Ensayo fase I de irinotecan semanal combinado con UFT como tratamiento de segunda línea, en cáncer colorrectal avanzado

Transcripción

1 European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: European Journal of Cancer Ensayo fase I de irinotecan semanal combinado con UFT como tratamiento de segunda línea, en cáncer colorrectal avanzado V. Alonso a, P. Escudero b, M. Zorrilla a, M.D. Isla b, A. Herrero a, J. I. Mayordomo b, J. Martínez-Trufero a, A. Sáenz b, A. Tres b, A. Antón a a División de Oncología Médica. Hospital Miguel Servet. Zaragoza. España. b División de Oncología Médica. Hospital Universitario. Zaragoza. España. Aceptado: 11 septiembre 2001 Resumen El objetivo de este estudio era determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad dosis-limitante (TDL) de irinotecan (CPT-11) semanal más UFT, y evaluar la actividad antitumoral de esta combinación, como quimioterapia de segunda línea, en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado. Se trató a 31 pacientes con carcinoma colorrectal avanzado mensurable. Cohortes de 3 pacientes recibieron niveles crecientes de dosis de la combinación. Niveles 1 a 4 incluían una dosis fija de UFT (250 mg/m 2 /día) oral (p.o.) durante 21 días de un ciclo de 28 días, combinado con dosis crecientes intravenosas (i.v.) de CPT-11 (80, 100, 110 y 120 mg/m 2 ), los días 1, 8 y 15. Niveles 5 y 6 incluían una dosis fija más elevada de UFT (300 mg/m 2 ) oral combinado con dosis crecientes i.v. de CPT-11 (100 y 110 mg/m 2 ), los días 1, 8 y 15. Se administraron 147 tandas. Las DMT se alcanzaron al nivel 4 (2 casos de diarrea grado 4 y 1 de astenia grado 3), y al nivel 6 (1 diarrea grado 4, 1 diarrea grado 3 y 1 neutropenia febril grado 3). Las respuestas en 30 pacientes evaluables fueron: 3 respuestas parciales (10%), 15 enfermedad estable (50%) y enfermedad progresiva en 12 pacientes (40%). Mediana del tiempo hasta progresión fue de 4,5 meses (95% Intervalo de Confianza (IC): 3,4-6,6 meses) y mediana de supervivencia de 11 meses (95% IC: 7,9-14,1 meses). Las dosis recomendadas para ensayos fase II son: (a) CPT-11, 110 mg/m 2 i.v., días 1, 8 y 15, cada 28 días, más UFT, 250 mg/m 2 p.o., días 1 hasta 21 o (b) CPT-11, 100 mg/m 2 y UFT 300 mg/m Publicado por Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Carcinoma colorrectal avanzado; Irinotecan; Quimioterapia de segunda línea; UFT. Introducción El carcinoma colorrectal es la segunda causa principal de muerte por cáncer en el mundo occidental [1]. Aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados de carcinoma colorrectal fallecerán a causa de esta enfermedad, dependiendo el pronóstico del paciente, del estadio en el momento de presentación. Cirugía curativa es posible en pacientes que debutan con una enfermedad en estadio inicial. Sin embargo, en pacientes que desarrollan metástasis a distancia, el porcentaje de supervivencia a los 5 años es inferior al 5%. Durante más de 40 años, 5-fluorouracilo (5- FU) ha sido el tratamiento principal de pacientes con carcinoma colorrectal avanzado [2-4], pero las estrategias terapéuticas están cambiando debido a la disponibilidad de agentes activos nuevos (CPT-11, Oxaliplatin y Raltitrexed). UFT (Bristol-Myers Squibb), es una combinación oral de uracilo y tegafur (un profármaco de 5-FU) en una proporción molar de 4:1, desarrollado por Fuji y colegas [5]. En estudios preclínicos, esta combinación incrementa la concentración intratumoral de 5-FU, lo cual resulta en una actividad antitumoral aumentada. Concentraciones de 5- FU en plasma con la administración oral de UFT, son similares a dosis equimolares de 5-FU administrado en infusión continua [6]. Los estudios fase I de UFT sin leucovorin (LV) dirigidos por Pazdur [7], demostraron diferencias en el perfil de toxicidad, dependiendo del esquema seguido. Neutropenia fue la TDL con el esquema de 5 días, mientras Alonso V, Escudero P, Zorrilla M, Isla MD, Herrero A, Mayordomo JI, Martínez-Trufero J, Sáenz A, Tres A, Antón A. Phase I trial of weekly irinotecan combined with UFT as second-line treatment for advanced colorectal cancer. European Journal of Cancer 2001; 37: (usen esta cita al referirse al artículo).

2 116 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: que la diarrea lo fue con el esquema de 28 días. Las dosis recomendadas para estudios fase II de UFT sin LV fueron, 800 mg/m 2 /día durante 5 días o 360 mg/m 2 /día durante 28 días, cada 5 semanas. En la práctica clínica, la dosis utilizada más frecuentemente es mg/m 2 /día, dividida en dos o tres administraciones, durante días, seguido de un período de descanso de 7 días. Estudios fase I de UFT con LV oral, recomendaban una dosis de UFT de 300 mg/m 2 /día más LV, mg/día, durante 28 días, seguido de un período de descanso de 1 semana [8]. Estos estudios fase I servían de base para el estudio fase II como tratamiento de primera línea, de pacientes con carcinoma colorrectal avanzado, dirigido por Pazdur y colegas, que mostró un porcentaje de respuesta del 42,2% (95% IC: 28-58%) [9]. Posteriormente, Pazdur y colegas [10] y Carmichael y colegas [11], han realizado dos ensayos fase III de primera línea, que comparaban el esquema oral de UFT+LV con 5-FU+LV intravenoso, según el esquema del North Central Cancer Treatment Group (NCCTG). Estos ensayos no mostraron diferencias en el porcentaje de respuesta, mediana del tiempo hasta progresión y supervivencia global, entre ambos esquemas, pero el perfil de toxicidad fue mejor para UFT+LV. Irinotecan (CPT-11; Campto ; Rhône-Poulenc Rorer), es un nuevo agente semi-sintético, derivado soluble en agua de camptotecin que, in vivo, es convertido al metabolito activo SN-38, el cual confiere la actividad antitumoral [12]. CPT-11 es un inhibidor de la topoisomerasa I, un enzima que actúa en la formación del DNA de doble hebra [13]. Estudios fase I llevados a cabo en Europa, recomendaban una dosis única intravenosa (i.v.) de CPT-11, de 350 mg/m 2 cada 3 semanas, mientras que la dosis propuesta en los ensayos americanos y japoneses, es de mg/m 2 i.v., semanal, durante 4 de cada 6 semanas. Las TDL son diarrea retardada y neutropenia [14, 15]. En estudios fase II en los que se utilizó CPT-11 como tratamiento de segunda línea del carcinoma colorrectal, en pacientes tratados previamente con bolus de 5-FU, los porcentajes de respuesta fueron del 14-23%, con una mediana del tiempo hasta progresión de 4 meses, y una mediana de supervivencia de 9,5 meses, sugiriendo una ausencia de resistencia cruzada entre 5-FU y CPT-11 [16-20]. Se han llevado a cabo dos ensayos fase III con CPT-11 como tratamiento de segunda línea, después del fracaso de 5-FU+LV. Uno de ellos comparaba CPT-11 con el mejor tratamiento de soporte, y el otro, con infusión continua de 5-FU. Ambos estudios demostraron un beneficio para pacientes tratados con CPT-11, en supervivencia global, tiempo hasta progresión y calidad de vida [21, 22]. Recientemente, se han publicado dos ensayos fase III que comparaban 5- FU+LV+CPT-11 versus 5-FU+LV, como tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal avanzado. En ambos, el brazo de combinación ha mostrado un beneficio en porcentaje de respuesta, tiempo hasta progresión y mediana de supervivencia [23, 24]. Hasta la fecha, sólo se ha presentado un estudio de CPT- 11+UFT sin LV. Yamazaki y colegas [25], hallaron en un ensayo fase I con CPT-11 (en infusión continua durante 24 h) y UFT, en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña, una dosis máxima tolerada (DMT) de 160 mg/m 2 de CPT-11 administrado el día 8, combinado con UFT, 400 mg/12 h, oral (p.o.), días 1-7, cada 14 días. Otro estudio fase I realizado por Hill y colegas [26], examinó CPT-11 más UFT más LV, en pacientes con carcinoma colorrectal; las TDL fueron, neutropenia febril y diarrea. Las dosis recomendadas para estudios fase II eran, 250 mg/m 2 i.v. de CPT-11 durante 60 minutos, el día 1, combinado con UFT, 250 mg/m 2 /día y LV, 90 mg/día, ambos en los días 1-14, cada 21 días. Puesto que la tolerancia de CPT-11 es significativamente mejor, con respecto a neutropenia y alopecia, cuando se administra semanalmente en lugar de cada 21 días [17, 18, 20, 27-29], y que también es cierto para UFT, prefiriéndose la administración continua durante días en los períodos más cortos, decidimos llevar a cabo un ensayo fase I-II con CPT-11 semanal en combinación con UFT oral, administrado durante 21 días de una tanda de 28, en pacientes con carcinoma colorrectal avanzado, tratados previamente con quimioterapia. El principal objetivo de nuestro estudio era definir la tolerancia y seguridad de CPT-11 combinado con UFT, determinando DMT y TDL. El objetivo secundario era evaluar la actividad de esta combinación como tratamiento de segunda línea, en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Pacientes y métodos Elegibilidad Los criterios de inclusión eran: edad superior a 18 años; carcinoma colorrectal avanzado no susceptible a resección quirúrgica; enfermedad mensurable bi-dimensionalmente en un área no irradiada; una pauta previa de quimioterapia para la enfermedad avanzada (tratamiento previo con 5-FU o UFT, pero no se permitía CPT-11); los pacientes no eran refractarios a la primera línea de quimioterapia (justo pretratados); esperanza de vida de más de 12 semanas; performance status de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-2; función renal adecuada, definida como creatinina sérica <140 µmol/l; función hepática adecuada, definida como bilirrubina sérica inferior a 1,25 veces el límite superior de la normalidad, transaminasas (aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)) 3 veces o inferior al límite superior de la normalidad o 5 veces o menos por encima del límite superior, en presencia de metástasis hepáticas; función hematológica adecuada, definida como un recuento absoluto de neutrófilos de 2000x10 6 células/l o superior y plaquetas de 100x10 9 células/l o superior. Los criterios de exclusión eran: diarrea crónica; obstrucción intestinal; enfermedad severa incontrolada; metástasis cerebrales; embarazo o lactancia; trata-

3 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: miento concomitante con otros fármacos anti-neoplásicos; neoplasias secundarias. Todos los pacientes dieron el consentimiento informado completamente, antes del reclutamiento al estudio. Evaluación previa al tratamiento y seguimiento La evaluación previa al tratamiento consistía en una historia clínica detallada y un examen físico, recuento sanguíneo completo, bioquímica sanguínea incluyendo electrolitos, pruebas de función renal y hepática, electrocardiograma (ECG), radiografía de tórax y tomografía computadorizada (TC) de abdomen. Durante el período de tratamiento, la monitorización del paciente incluía una evaluación semanal de la toxicidad y recuentos sanguíneos, bioquímicas sanguíneas en cada tanda y examen físico antes de cada tanda. La respuesta se evaluó cada tres tandas y al final del tratamiento. Esquema de tratamiento Se diluían viales (conteniendo 5 ml, 100 mg) de CPT-11 en 250 ml de solución salina al 0,9%, y se infundían vía intravenosa durante 60 min, los días 1, 8 y 15 de cada tanda. Se administró oralmente UFT (en presentación de 100 mg), en dos o tres dosis diarias, antes de las comidas, los días 1-21 de cada ciclo. Las tandas se repetían cada 28 días. Todos los pacientes recibieron premedicación antiemética profiláctica (antagonistas del receptor 5HT3 y dexametasona), antes de la infusión de CPT-11. En pacientes con síndrome colinérgico siguiendo a la infusión de CPT-11, se recomendó atropina profiláctica subcutánea (s.c.) para tandas posteriores. El tratamiento se administró en pacientes ambulatorios. Se aconsejó a los pacientes que, en caso de diarrea, tomaran 4 mg de loperamida oral inmediatamente, y seguir con una dosis de 2 mg cada 2 h hasta 12 h después de la última deposición líquida a condición de que su duración no excediera las 48 h. Si la diarrea persistía durante más de 24 h, se añadía un antibiótico oral empírico (ciprofloxacina), y si persistía durante más de 48 h, se ingresaba al paciente en el hospital. En caso de diarrea, mucositis o mielosupresión grado 1 o peor de la escala de criterios comunes de toxicidad (NCI- CTC), el día programado para la administración de más quimioterapia, el tratamiento se aplazó hasta la recuperación completa. A aquellos pacientes que presentaban mucositis grado 3 o peor de la NCI-CTC, se les redujo la dosis de UFT un 20% en los ciclos posteriores. A los pacientes con toxicidad hematológica o diarrea grado 3 o peor se les redujo las dosis de CPT-11 y UFT un 20%. En caso de progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o aplazamiento de la administración del tratamiento de más de 4 semanas, el paciente abandonaba el ensayo. En pacientes que lograron una respuesta objetiva o enfermedad estable, se continuó el tratamiento hasta progresión de la enfermedad o desarrollo de toxicidades inaceptables. Escalación de dosis En los primeros cuatro niveles de dosis, se administró una dosis fija de UFT de 250 mg/m 2 /día, los días 1-21, con escalación de la dosis de CPT-11 desde 80 hasta 120 mg/m 2, días 1, 8 y 15, cada 4 semanas (Tabla 1). En los niveles 5 y 6, se combinó una dosis fija de UFT de 300 mg/m 2 /día, los días 1-21, con dosis escaladas de CPT-11. Inicialmente, 3 pacientes fueron asignados al primer nivel de dosis y, si no aparecía ninguna TDL, los 3 pacientes siguientes, eran tratados al siguiente nivel de dosis. Si cualquiera de los 3 pacientes primeros, a cualquier nivel de dosis, presentaba TDL, se asignaba a 3 pacientes más el mismo nivel de dosis. Si 2 de los 3 pacientes primeros, o 3 o más pacientes, presentaban TDL, se consideraba que se había alcanzado la DMT y el siguiente nivel de dosis más baja fue considerado como la dosis recomendada para estudios posteriores. Toxicidad y evaluación de respuesta La toxicidad fue evaluada semanalmente según la escala NCI-CTC. La TDL fue definida después de la primera tanda de tratamiento, como cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o peor (excepto para alopecia, náuseas o vómitos), o cualquier toxicidad hematológica grado 4 ó 3 Tabla 1 Niveles de dosis y TDLs Nivel de dosis CPT-11 (mg/m 2 ) UFT (mg/m 2 ) Pacientes Ciclos TDL Toxicidad de de 6 diarrea G de de 6 diarrea G4 (2 pacientes) y astenia G de 7 diarrea G de 6 diarrea G3 y G4, y neutropenia febril TDL, toxicidad dosis limitante; G, grado.

4 118 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: si estaba asociada a complicaciones (fiebre neutropénica o sangrado). La respuesta fue evaluada mediante TC cada tres tandas y al final del tratamiento. La respuesta fue definida de acuerdo con criterios de la OMS [30]. Resultados Desde octubre de 1998 hasta abril de 2000, se incluyeron en el ensayo, 31 pacientes con carcinoma colorrectal avanzado y enfermedad mensurable. En la Tabla 2 se muestran las características de los pacientes. Once mujeres y 20 hombres fueron tratados a seis niveles de dosis diferentes (Tabla 1). Mediana de edad de los pacientes era de 61 años (intervalo años) y mediana del performance status de la OMS era de 1 (intervalo 0-2). Seis pacientes (19%) habían recibido quimioterapia adyuvante basada en 5-FU y 8 (26%), radioterapia adyuvante. Todos los pacientes habían recibido una línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica; 16 enfermos, 5-FU+LV (esquema NCCTG), 6 Raltitrexed (3 mg/m 2 ), 6 UFT+LV (esquema Pazdur) y 3, 5- FU semanal (3,5 g/m 2 en infusión continua de 48 h). Diecisiete pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia de Tabla 2 Características de los pacientes Sexo (H/M) 20/11 Edad (años) Mediana (intervalo) 61 (39-75) Performance status 0 9 (29%) 1 17 (55%) 2 5 (16%) Tumor primario Colon 14 (45%) Recto 17 (55%) QT adyuvante 6 (19%) RT adyuvante 8 (26%) QT de primera línea para enfermedad avanzada 5-FU+LV (NCCTG) 16 (52%) Raltitrexed 6 (19%) UFT+LV 6 (19%) 5-FU IC (Grupo Española para el Tratamiento de Tumores Digestivos, TTD) 3 (10%) Localizaciones metastásicas Hígado 20 (65%) Pulmón 12 (39%) Otras 18 (58%) Número de localizaciones metastásicas 1 12 (39%) 2 19 (61%) CEA (ng/ml) Mediana (intervalo) 48 (0-1776) NCCTG, North Central Cancer Treatment Group; CEA, antígeno carcinoembrionario; 5-FU, 5-fluorouracilo; QT, quimioterapia; RT, radioterapia; LV, leucovorin; H/M, hombre/mujer; IC, infusión continua tercera línea (basada en todos los casos en oxaliplatin), después del fracaso del tratamiento en estudio. Todos los pacientes recibieron como mínimo una tanda completa de tratamiento y, por lo tanto, eran evaluables en cuanto a toxicidad. Treinta pacientes fueron evaluables para respuesta. En un paciente se observó en una revisión, que presentaba una enfermedad mensurable sólo unidimensionalmente. Se administró un total de 147 tandas (mediana de cuatro por paciente, intervalo 1-13). El número de ciclos administrados por nivel de dosis, se muestra en la Tabla 1. En los niveles de dosis 1 y 3, no se observó ninguna TDL. En el nivel de dosis 2, dos pacientes presentaron diarrea grado NCI-CTC 3 y 1 de ellos con mucositis grado 2. Cuando la dosis de CPT-11 fue escalada hasta 120 mg/m 2 (nivel de dosis 4) se alcanzó la DMT, con una diarrea grado NCI-CTC 4, en 2 de 6 pacientes, y 1 paciente experimentando astenia grado NCI-CTC 3. En el segundo nivel de escalación de pacientes (niveles de dosis 5 y 6), la DMT se alcanzó al nivel 6, en el cual 3 pacientes presentaron una TDL: 1 con fiebre neutropénica, otro con diarrea grado NCI 3 y un tercero con diarrea grado NCI 4. El efecto secundario más frecuente fue diarrea; el 32% de pacientes presentaron diarrea grado 3-4 durante todo el tratamiento, con 1 paciente requiriendo hospitalización por un período de 4 días; sin embargo, todos los pacientes excepto 1, pudieron seguir el tratamiento después de una reducción de dosis del 20%. Otros efectos secundarios hematológicos y no hematológicos fueron leves y no excedieron el grado 2 NCI-CTC (Tablas 3 y 4). Durante el tratamiento, no se observaron cambios significativos en las concentraciones séricas de enzimas hepáticos o bilirrubina. Todos los pacientes recibieron profilaxis anti-emética potente con un antagonista del receptor 5HT3 y dexametasona. Emesis grado 2 de la NCI-CTC, se observó en el 25% de pacientes durante la primera tanda, y en el 35% del total de tandas. En el 19% de pacientes, se observó alopecia grado NCI-CTC 2, pero no se observó ningún caso de grado 3. Entre los otros efectos secundarios, era de destacar la aparición, aunque infrecuente, de mucositis grado 3 en 1 paciente, anemia grado 3 en 1 paciente y astenia grado 3 en 2 pacientes. En los seis niveles de dosis, sólo en 17 (12%) de las 147 tandas administradas, fueron necesarios aplazamientos del tratamiento y/o reducciones de dosis. No se halló ninguna correlación entre quimioterapia adyuvante previa y/o radioterapia en pelvis, y la incidencia de diarrea o las otras toxicidades observadas en este estudio. No se observó toxicidad acumulada, y no hubo muertes por toxicidad. De los 21 pacientes sintomáticos, 10 (48%) presentaron una mejoría clínica (control del dolor, aumento de peso y mejora del performance status) con el tratamiento. Sólo 5 pacientes (21%) de 24 con antígeno carcinoembrionario (CEA) elevado, presentaron una disminución del nivel del mismo superior al 50%. Aunque el porcentaje de respuesta no era el principal objetivo de este estudio, la respuesta antitumoral fue evaluada. Tres de 30 pacientes evaluables para

5 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 3 Toxicidad hematológica grado 3-4 Nivel de dosis Pacientes en el nivel Número de ciclos Grado de toxicidad Primera tanda Anemia Neutropenia Plaquetas Todas las tandas Anemia Neutropenia Plaquetas Tabla 4 Toxicidad no hematológica grado 3-4 Nivel de dosis Pacientes en el nivel Número de ciclos Grado de toxicidad Primera tanda Náuseas/vómitos Diarrea Mucositis Astenia Todas las tandas Náuseas/vómitos Diarrea Mucositis Astenia respuesta lograron una respuesta parcial, resultando en un porcentaje de respuesta global del 10% (95% Intervalo de Confianza (IC): 1-19%). Quince pacientes lograron enfermedad estable (50%; 95% IC: 32,1-67,9%), de manera que el porcentaje de control tumoral (respuestas completas, respuestas parciales y enfermedad estable) fue del 60% (95% IC: 42,5-77,9%). Mediana del tiempo hasta progresión fue de 4,5 meses (95% IC: 3,4-6,6 meses) y mediana de supervivencia, de 11 meses (95% IC: 7,9-14,1 meses). Discusión Se halló que la DMT de la combinación en investigación de CPT-11 semanal y UFT dentro de un ciclo de 28 días era: CPT-11, 120 mg/m 2 los días 1, 8 y 15, más UFT, 250 mg/m 2 los días 1 a 21 o, alternativamente, CPT-11, 110 mg/m 2 los días 1, 8 y 15, más UFT, 300 mg/m 2 los días 1 a 21. Las TDLs, de acuerdo con la escala de toxicidad NCI-CTC, fueron, diarrea, neutropenia y astenia. De este modo, las dosis recomendadas para estudios clínicos futuros son, CPT-11, 110 mg/m 2 y UFT, 250 mg/m 2 o CPT-11, 100 mg/m 2 y UFT, 300 mg/m 2. La diarrea también fue el principal efecto secundario a niveles de dosis por debajo de la DMT; sin embargo, todos los casos excepto uno fueron manejables con loperamida oral de administración rápida. Otros efectos secundarios no hematológicos fueron leves excepto en el caso de astenia, mucositis y estreñimiento grado 3 de NCI-CTC, que tuvo lugar en un caso. La incidencia de náuseas y vómitos grado 1-2 fue del 16 y 9,6% respectivamente, a pesar del uso de antagonistas 5HT 3 profilácticos antieméticos y dexametasona. Esto se podría relacionar con una superposición de toxicidades de CPT-11 y UFT. Sin embargo, CPT-11 en monoterapia, a una dosis de 125 mg/m 2, administrado semanalmente, ha mostrado en el 16% de pacientes, una inducción de vómitos grado 3-4 [18-20]. La incidencia y severidad más bajas de emesis de nuestro estudio, podrían ser debidas a la adición de dexametasona como un antiemético profiláctico. Alopecia es menos severa con CPT-11 semanal que cuando se administra cada 3 semanas. En nuestro estudio, ninguno de los pacientes presentó alopecia

6 120 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: Tabla 5 Esquemas de CPT-11 con 5-FU/UFT Autor [Ref.] Diseño ensayo Esquema LV mg/m 2 UFT mg/m 2 5-FU mg/m 2 CPT-11 TDL mg/m 2 Saltz [31] Fase I (1ª, 2ª) Bolus semanal Neutropenia x4/6 semana Ducreux [32] Fase I (2ª) Bolus/infusión 200, día bolus 180 Diarrea bisemanal 600 CI, días 1-2 Benhammouda [33] Fase I (2ª) Cada 4 semanas, 375, días Neutropenia bolus Hill [26] Fase I (1ª) Cada 3 semanas 90, días , días Neutropenia y diarrea Este estudio Fase I (2ª) Cada 4 semanas 300, días , Diarrea y neutropenia días , días , Diarrea y astenia días Aranda [34] Fase I (1ª) Semanal, IC Diarrea y neutropenia Vanhoefer [35] Fase I (1ª) Semanal x6, IC Diarrea Douillard [23] Fase III (1ª) Bolus/infusión 200, días bolus 180 bisemanal 600 IC, días 1-2 Saltz [24] Fase III (1ª) Bolus semanal x4/6 semana Yamazaki [25] Fase I Bisemanal IC 400/12 h días Diarrea y leucopenia IC, infusión continua; 1ª, primera línea; 2ª, segunda línea; LV, leucovorin; 5-FU, 5-flurorouracilo; TDL, toxicidad dosis limitante completa, aunque el 35% padeció alopecia grado 1-2 de NCI-CTC. De forma parecida, la toxicidad hematológica fue infrecuente. Es de destacar el hallazgo de que múltiples tandas de la pauta en investigación no produjeron una neutropenia superior al grado 2 de NCI-CTC, excepto en 1 paciente al que se le administró el nivel de dosis 6, nivel que fue considerado una DMT. Al contrario del bolus de 5- FU, la TDL de este esquema que incluía UFT en combinación con CPT-11 semanal, fue diarrea más que neutropenia, subrayando los distintos mecanismos de acción de las fluoropirimidinas, cuando se administraban en forma de bolus i.v. o de administración continua prolongada. Se han investigado distintos estudios con esquemas que contenían 5-FU o UFT (con o sin LV) combinado con CPT-11, o están, en la actualidad, bajo evaluación clínica (Tabla 5). Los resultados de estos estudios sugieren que la combinación de CPT-11 con 5-FU tanto en infusión como en bolus, es tolerable, siendo la TDL diarrea o neutropenia, respectivamente [23-26, 31-35]. Aunque la respuesta del tumor no era el principal objetivo de este estudio, el porcentaje de respuesta global del 10% (95% IC: 1-19%) para estos pacientes tratados previamente, con carcinoma colorrectal avanzado, demuestra una actividad antitumoral de la pauta. Este porcentaje de respuesta, aunque bajo, está en el intervalo que puede esperarse con CPT-11 como un agente único, después del fracaso siguiendo tratamiento con 5-FU. Además, nosotros observamos un alto porcentaje de enfermedad estable (50%). Aunque el número de pacientes es pequeño, un tiempo mediano de supervivencia de 11 meses merece la atención; sin embargo, podría estar influido por la pauta de tercera línea que incluye oxaliplatin, que se administró a más del 50% de pacientes. En conclusión, este estudio demuestra que es viable un esquema semanal de CPT-11 en combinación con UFT. Las TDL fueron diarrea, neutropenia y astenia, mientras que otros efectos secundarios fueron leves. La adición de UFT a CPT-11 semanal proporciona porcentajes de respuesta similares a los registrados previamente con CPT-11 utilizado en monoterapia. Por lo tanto, se ha iniciado un gran ensayo fase II de la pauta en investigación con UFT, 300 mg/m 2 p.o., días 1-21, y CPT-11, 100 mg/m 2 i.v., días 1, 8 y 15, de un ciclo de 28 días, como quimioterapia de primera línea, en cáncer colorrectal metastásico. Referencias 1. Cunningham D, Findlay M. The chemotherapy of colon cancer can no longer be ignored. Eur J Cancer 1993, 29A, Moertel CG. Chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 1994, 330, Rustum YM, Harstrick A, Cao S, et al. Thymidilate synthase inhibitors in cancer therapy: direct and indirect inhibitors. J Clin Oncol 1997, 15, Machover D. A comprehensive review of 5-fluorouracil and lencovorin in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer 1997, 80, Fujii S, Kitano S, Ikenaka K, et al. Study of coadministration of uracil or citosine on antitumor activity of FT-207 or 5-FU derivatives. Gan To Gagaku Ryoho 1979, 16, Pazdur R, Covington WP, Brown NS, et al. Comparative steady state pharmacokinetics of oral UFT vs protracted intravenous 5-FU. Proc Am Soc Clin Oncol 1996, 15, 474 (abstr 1498). 7. Pazdur R, Lassere Y, Díaz-Cantón E, et al. Phase I trials of uraciltegafur (UFT) using 5-and 28-day administration schedules: demonstration of schedule-dependent toxicities. Anticancer Drugs 1996, 8, Pazdur R, Lassere Y, Díaz-Cantón E, et al. Phase I trial of uraciltegafur (UFT) plus oral leucovorin: 28-day schedule. Cancer Invest 1998, 16, Pazdur R, Lassere Y, Rhodes V, et al. Phase II trial of uracil and tegafur plus oral leucovorin: an effective oral regimen in the treat-

7 V. Alonso, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: ment of metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1994, 12, Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, et al. Multicenter phase III study of 5-fluorouracil (5FU) or UFT in combination with leucovorin (LV) in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999, 18, (abstr 1009). 11. Carmichael J, Popiela T, Radstone D, et al. Randomized comapartive study of Orzel (oral uracil/tegafur UFT) plus leucovorin (LV)) versus parenteral 5-fluorouracil (5FU) plus LV in patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999, 18, 264a (abstr 1015). 12. Creemers JG, Lun D, Verweiij J, et al. Topoisomerase I inhibitors: topotecan and irinotecan. Cancer Treat Rev 1994, 20, Tanizawa A, Fujimori A, Fujimori Y, et al. Comparison of topoisomerase I inhibition DNA damage and citotoxicity of camptothecin derivates presently in clinicals trials. J Natl Cancer Inst 1994, 86, Bleiberg H. CPT-I I in gastrointestinal cancer. Eur J Cancer 1999, 35, Armand JO, Ducreux M, Mahjoubi M, et al. CPT-II (Irinotecan) in the treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer 1995, 31A, Rothemberg ML, Eckert JR, Kuhn JG, et al. Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996, 14, Van Cutsem E, Cunningham D, Ten Bokkel Huinnink WW, et al. Clinical activity and benefit of irinotecan (CPT-11) in patients with colorectal cancer truly resistant to 5-fluorouracil (5-FU). Eur J Cancer 1999, 35, Pitot HC, Wender DB, O'Connel MJ, et al. A phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1997, 15, Shimada Y, Yashino M, Wakui A, et al. Phase II study of CPT-11 a new camptothecin derivative in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993, 11, Rougier P, Douillard JY, Bugat R, et al. Phase II study of CPT-11 (irinotecan) in the treatment of advanced colorectal cancer (CRC) in chemotherapy-naive patients and patients pretreated with 5-FU based chemotherapy. J Clin Oncol 1997, 15, Roogier P, Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998, 352, Cunningham D, Pyrhönen S, James R, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998, 352, Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicenter randomised trial. Lancet 2000, 355, Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000, 343, Yamazaki H, Hirano A, Funakoshi S, et al. Phase I and pharmacokinetic study of Irinotecan (CPT-11) given by 24 hours infusion plus oral uracil/tegafur (UFT) in patients with lung cancer. Eur J Cancer 1999, 35(Suppl. 4), Hill M, Mackay H, Cunningham D, et al. Phase I/II study of oral uracil/tegafur (UFT), leucovorin (LV) and irinotecan (CPT-11) in patients with advanced colorectal cancer. Ann Oncol 2000, 11(Suppl. 4), Conti JA, Kemeny EN, Saltz LB, et al. Irinotecan is an active agent in untreated patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1996, 14, Rothemberg ML, Cox JV, Russell F, et al. A multicenter phase II trial of weekly irinotecan (CPT-11) in patients with previously treated colorectal carcinoma. Cancer 1999, 85, Vanhoefer U, Harstrick A, Achterrath W, et al. Irinotecan in the treatment of colorectal cancer: clinical overview. J Clin Oncol 2001, 19, Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981, 47, Saltz LB, Kanowitz J, Kemenny NE, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of irinotecan, fluorouracil and leucovorin in patients with adavanced solid tumors. J Clin Oncol 1996, 14, Ducreux M, Ychou M, Seitz JF, et al. Irinotecan combined with bolus fluorouracil, continuous infusion fluorouracil, and high-dose leucovorin every two weeks (LV5FU2 regimen): a clinical dose-finding and pharmacokinetic study in patients with pretreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1999, 17, Benhammouda A, Bastian G, Rixe O, et al. A phase I and pharmacokinetic (PK) study of CPT-11 (C) and 5FU (F) combination. Proc Am Soc Clin Oncol 1997, 16, 202a (abstr 202). 34. Aranda E, Carrato A, Cervantes A, et al. Irinotecan (CPT-11) in combination with high dose infusional 5-FU (TTD schedule) in advanced colorectal cancer (CRC). Preliminary results of a phase I/II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2000, 19, 324a (abstr. 1280A). 35. Vanhoefer U, Harstrick A, Köhne CH, et al. Phase I study of a weekly schedule of irinotecan, high-dose leucovorin and infusional fluorouracil as first line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1999, 17,