detalles). 4 0 Aparición de hemorragia menstrual y anormalidades del ciclo: Efectuando el esquema de tratamiento descrito, se observa lo siguiente: mejor control del ciclo de los grupos de tratamiento en comparación con el grupo control; tolerancia alta, fiabilidad de anticoncepción alta; y anticoncepción oral sin estrógenos. Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o condiciones de operación de esta invención descritas genérica o específicamente en sustitución de las utilizadas en los ejemplos precedentes. A partir de la descripción anterior, los expertos en la técnica pueden averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse de su espíritu y alcance, pueden hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. 13

14 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Utilización de un antagonista de progesterona competitivo para la producción de un agente farmacéutico para anticoncepción en una hembra en una cantidad de dosificación que es menor que una dosis inhibidora de la ovulación, y menor que una dosis inductora de aborto, y que es eficaz para inhibir la formación de glándulas endometriales y el crecimiento de epitelio y/o para inhibir la función de las glándulas que es necesaria para la implantación con éxito, para administración durante la fase folicular del ciclo menstrual de la hembra y, opcionalmente, también en la fase luteínica. 2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración se realiza sólo durante la fase folicular del ciclo menstrual. 3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración se realiza tanto durante la fase folicular como la fase luteínica del ciclo menstrual Utilización de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la administración se realiza por vía oral aproximadamente una vez a la semana durante cada semana del ciclo menstrual.. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de progesterona competitivo es 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β -hidroxi-17α - propinil - 4,9() - estradien ona (RU 38486); 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β -hidroxi-18-metil-17α - propinil - 4,9() - estradien -3-ona; 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17aβ -hidroxi-17aα - propinil - D - homo - 4,9(),16 - estratrien ona; 11β -p-metoxifenil-17β -hidroxi-17α -etinil-4,9()-estradien-3-ona,o 11β - (4 - acetilfenil) - 17β -hidroxi-17α -(prop-1-inil)-4,9()-estradien-3-ona Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de progesterona competitivo es 11β - (4 - dimetilaminofenil) - 17α -hidroxi-17β - (3 - hidroxipropil) - 13α - metil - 4,9 - gonadien ona, o 11β - (4 - acetilfenil) - 17β -hidroxi-17α -(3-hidroxiprop-1-enil)-4,9()-estradien-3-ona. 7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el antagonista de progesterona competitivo es β,19 - [4 - (cianofenil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α -(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4- androsten ona, o 11β,19 - [4 - (3 - piridinil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop (Z) - enil) androsten ona. 8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración del antagonista de progesterona competitivo se hace en unidades de dosificación individuales cada 4 a cada días, comenzando cualquier día antes del día de la ovulación del primer ciclo menstrual durante el que se produce la administración. 9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración del antagonista de progesterona competitivo tiene lugar por vía oral.. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la hembra es un ser humano. 11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la hembra es un ser humano y la administración del antagonista de progesterona competitivo se lleva a cabo en ella por vía oral todas 14

15 ES T3 las semanas de cada ciclo menstrual durante el que se desea la anticoncepción. 12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el antagonista de progesterona competitivo es 11β,19 - [4 - (cianofenil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α -(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4- androsten ona, o 11β,19 - [4 - (3 - piridinil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona. 13. Un 11β,19 - [4 - (cianofenil) - o - fenileno] o 11β,19 - [4 - (3 - piridinil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona de la fórmula 2 en la que R es β,19 - [4 - (Cianofenil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona, un compuesto de la reivindicación β,19 - [4 - (3 - Piridinil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona, un compuesto de la reivindicación Utilización de 11β,19 - [4 - (cianofenil) - o - fenileno] y/o 11β,19 - [4 - (3 - piridinil) - o - fenileno] - 17β -hidroxi-17α - (3 - hidroxiprop - 1(Z) - enil) androsten ona de la fórmula 0

16 ES T3 en la que R es para la producción de una composición farmacéutica. 17. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la hembra es un ser humano y la cantidad de dosificación es 0,2 a 0 mg por administración. 18. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la hembra es un ser humano y la cantidad de dosificación es 0,2 a 0 mg por administración. 19. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la cantidad de dosificación es 0,2 a 0 mg por administración NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 16

17 ES T3 17

11 kn. de publicación: ES 2 061 718. 51 kint. Cl. 5 : A61K 31/575

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