11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Ungría López, Javier

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/6 A61P 1/18 A61P 1/00 // (A61K 31/6 A61K 31:6) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Métodos de contracepción. Prioridad: US Titular/es: BALANCE PHARMACEUTICALS, Inc. 842 Las Casas Avenue Pacific Palisades, California 90272, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Spicer, Darcy V.; Pike, Malcolm Cecil y Daniels, John R. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 Métodos de contracepción. DESCRIPCIÓN Esta invención se refiere a métodos útiles para contracepción en mamíferos, especialmente en mujeres. Más en particular, la presente invención se refiere a métodos contraceptivos y métodos de tratamiento de trastornos ginecológicos benignos, que son eficaces para reducir la exposición a agentes progestacionales. El primer antagonista de progestógeno sintetizado y ensayado ha sido RU 486 [RU 38486; 17-hidroxi-11-4(dimetilaminofenil)-17-(prop-1-inil)estra-4,9-dien-3-ona; beta-[(4-n,n-dimetilamino)-fenil-17β-hidroxi-17α-propinil-4,9 ()- estradien-3-ona; mefepristona]. La mefepristona tiene una alta afinidad para receptor de progesterona, con efectos predominantemente anti-progestacionales. La mefepristona se conoce por tener efectos inhibidores del crecimiento en células de cáncer de mama en estudios preclínicos in vitro e in vivo y en pruebas clínicas en humanos [Klijn, J.G.M. y col. Cancer Research 49: (1989)]. Otros agentes antiprogestacionales han sido sintetizados y ensayados y entre ellos se incluyen ZK (onapristona) y ZK , que tienen también eficacia antitumor [Mixhna, H. y col., J. Steroid Biochem, Molec. Biol. 43:3-2 (1992)] La mefepristona es conocida por ser útil como abortivo médico (debido a sus actividades antiprogestacionales) y como contraceptivo post-coital. La mefepristona ha sido valorada como un agente contraceptivo potencial utilizando diversos esquemas de administración. Una dosis individual de mefepristona final en el ciclo menstrual puede ser un método contraceptivo útil [Nierman, L. K. y col., N. Engl. J. Med. 316: (1987]. La administración prolongada (es decir 3 meses) de 0 mg al día de mefepristona sola a mujeres preenopáusicas ha demostrado que inhibe la ovulación y la producción ovárica de progesterona, manteniendo mientras los niveles de fase folicular temprana de estradiol, estrona y testosterona [Kettel L. M. y col. Fertil. Steril. 6:2-7 (1991)]. Estos efectos pueden ser mediados a través de un efecto de agonista de progesterona de la mefepristona sobre la unidad hipotalámico-pituitaria, aunque son posibles otros mecanismos. Se han descrito varios nuevos regímenes de antagonistas de progesterona y progestinas. Uno de tales regímenes [Kekkonen, R. y col. Fertil. Steril. 3: (1990)] consiste en 2 mg de mefepristona los días 1 a 14 de un ciclo de tratamiento de 28 días seguido de noretisterona los días 1 a 24 del ciclo. Un subsiguiente informe describe un régimen consistente en 2 mg de mefepristona los días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 31 días seguido de mg de noretisterona al día o mg de acetato de medroxiprogesterona al día tomados los días 22 a 31 [Kekkonen, R. y col., Fertil. Steril. :6-61 (1993). Estas secuencias de administración están diseñadas para mimetizar la secreción fisiológica de esteroides en el ciclo menstrual, con un esteroide progestacional administrado a lo largo de un período de días seguido de 14 a 21 días de administración del antagonista de progestógeno. Con un régimen tal, aproximadamente el % de días quedan asociados a exposición al progestógeno. Las solicitudes de Patente WO 93/21926 y 93/21927 para Hodgen describe la administración prolongada de un progestógeno, con administración de un compuesto antiprogestacional los días 28 ó del ciclo de tratamiento. Las composiciones contraceptivas descritas por Hodgen proporcionan un número aún mayor de días de exposición al componente progestógeno que en el ciclo menstrual normal. La mama tiene un modelo de desarrollo estrechamente regulado principalmente bajo el control de hormonas esteroides. Los efectos de hormonas esteroides sobre la mama normal cada son cada vez mejor comprendidos. El estrógeno induce parte de la proliferación epitelial de la mama, pero estrógeno y progesterona juntos producen incluso una mayor proliferación celular [Pike, M.C. y col., Epidemiol. Rev. 1:17-3 (1993)]. En mujeres pre-menopáusicas no embarazadas el epitelio de mama sufre períodos repetitivos de proliferación celular y pérdida celular como secundaria a actividad ovárica cíclica. En la unidad lobular de conducto terminal (TDLU) de la mama premenopáusica, la proliferación celular es baja durante la fase folicular del ciclo menstrual. Después de la ovulación, se produce progesterona por el corpus luteum y la proliferacción celular TDLU aumenta dos a tres veces por encima de los niveles foliculares [Pike y col. (1993), supra]. Consistente con las tasas de proliferación celular de la mama, el tamaño y el número de dúctulos terminales alcanzan el máximo durante la fase luteal final [Longacre, T.A. & Barlow, S.A., Am. J. Surg. Path : (1986)]. Si no tiene lugar fertilización y embarazo, caen los niveles de progesterona, decrece la velocidad de división de células de mama, y sigue una onda de muerte celular por apoptosis al pico en proliferación celular [Anderson, T.J. y col., Br. J. Cancer 46: (1982)] Las poblaciones de células proliferantes son más susceptibles a efectos carcinogénicos y la elevación del riesgo de cáncer asociado a proliferación celular es secundaria a una oportunidad aumentada de mutación y a una pérdida de genes supresores de tumores [Preston-Martin, S. y col. Cancer Res. 0: (1990)]. Según esto, habría que predecir un aumento al máximo de riesgo de cáncer de mama durante períodos de exposición a ambos, estrógeno y progestógeno, como en el período premenopáusico o en mujeres que reciben contraceptivos orales combinados (COCs); menos durante períodos de exposición solo a estrógeno, como en mujeres post-menopáusicas que reciben terapia de reemplazamiento de estrógeno (ERT) o en mujeres post-menopáusicas obesas; y menos aún durante períodos de exposición a niveles muy bajos de ambas hormonas, como en mujeres de Asia post-menopáusicas no-obesas. 2

3 ES T3 Los regímenes señalados hasta ahora que comprenden la administración de un agente antiprogestacional en secuencia con un progestógeno no resultan, por tanto, enteramente satisfactorios. En particular, dan por resultado una exposición a progestógenos durante un período de tiempo similar a un ciclo menstrual normal, y a una cantidad similar o mayor de acción progestacional. Como tal, pueden dar lugar a un riesgo de cáncer de mama similar, o posiblemente mayor, que el de las mujeres de ovulación normal. La Patente U.S. No describe la administración de un agente progestacional cada dos meses a seis meses, con administración de una hormona que libera hormona gonadotropina y un estrógeno. 1 2 La Patente europea EP-A describe una unidad de dosificación con cubierta de azúcar caracterizada porque contiene una composición que comprende un esteroide que tiene dos átomos de hidrógeno en la posición 3 del esqueleto esteroide, y un procedimiento para la preparación de la citada unidad de dosificación. La Patente internacional WO-A describe una composición y utilización de la misma para un contraceptivo que comprende un estrógeno seleccionado de estradiol y etinilestradiol y un gestágeno seleccionado de un grupo que comprende levonorgestrel y desogestrel, entre otros durante un período total de tiempo de días. La formulación de dosificación individual contiene una cantidad constante de estrógeno y gestágeno (véase Abstract). La Patente WO 9/267 describe una preparación farmacéutica de contracepción hormonal combinada que contiene diferentes componentes hormonales, separados en dos tipos diferentes de unidad de dosis tomados secuencialmente durante un total de 28 días, conteniendo el primer tipo un componente de hormona activo que es una combinación de estrógeno y gestágeno tomados en mono fase o fase plural (23 a 24 días) y el segundo tipo de unidad de dosis que contiene solamente la preparación de estrógeno (4 a días). Human Reproduction, vol. 4, no. 4, páginas 3-38, 1989, es un estudio de los efectos a largo plazo de progestina y RU486 sobre la producción de prolactina y síntesis en células estromales endometriales humanas. El MPA (acetato de medroxiprogesterona) y RU486 se administran solos o de forma secuencial a células estromales. Un objeto de la presente invención es proporcionar regímenes para contracepción que obvien los problemas referentes al uso de los métodos existentes de control de nacimientos y regímenes de tratamiento. En particular, un objeto de la presente invención es reducir el riesgo de consecuencias adversas asociadas a los métodos antes conocidos. 3 La invención se refiere a un método para prevenir la concepción que comprende: administración de un agente antiprogestacional a un nivel eficaz para inhibir la ovulación a lo largo de un primer período de tiempo de 6 semanas a 26 semanas; y 4 0 administración de un agente progestacional a un nivel eficaz para inhibir proliferación endometrial a lo largo de un segundo período de tiempo de días a 21 días inmediatamente a continuación, que precede o coincide o en la administración con una parte del citado período de tiempo. Se prefiere que el citado agente progestacional se seleccione del grupo que consiste en didrogesterona, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxi-progesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestrel, progesterona, acetato de megesterol, gestodeno, desogestrel, cingestol, linestrenol, acetato de quingestanol y clormadinona. Es preferible además que el citado agente antiprogestacional se selecciones del grupo que consiste en mefepristona, onapristona, ZK , Org 317, Org 33628, Org , lilopristona, trilostano, epostano, azasteno y cianocetona. Se prefiere también que el citado agente antiprogestacional se seleccione del grupo que consiste en mefepristona, onapristona y ZK Además, se prefiere que el citado primer período de tiempo sea de dos a tres meses. Es preferible además que el segundo período de tiempo sea de diez a quince días. 6 Por último, es preferible que el segundo período de tiempo siga inmediatamente o preceda inmediatamente al primer período de tiempo. Según la presente invención, se proporcionan métodos para contracepción que comprenden la administración, a lo largo de un período de tiempo prolongado (del orden de 6 semanas a 26 semanas), de una cantidad de un agente antiprogestacional (por ejemplo, un antagonista progestacional o un inhibidor de la síntesis de progesterona) eficaz en la supresión de la ovulación o producción de progesterona ovárica y/o en el bloqueo de los efectos de progesterona, seguido de administración a corto plazo (del orden de a 21 días, preferiblemente a 1 días) de una cantidad de un esteroide progestacional eficaz para contraponerse a la posibilidad de hiperestimulación endometrial, hiperplasia 3

4 ES T3 o carcinoma que puedan desarrollarse durante un terapia prolongada con esteroides estrogénicos. La reducción en la cantidad de progestógeno administrada tiene el efecto de reducir de la tasa previsible de incidencia de cáncer de mama, así como tratamiento o reducción de la incidencia de varios trastornos ginecológicos benignos La presente invención elimina los problemas inherentes al tratamiento hasta ahora propuesto de hormona de liberación de gonadotropina más estrógeno y tratamiento periódico de progestina. Los agentes antiprogestacionales se pueden administrar por boca. Además, como los agentes antiprogestacionales no suprimen la producción de estrógeno ovárico y andrógeno, no hay necesidad de reemplazamiento de estas hormonas esteróidicas. Según un modo de realización preferido de la presente invención, el régimen contraceptivo o de tratamiento comprende la administración diaria o una formulación diseñada para uso continuo a lo largo de un período de tiempo prolongado. Típicamente, las formulaciones utilizadas en la invención son eficaces para utilizarlas a lo largo de al menos 6 semanas. Dependiendo de la composición, la formulación puede ser eficaz a lo largo de un período de 6 meses. Se prefiere aquí que la formulación sea efectiva a lo largo de un período de 2 a 3 meses. Para los propósitos de la presente invención, un agente antiprogestacional se define como una composición que impide o elimina los efectos de progesterona en un paciente que está siendo tratado con ella. Esto se puede llevar a cabo por uno o dos caminos generales. Un antagonista de progesterona interactúa con receptores de progesterona para evitar los efectos biológicos de progesterona sobre tejidos diana conocidos tales como mama, miometrio y endometrio.. Los antagonistas de progesterona pueden suprimir adicionalmente la ovulación y la producción de progesterona ovárica. Los inhibidores de síntesis de progesterona bloquean la producción ovárica de progesterona sin bloquear necesariamente el efecto del progestógeno a nivel de tejido. Existe un cierto número de compuestos que han sido desarrollados para actuar como antagonistas de progesterona, que incluyen los siguientes: mefepristona (RU 486; 17-hidroxi-11-(4-dimetilaminofenil)-17-(prop-1-inil)estra- 4,9-dien-3-ona β-[(4-n,n-dimetilamino)-fenil]-17β-hidroxi-17α-propinil-4,9()- estradie-3-ona); onapristona (ZK ); ZK ; Org 317 [(6α, 11β,17β)-11-(4-N-Me 2 -fenil)-6-me-4, - dihidroespiro[estra-4,9-dieno-17,2 (3 H)-furan-3-ona]; Org [(11β, 17α-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi-19,24-di-norcola-4,9,-trien-3-ona]; Org [(7β, 11β,17β)-11-(4-N-Me 2,-fenil)-7-Me-4, - dihidroespiro(estra-4,9-dieno-17,2 (3 H)-furan)-3-ona]; y lilopristona (ZK 98734). Estos y otros agentes potencialmente útiles están descritos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: las solicitudes PCT antes mencionadas WO93/1926 y WO 93/1927; Patente U.S ; Patente U.S ; Patente U.S ; Patente U.S.3,890.36; Patente U.S. No ; Patente U.S ; Patente U.S ; Patente U.S. 3,790.64; Patente U.S. 4, ; Pollow, K. y col. Contraception : (1989); y Michna y col. (1992), supra. El antagosnista de progesterona mefepristona está comercialmente disponible en una serie de países y está en pruebas clínicas en los Estados Unidos. Dentro del marco de la presente invención se contemplan asimismo inhibidores o antagonistas de síntesis de progesterona, que bloquean la producción de progesterona. Entre los ejemplos de inhibidores de síntesis de progesterona adecuados se incluyen los siguientes: trilostano, epostano, azasteno y cianocetona [solicitudes PCT WO 93/1926 y WO 93/1927; Haider, S. & Inbaraj], R.M., Gen Comp Endocrino 73, 92- (1989)]. Para identificar agentes antiprogestacionales adicionales adecuados para su uso en las composiciones y métodos de la presente invención, se pueden emplear además los ensayos biológicos conocidos hasta ahora para tales agentes. Un ensayo que puede servir de ejemplo es el descrito por Michna H. y col., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38:39-36 (1991) para antagonista de progesterona. En este bioensayo se someten ratas a ovarioctomía el día 1. En el día 8 se administra diariamente, a las ratas experimentales, estrona, progesterona y el antagonista de progesterona. El día 11 se sacrifican los animales y se cuenta el número de brotes alveolares tubulares en la glándula mamaria inguinal contado en una preparación completa en portaobjetos empleando un aumento de veces. Los antagonistas de progesterona potentes inhiben la acción proliferativa de la progesterona y reducen el número de brotes alveolares tubulares en un a 3% o más. La dosis adecuada de agente antiprogestacional se puede identificar fácilmente. Para antagonistas que bloquean la ovulación y para inhibidores de la síntesis de progesterona, es apropiada la dosis más baja de la composición que elimina la conocida elevación de progesterona en suero durante la segunda mitad del ciclo menstrual normal. En cuanto al ejemplo de antagonista mefristona (RU486), esta dosis estaría en el intervalo de a 0 mg por día. De manera similar, con referencia al ejemplo de inhibidor de síntesis de progesterona epostano, esta dosis estaría en el intervalo de 0 a 00 mg por día. Para antagonistas que no bloquean la ovulación, podría ser apropiada una dosis de la composición que elimina los efectos antimitóticos de progesterona y decidualización del endometrio durante la segunda mitad del ciclo menstrual normal [Ferenczy, A. y col. Am. J. Obstret. Gynecol 133, (1979)]. Se comprenderá fácilmente por los que trabajan en este campo que se puede determinar empíricamente con facilidad la cantidad del agente antiprogestacional eficaz para alcanzar los deseados resultados, con respecto a cualquier agente antiprogestacional dado y para cualquier mamífero dado. Las dosis eficaces varían según el compuesto específico, dependiendo también de las características del paciente, tales como edad y peso corporal. Además, la cantidad eficaz del agente antiprogestacional depende también de la vía de administración. En general, es apropiado administrar el agente antiprogestacional en una cantidad entre 0,001 y mg/kg de peso corporal por día. El segundo componente de la invención es un progestógeno (agente progestacional). A diferencia del agente an- 4

5 ES T tiprogestacional, que se administra a un nivel continuo durante un período prolongado de tiempo, el progestógeno se administra en una cantidad suficiente para proporcionar niveles sistémicos adecuados solamente durante un segundo período de tiempo más limitado. Típicamente, el progestógeno se administra durante un período de tiempo del orden de a 21 días, y preferiblemente a 1 días. El progestógeno se proporciona en una cantidad eficaz para inhibir la ovulación (y la elevación de progesterona en suero) y para reducir al mínimo o eliminar la aparición de hiperplasia endometrial por reducción substancial de la posibilidad de hiperestimulación endometrial que puede tener lugar durante un tratamiento prolongado con agentes antiprogestacionales sin un periodo de exposición a los efectos endometriales beneficiosos de un progestógeno. A diferencia de los regímenes propuestos hasta ahora, la administración de progestógeno en los modos de realización preferidos de la presente invención no se repite por lo general cada días (que corresponden a la longitud del ciclo menstrual normal). En lugar de eso, el componente progestógeno se proporciona en estos modos de realización preferidos solamente durante un corto período de tiempo que comprende una porción de cada ciclo de régimen de tratamiento prolongado. Un ciclo de tratamiento prolongado adecuado según la presente invención comprende seis semanas a 26 semanas, y más preferiblemente dos o tres meses, comprendiendo la administración de progestógeno solamente a 21 días, y preferiblemente a 1 días, del ciclo de tratamiento prolongado. Los agentes progestacionales adecuados (progestógenos) para su utilización con la presente invención se describen con mayor detalle en la Patente U.S. No.,211,92 antes mencionada. Estos incluyen los siguientes: didrogesterona, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona noretinodrel, norgestrel, progesterona, acetato de megesterol, gestodeno, desogestrel, cingestol, linestrenol, acetato de quingestanol y clormadinona. Los intervalos de dosis típicos para progestógenos dependen de la elección del esteroide y del paciente individual. Por ejemplo, para noretindrona administrada a una mujer adulta, se da, típicamente, 1 mg diario por vía oral durante el período de administración de progestógeno. Alternativamente, la administración sistémica del componente progestógeno puede evitarse por completo, por ejemplo por el uso de un dispositivo intrauterino que libere progestógeno dentro del útero. En este caso se prefiere que el progestógeno se administre a un ritmo eficaz para proporcionar niveles en suero equivalentes a los niveles en suero de progestógeno desde aproximadamente a ng/ml y, preferiblemente a 1 ng/ml, durante el intervalo de tiempo de tratamiento de progestógeno. La administración de formulaciones de acuerdo con la presente invención en forma de depósito se puede efectuar de la manera conocida, por ejemplo como se describe en la Patente U.S. No antes mencionada. De manera similar, se puede preparar formulaciones para administración diaria de una manera convencional por incorporación de materiales activos a substancias vehículo adecuadas. Las substancias vehículo pueden ser materiales orgánicos o inorgánicos que sean adecuados para aplicación entérica o parenteral y que no reacciones con los agentes activos. Entre los agentes vehículo adecuados se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, agua, alcoholes, aceites vegetales, polietilen glicoles, lactosa, almidón, talco, gelatina, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio. La invención se comprenderá mejor con los ejemplos que la acompañan, que tienen solo propósitos ilustrativos. Ejemplo 1 En un producto contraceptivo para administración oral a lo largo de un período de doce semanas, se administra el agente antiprogestacional mefepristona como tableta en dosis diaria suficiente para inhibir la ovulación (0 mg) durante 71 días, seguido por el progestógeno noretisterona como tableta en una dosis diaria suficiente para inducir un endometrio no proliferativo (1 mg) durante 14 días. Ambos agentes se proporcionan adecuadamente en un envase dispensador de píldoras conveniente. Ejemplo 2 En una píldora contraceptiva oara administración subcutánea, se administra mefepristona como una píldora de colesterol para alcanzar una dosis diaria de 2 mg durante 90 días. La píldora de mefepristona/colesterol se recubre con noretisterona en ácido palmítico para conseguir una dosis diaria de 0,7 mg por día durante 14 días. El recubrimiento superficial de noretisterona es absorbido a lo largo de aproximadamente los primeros 14 días seguido de la mefepristona a lo largo de aproximadamente 90 días. 6

6 ES T3 REIVINDICACIONES Un método para evitar la concepción que comprende: administración de un agente antiprogestacional a un nivel eficaz para inhibir la ovulación a lo largo de un primer período de tiempo de 6 semanas a 26 semanas; y administración de un agente progestacional a un nivel eficaz para inhibir proliferación endometrial a lo largo de un segundo período de tiempo de días a 21 días que sigue inmediatamente, precediendo o coincidiendo la administración con una parte del citado primer período de tiempo. 2. El método según la reivindicación 1, donde el citado agente progestacional se selecciona del grupo que consiste en didrogesterona diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona noretinodrel, norgestrel, progesterona, acetato de megesterol, gestodeno, desogestrel, cingestol, linestrenol, acetato de quingestanol y clormadinona. 3. El método según la reivindicación 1, donde el citado agente antiprogestacional se selecciona del grupo que consiste en mefepristona, onapristona, ZK , Org 317, Org 33628, Org 31806, lilopristona, trilostano, epostano, azasteno y cianocetona. 4. El método según la reivindicación 1, donde el citado agente antiprogestacional se selecciona del grupo que consiste en mefepristona, onapristona y ZK El método según la reivindicación 1, donde el citado primer período de tiempo es de dos a tres meses. 6. El método según la reivindicación 1, donde el segundo período de tiempo es de días a quince días. 7. El método según la reivindicación 1, donde el segundo período de tiempo sigue inmediatamente o precede inmediatamente al primer período de tiempo