Tema 25.-Metabolismo de los ácidos grasos. Digestión, absorción y transporte de lípidos: lipoproteínas. Lipolisis: lipasa sensible a hormonas y su

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1 Tema 25.-Metabolismo de los ácidos grasos. Digestión, absorción y transporte de lípidos: lipoproteínas. Lipolisis: lipasa sensible a hormonas y su regulación. Oxidación de ácidos grasos: activación, transporte, beta-oxidación, oxidación de ácidos grasos insaturados, oxidación de ácidos grasos de cadena impar. Regulación. Tema 25 (2º parte) Metabolismo de los cuerpos cetónicos. Biosíntesis de ácidos grasos: transporte de acetil-coa, reacciones de la biosíntesis, elongación e insaturación. Enzimas reguladoras. Síntesis de triglicéridos.

2 Tg naturales: tienen mezclas de FA:

3 TG: glicerol y acidos grasos: tres enlaces ester Acidos grasos saturados (solidos a temp ambiente) Insaturados: liquidos a t ambiente: menos ordenados y empaquetados:

4 Nomenclatura FA: numero de C, posicion enlaces dobles Acido palmitico 16C

5 Nomenclatura FA Acido oleico = acido estearico (18C )con un doble enlace entre C9 y C10 No tienen dobles enlaces conjugados y los enlaces con cis. Nomenclatura omega (a partir del metilo): Los PUFA omega-3 no son producidos por el hombre.

6 Uso de triglicéridos Tg: 30%-40% de dieta humana Más del 50% de la energía en hígado, corazón y tej muscular en reposo. Mas del 90% en aves migatorias y animales hibernando. Poco peso relativo. Al estar muy reducidos, producen el doble de energia/peso que carbohidratos. Energia de oxidación de Tg: los Ac gr propocionan 95% y glicerol 5% Fuentes de ácidos grasos: Dieta (intestinales). De reserva (t adiposo). Sintetizados de novo para exportación a otros tejidos (Higado) Transporte Tg: problema solubilidad: micelas con ácidos biliares en Intestino y unión a lipoproteínas en la sangre

7 Digestión intestinal de lípidos Vesicula biliar Solubilización Sales biliares micelas mixtas Lipasas intestinales tienen acceso a Tg en micelas Resíntesis epitelio int

8 Transporte de lípidos en sangre o linfa: apolipoproteínas Apolipoproteína + lípidos = lipoproteínas. En orden creciente de tamaño: ( HDL (alta densidad), LDL (baja densidad), VLDL (muy baja densidad) y quilomicrones) Lipoproteinas contienen nucleo de triglicéridos y esteres de colesterol, y la periferia de fosfolípidos y colesterol libre Las proteinas (apolipoproteínas) están hacia fuera y son variables.

9 Tipos de lipoproteinas: densidad y composicion lipídica

10 Quilomicrones: las lipoproteinas mayores y mas ricas en TG TG dentro ApoB-48, ApoE, ApoC-II y ApoC-III son las apolipoproteinas de los quilomicrones Están hacia fuera y señalizan a receptores superficie celular Producidas por epitelio intestinal Cabezas polares de fosfolípìdos hacia fuera C-II activa a Tg lipasa de los vasos de tej adiposo, corazón, músculo

11 Destino de los lípidos de digestión intestinal que llegan al hígado: Remanentes de Quilomicrones: endocitosis hepática mediada por receptor que reconoce ApoE Tg FA oxidación a CO2 formación de KB mantenerse como TG. Se unen a los producidos por el hígado y van al plasma como VLDL; VLDL también tiene ApoCII que activa la lipoprotein lipasa de los vasos: los Ac grasos son liberados y llegan al tej adiposo que los almacena.

12 Adrenalina, glucagon Utilización de Tg almacenados en tejido adiposo Perilipina: impide acceso a gotas de lípido PKA fosforila a perilipina y a HSL que accede a la gota lipídica Adipocitos maduros:gotas de Tg y esteres de colesterol HSL hidroliza Tg Ac Grasos viajan en albumina Ac.gr entran en miocito por transportador

13 Oxidación de Ac gr.(1) Mitocondrial De menos de 12 C entran libremente en mit De más de 14C deben ser activados en citosol a acil-coa, y transferidos a carnitina para su entrada a mitocondria: Activación: usa 2 ATPs Acil-CoA sintetasa (1º reacción) R-COO - + ATP R-COO-AMP + PPi (acil-adenilato unido a la enzima) Acil-CoA sintetasa (2º reacción) R-COO-AMP + SH-CoA AMP + R-CO-S-CoA (acil-coa) Pirofosfatasa PPi 2Pi

14 Oxidación de Ac gr.(2) Acil-CoA es impermeable a la mitocondria: Transferencia a carnitina y transporte a la mitocondria: Carnitina acyltransferasa I y II y transportador de carnitina-acilcarnitina. Es la etapa limitante de la oxidacion Ac gr. Carnitina acyltransferasa I + Acil-S-CoA + HS-CoA O-OC-R Acil-carnitina

15 Oxidación Ac gr (3): 1.Beta-oxidación (a partir del COOH): acetil- CoA De palmitoil- CoA (16C) salen 8 acetil-coa 2. Oxidación Acetil- CoA en ciclo de Krebs

16 Oxidación Ac gr (4): EnoilCoA hidratasa Betahidroxiacil CoA DH Tiolasa 4 etapas de beta oxidación: Acil-CoA deshidrogenasa (ya vista, acoplada a cadena respiratoria, a nivel de Complejo II) Específica de acil Coa: muy largos (12-18C) VLCAD, medios (4-14C) MCAD, cortos La beta (4-8C), SCAD SH ataque nucleofilico sobre oxidación el CO en 3 tiene 4 pasos:

17 Entrada de otros sustratos a la cadena respiratoria a nivel de CoQ Cytc CIII CIV O 2 H 2 O ETF: Electron transferring flavoprotein Lehninger 4th ed Ch19

18 Balance energético de la oxidación del palmitato (16C): Palmitoil CoA + 7 SH-CoA 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH 2e que van desde FADH2 al O 2, generan 1,5 ATP (razón P/O) 2e que van desde NADH al O 2 generan 2,5 ATP Palmitoil-CoA + 7 SH-CoA + 28ADP + 28 Pi 8 Acetil-CoA + 10,5ATP +17.5ATP = 8 Acetil-CoA +28ATP Acetil CoA en el ciclo de Krebs da: 2CO ATP 8 Acetil-CoA + 80 ADP + 80Pi 16CO2 + 80ATP Palmitoil-CoA +108ADP + 108Pi 16CO ATP Como en la cadena respiratoria se produce agua el balance final es Palmitoil-CoA +108ADP + 108Pi +23O 2 16CO ATP + 23H 2 O Agua en animales invernantes

19 Problema 25-1 Sabiendo que el ácido esteárico es 18C:0, compara la cantidad de ATP producido por mol de estearil CoA con la producida por 3 moles de glucosa. Considera ahora la cantidad de ATP producida si se parte de ácido esteárico en lugar de estearil-coa

20 Oxidación acidos grasos insaturados Monoinsaturados Problema: dobles enlaces configuración cis, mientras que en beta oxidación aparecen en trans Oleato: 18C Doble enlace entre C9-C10 (Δ 9 ). Activación y transporte mitocondrial es igual pero requiere una enzima más: isomerasa: doble enlace cambia de localizacion y configuración Rendimiento: 9Acetil-CoA +7FADH2 + 8NADH

21 Acidos grasos poli-insaturados Se requiere la isomerasa y también una reductasa Linoleato: (18C y 2 enlaces dobles cis entre C9-C10 y C12-C13 (Δ 9 Δ 12 ) Rendimiento menor porque se usa NADPH 9 Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH

22 Acidos grasos de cadena impar forman propionilcoa en la ultima reacción de betaoxidación El metabolismo del propionil CoA para formar succinil CoA (mediante carboxilación mediada por biotina (recordar piruvato carboxilasa) requiere vitamina B12 Succinil-CoA entra en el ciclo de Krebs

23 Regulación degradación Ac Grasos Es a nivel de su entrada en mitocondria: si entran tiene lugar la beta-oxidción; si no entran, forman esteres (Tg, fosfolipidos) en citosol. La entrada de acil-coa se reactiva por ayuno (glucagon-pk) y ejercicio (AMP-K): Mecanismo: malonil-coa (precursor lipogénico) inhibe CAT1 Ejercicio AMP-K ACC = acetil CoA carboxilasa