EFECTOS DEL CONSUMO DE PROTEÍNA SOBRE LAS FUNCIONES RENALES

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1 EFECTOS DEL CONSUMO DE PROTEÍNA SOBRE LAS FUNCIONES RENALES Delmar R. Finco, DVM, PhD Departamento de Fisiología y Farmacología Facultad de Veterinaria de la Universidad de Georgia Athens, Georgia Proceedings, 1998 Purina Nutrition Forum Suplemento de Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian Vol. 21, No. 11(K), Nov. 1999, págs Originalmente publicado en Veterinary Forum 16(10):34 44, Los efectos de las proteínas sobre las funciones renales han sido extensamente estudiados en varias especies mamíferas. Observaciones tempranas (1928) identificaron efectos nocivos del consumo de proteínas en los riñones de una especie de ratas predispuestas a tener afectaciones renales. Otras investigaciones (1932) estaban centradas en graves cambios hemodinámicos renales en perros normales, asociadas con el consumo de dietas con variación de contenidos proteicos. Desde estos estudios y hasta los recientes, se han obtenido avanzados resultados para nuestro conocimiento acerca de los efectos de la proteína en los riñones, pero en algunos casos aun son controvertidos o desconocidos. El fracaso a la hora de controlar otras variables distintas a las proteínas, ha sido una advertencia para considerar la interpretación de los resultados de muchos de los estudios de consumo. En particular, los efectos atribuidos a la proteína no siempre han sido diferenciados de aquellos de las calorías, los lípidos o los constituyentes inorgánicos de la alimentación. EFECTOS DE LA PROTEINA: RIÑON NORMAL Efectos graves tras una comida. Smith cita a Moustgaard y a otros, que demostraron que una única comida con alto índice proteico (30 60gr caseína/kg peso del animal) dada a un perro, tuvo como consecuencia el incremento del índice de filtración glomerular (IFG), que alcanzó su máximo entre las 3 y las 6 horas posteriores a la ingestión y volvió a la normalidad después de 24 horas. Cuando la proteína fue administrada en intervalos de entre 10 y 12 horas, la tasa IFG no volvía a su estado basal pero se

2 estabilizaba pasados 3 días del consumo. Cuando se reanudaba la ingestión de alimentos con bajo índice proteico, el IFG volvía a su estado inicial después de 4 o 5 días. El incremento del IFG, relacionado con la alimentación con carne, es paralelo al incremento del flujo plasmático renal (FPR). Estos estudios primarios con perros han sido realizados en otros muchos mamíferos con resultados cualitativos similares. No obstante, la magnitud de sus respuestas varía dependiendo de las especies. EFECTOS CRÓNICOS DE DIETAS CON ALTOS ÍNDICES PROTEICOS. El informe sobre el aumento del tamaño del riñón en ratas, con una dieta basada en altos índices proteicos, fue presentado en El mismo efecto fue observado en otras muchas especies, incluidos los perros. El número de nefronas se establece justo antes de nacer, por lo que el incremento de su tamaño tiene que ver en los cambios en las nefronas ya existentes. La hipertrofia funciona como un mecanismo sin miramientos del envejecimiento, aunque la hiperplasia también aparece en ratas inmaduras. Si bien todos los segmentos de la nefrona incrementan su tamaño como consecuencia de la hipertrofia inducida por la proteína, estudios en ratas indican que un grado esencial de la hipertrofia ocurre en la rama ascendente del Asa de Henle. Una reciente atención sobre la progresión de la disfunción renal se ha focalizado en la hipertrofia glomerular, a pesar de que exista una hipertrofia generalizada en todos los segmentos de la nefrona. MECANISMOS DE LOS EFECTOS DE LA PROTEINA: RIÑONES NORMALES Aunque tanto los efectos hemodinámicos graves como los efectos crónicos hipertróficos del consumo de proteínas están bien documentados, los mecanismos implicados en ambos y su interrelación potencial están solo parcialmente definidos. Los cambios hemodinámicos agudos pueden ser inducidos a través de inyecciones directas de aminoácidos en la arteria renal, y tales experimentos han llevado a la teoría del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular intrarenal como base del incremento del IFG y del FPR. También se consigue este efecto cuando los aminoácidos son ingeridos vía oral. Estos efectos positivos de los aminoácidos indican que el proceso de digestión de la proteína no es esencial para los efectos hemodinámicos renales. No todos los aminoácidos son igualmente potentes, pero la variación entre los aminoácidos esenciales y los no esenciales tienen efectos en los perros. Otros estudios demuestran el papel polisistémico mediador de los cambios renales, y el caso del glucagón como un agente significativo en esta mediación. Algunos estudios apoyan la patogénesis polisitémica, pero sugieren que el glucagón no es el único factor involucrado.

3 Estudios más recientes demuestran la presencia de factores de crecimiento relacionados con los procesos de hipertrofia. Sin embargo, los mecanismos desencadenantes y el hecho en sí aun requieren de una definición sustancial. La hipertrofia ha sido principalmente investigada con otros estímulos a parte de la proteína (como la reducción en la masa renal), y aun no está claro si todos estos estímulos conducen a la hipertrofia de la misma manera. Una teoría antigua, pero aun popular, sobre la generación de esta hipertrofia es la teoría del trabajo. Con un incremento del FPR después de comer, la carga filtrada de la disolución incrementa y para mantener la homeóstasis debe haber un aumento de la absorción tubular de muchos componentes. Los procesos de transporte activo constituyen el trabajo tubular, estimulando la hipertrofia. La teoría del trabajo podría vincular los efectos renales del consumo de proteína con los efectos crónicos, pero nunca se ha probado una relación directa entre ambos. Otra teoría del mecanismo de la hipertrofia afirma que la masa renal total está gobernada por la percepción de la totalidad de la masa corporal a través de un sistema de retroalimentación específico que es independiente del trabajo renal. Esta teoría la apoyan estudios como el que utiliza el desvió de la orina de un riñón a la vena cava inferior. No existió hipertrofia renal a pesar de que hubo un incremento del 50% de trabajo excretorio renal por parte del riñón anatómicamente intacto. LA TEORÍA SOBRE LA AUTOPERPETUACIÓN DE LA PROGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA RENAL. Se han usado técnicas de micropunción para investigar hemodinámicas renales en una cepa de ratas congénitas (ratas Munich Wistar) cuya superficie glomerular es apta para realizar punciones. En una serie de estudios se encontró que una reducción 5/6 de la masa renal llevaba a incrementar la presión intraglomerular capilar de nefronas residuales. Después de la reducción de la masa renal se observó glomeruloesclerosis y acumulación en la matriz mesangial. Se postuló entonces una relación de causa efecto entre la hipertensión glomerular y el deterioro morfológico del riñón, y así nació la teoría de la autoperpetuación de la insuficiencia renal. Según esta teoría, una vez que la masa renal funcional se reduce a un nivel crítico, la hipertensión glomerular capilar que desarrolla causa daños renales progresivos, aun cuando la disfunción original que causó esa reducción de la masa renal no esté ya presente. La reducción de la masa renal por medio de la extirpación quirúrgica de tejido renal, comúnmente se denomina modelo de riñones residuales de la insuficiencia renal. La progresión de lesiones renales y el declive de la disfunción renal en ratas con riñones residuales condujeron a la pregunta de si ocurren los mismos cambios en otras especies.

4 Estudios sobre la micropunción en riñones residuales, tanto en gatos como en perros, han demostrado que el FPR de una nefrona, la presión glomerular capilar y el tamaño glomerular aumentaba. La reducción quirúrgica de la masa renal tiene como resultado lesiones histológicas en el riñón residual tanto en perros como en gatos. En ambas especies el FPR incrementa después de la extirpación renal y se asocia a la hipertrofia compensatoria, y en perros estudiados durante dos años o más, es común la reducción 15/16 de la masa renal, un declive del FPR y el desarrollo de uremia terminal. El declive del FPR no se ha notado en gatos con riñones residuales, pero los estudios con estos gatos han estado limitados a un año de duración. EL PAPEL DE LA PROTEÍNA EN LA PROGRESIÓN DE LESIONES RENALES Antes de la teoría de la autoperpetuación del la insuficiencia renal, se abogó por la restricción de la ingestión de proteína para beneficios extrarenales. Observaciones clínicas revelaron que la restricción de la proteína apaciguaba algunos de los signos clínicos de la uremia, presumiblemente porque las toxinas generadas durante el catabolismo de la proteína eran producidas en cantidades menores si había menos proteína disponible para tal catabolismo. Este fundamento para la restricción de la proteína obvia la necesidad de la restricción de proteínas hasta que aparecen signos de uremia. Por otro lado, si la ingestión de proteína influye en la tasa con la cual aparecen disfunciones renales, entonces sería racional imponer la restricción de proteínas antes de que comience el progreso de los signos de uremia. Ciertos estudios han demostrado que en riñones residuales de ratas, la restricción de proteínas en su dieta era beneficiosa, reduciendo así hipertensión intraglomerular y disminuyendo la gravedad de las lesiones renales. Este beneficio, que se corroboró en observaciones sobre los efectos de la proteína en ratas unos 40 años antes, abogó por la restricción de la proteína como una maniobra profiláctica para los riñones en especies distintas de las ratas. Además de la hipertensión glomerular, hay otros factores asociados a la reducción de la masa renal que también han sido incriminados en el progreso de la insuficiencia renal. Estos incluyen la hipertrofia renal, que también es influida por la ingestión de proteínas. Aunque los datos son convincentes para el efecto de la proteína en los daños progresivos de los riñones en ratas, los datos obtenidos de otras especies no lo son. Hay dos puntos a considerar: La hipertensión/hipertrofia es dañina para todas las especies o son las ratas especialmente vulnerables? La moderación del consumo de proteínas es efectiva para la reducción de la hipertensión/hipertrofia glomerular en otras especies aparte de las ratas?

5 Estudios sobre perros con riñones residuales documentan que el FPR y la hipertrofia renal son influidas por la ingestión de proteína. No obstante, estos estudios no distinguen entre el cambio en el FPR debido al incremento de la presión glomerular capilar o el incremento de la superficie de filtración (hipertrofia glomerular). Un solo estudio sobre la micropunción en perros con riñones residuales informa sobre la examinación de los efectos de la ingestión de proteína. En este estudio se comparan los efectos de dietas con un 16% y un 32% de proteína. Los resultados indicaron que el FPR de una nefrona era mayor en perros con una dieta basada en un 32% de proteína, sin embargo la presión glomerular capilar no era superior en este grupo. Por otro lado, el volumen glomerular era mayor en perros con la dieta basada en el 32% de proteína que en los perros que recibían el 16%. El aumento del volumen glomerular proveía una mayor superficie para la filtración, explicando un aumento de FPR de una nefrona con la dieta del 32%. PERROS CON INSUFICIENCIA RENAL: EXPERIMENTOS CON LA ALIMENTACIÓN Muchos estudios han hecho referencia a la cuestión de los efectos de la ingestión de proteína en la función y morfología renal en perros de masa renal reducida. La mayoría de estos estudios han tratado a los riñones como cajas negras y determinado la amplitud de los cambios morfológicos y funcionales en vez de investigar los supuestos mecanismos de su incidencia. Estas estudios de la caja negra han sido muy útiles porque actuales teorías acerca de la patogénesis de la progresión de la insuficiencia renal no están restringidas a la hipertensión e hipertrofia glomerular. También pueden existir mecanismos que aun no han sido postulados. Si hay mecanismos distintos a la hipertensión e hipertrofia glomerular que juegan un papel, presumiblemente serian descubiertos por estos estudios de la caja negra. Algunos estudios han comparado las dietas de perros con afecciones renales naturales. En todos los casos las dietas varían en otros componentes aparte de proteínas. Desde que los perros son tratados clínicamente, algunas veces han tenido tratamientos no basados en la dieta, que podrían haber afectado en la aparición de disfunciones. La etiología desconocida de la afectación natural también proveyó de potencial para la variación considerable entre perros en el índice de progresión de disfunción desde mecanismos no relacionados con la comida. Estos estudios han proporcionado alguna información a los veterinarios acerca de respuestas clínicas a varias comidas comerciales disponibles, pero no han sido capaces de definir el papel de la ingestión de proteínas en los daños renales progresivos. Muchos estudios han examinado los efectos de la dieta en perros con riñones residuales. Este modelo tiene la ventaja de ver la morfología renal

6 normal del riñón residual como principio de la manipulación dietética. Los cambios consecuentes en la morfología renal pueden entonces ser atribuidos a la reducción de la masa renal como modificada por la dieta u otras variables en estudio. Algunos de estos estudios han sido llevados a cabo usando comidas comerciales que variaban en cantidades de algunos componentes incluyendo la proteína. Cuando las diferencias de los efectos de las dietas eran halladas en estos estudios, los efectos no podían ser específicamente atribuidos a la proteína. Otros estudios han usado dietas concebidas de tal manera que la proteína fuera la única variable (exceptuando los carbohidratos para mantener dietas isocalóricas). La Tabla 1 ofrece un resumen de los experimentos realizados para determinar los efectos de las dietas en perros con masa renal reducida. Cuando el foco de atención está en aquellos experimentos en los que la proteína ha sido aislada como única variable, los datos son abrumadoramente indicadores de un fallo por demostrar un efecto de la proteína sobre el deterioro funcional o morfológico de los riñones de perros con riñones residuales. Es posible, no obstante, que algunas formas naturales de disfunción renal en perros puedan ser dadas por la restricción de proteínas en su dieta. Los perros con riñones residuales tienen una leve aunque no marcada hipertensión sistémica. Los datos sobre la presión arterial sistémica en perros con disfunción renal natural son controvertidos de alguna manera, en parte debido a la inconsistencia de los resultados obtenidos a través de métodos indirectos de medición de la presión arterial. Un estudio comprehensivo sobre la presión arterial con perros con afectación renal natural sugiere que la hipertensión normalmente es leve. Son pocos casos de disfunciones glomerulares tempranas con una marcada proteinuria en perros con disfunciones renales naturales. Perros samoyados con proteinuria severa, debida a un defecto hereditario en la formación de la membrana de la base glomerular, fueron alimentados con dos dietas comerciales que diferían en la cantidad de varios componentes, incluyendo la proteína. La dieta restringida en nutrientes retardó el comienzo del deterioro glomerular y de azoemia (nitrógeno en sangre). Son necesarios estudios posteriores para establecer si las minorías de perros con disfunción renal, debidas a afecciones como la de los perros samoyados, derivan en algún beneficio por la restricción de proteína. La pérdida progresiva de masa renal por la variedad de mecanismos, algunas veces conlleva a la uremia con respuestas patofisiológicas comunes usadas para luchar por la homeostasis. Las características morfológicas de los riñones pueden variar inicialmente dependiendo de la etiología, pero también evolucionar hacia una característica común referida como riñones en estado terminal. Estudios acerca de tejidos renales de los humanos con afecciones renales naturales han revelado que las lesiones progresivas en los intersticios tubulares son mas predictivas de la progresión de disfunciones renales que la progresión de las lesiones glomerulares.

7 Una teoría sobre la hipoxia (falta de oxígeno) postula que incluso cuando el inicio de la afectación es glomerular, la transfusión de sangre a través de arteriolas eferentes a los intersticios tubulares se torna comprometida, llevando a daños en dichos intersticios. La forma más común de afectación renal en perros, es aquella en la que predominan los daños en los intersticios tubulares. La similitud entre los cambios morfológicos en los riñones residuales y aquellos de perros con prevalencia de afecciones renales naturales es notable, tanto que es dudoso que ambas formas puedan ser diferenciadas unas de otras por un veterinario patólogo. Hasta que los datos no desmientan el modelo del riñón residual como representativo para la forma común de afectación renal crónica natural en perros, los resultados obtenidos usando este modelo proveen la mejor base para hacer conclusiones acerca de los efectos de la proteína en la progresión de la afectación renal canina. Hay una mayor incidencia de afectación renal crónica en perros más viejos que en perros jóvenes, y la restricción de la ingestión de proteína en estos perros ha sido designada como una maniobra profiláctica renal. En un estudio destinado para testar esta hipótesis, perros experimentales entre 7 y 8 años fueron divididos en dos grupos. En ambos grupos había perros con un solo riñón para incrementar la vulnerabilidad del riñón restante a cualquier efecto de la proteína. Un grupo era alimentado con una base dietética baja en proteínas y al otro se le alimentó con una base con alto contenido proteico durante 4 años. Los resultados de este estudio indicaron que no había efectos adversos de la dieta con alto porcentaje proteico (Tabla 1), y la mortalidad era de hecho más alta en el grupo con bajo nivel proteico. Un estudio similar fue conducido en otro laboratorio, y, al igual, no fueron detectados efectos en dietas con alto contenido proteico. En estudios posteriores, no obstante, no hubo un incremento en la mortalidad de los perros que recibían la dieta con bajo contenido proteico. GATOS CON AFECCION RENAL: PROCESOS ALIMENTICIOS Existen dos estudios acerca de los efectos de la ingestión de proteína en los riñones de gatos con masa renal reducida, pero los resultados de estos estudios son claramente diferentes. En el primer caso, se formularon dos tipos de dietas que diferían en el contenido proteico (20% y 38%), eran altas en contenido graso (36% en peso seco), pero eran casi idénticas en otros componentes no carbohidraticos. Los gatos con riñones residuales fueron separados en dos grupos y casa uno recibió un tipo de dieta durante 12 meses. La dieta basada en bajo contenido proteico era menos agradable y de este modo el grupo con esta dieta había reducido la ingestión de calorías y de otros nutrientes además de la proteína. Al concluir el estudio el grupo alimentado con restricción de proteínas y calorías tenia menor nivel de lesiones glomerulares que el otro grupo. Otras diferencias entre los grupos fueron asociadas con un fugaz desarrollo de hipocalcemia (bajo

8 nivel de calcio en sangre) y un gran aumento de peso en el grupo con la dieta con alto nivel proteico y calórico. Ambas dietas usaban hígado de cerdo y caseína como fuente de proteínas. Estudios en ratas han demostrado que la restricción de calorías podría ser tan efectiva como la restricción de proteínas en la disminución de la progresión de la afectación renal. En el segundo estudio en gatos, se formularon cuatro tipos de dieta para representar las combinaciones de: bajo porcentaje en proteína/baja caloría, baja proteína/alta caloría, alta proteína/baja caloría y alta proteína/alta caloría. Predominaron las fuentes de soja y proteína caseína en las dietas. Los gatos fueron alimentados para duplicar la ingestión de calorías de los gatos del anterior estudio, pero se aumento la cantidad de proteína para evitar malnutrición proteica en los grupos de bajo nivel proteico. Al concluir el primer año de proceso, no hubo efectos tanto por parte de la proteína como de las calorías en la seriedad de las lesione glomerulares y éstas fueron leves en todos los grupos. Las dietas con calorías completas fueron asociadas a niveles más altos de lesiones en los intersticios tubulares, pero estas lesiones también fueron leves. La razón del efecto de la dieta en las lesiones glomerulares del primer estudio no es obvia. La especulación incluye efectos adversos de una hipocalcemia transitoria, recursos proteicos, diferencias metabólicas asociadas con el gran aumento de peso, otras diferencias de nutrientes entre las dietas o una interacción de estos factores. Los resultados conflictivos de ambos estudios en gatos precisan futuros estudios para su resolución. Los resultados negativos del segundo estudio indican que la restricción en gatos con afectación renal necesita ser probada como una maniobre efectiva para ralentizar la progresión de la afectación renal. TABLA 1 Resumen de experimentos en perros con masa renal reducida que examinan los efectos renales de una dieta MODELO COMPARACION DE DIETAS DURACION CONCLUSIONES, REF. ¾ NX Tres dietas comerciales con componentes varios: niveles de proteína de 44%, 14% y 7% de energía metabolizable (ME). Hasta 48 meses No hay evidencia de efectos adversos de las dietas sobre la el funcionamiento renal. Tendencia histológica hacia lesiones mas severas en las dietas con mayor nivel en proteína. 33,34 11/12 NX Tres dietas comerciales variando en muchos componentes con niveles de proteína de 44%, 14% y 7% de energía metabolizable (ME). 11/12 NX Tres dietas comerciales variando en varios componentes; dos niveles de proteína; 41% y 15% 16% ME 44 semanas No hay diferencias entre grupos en el deterioro de la funcion renal; no hay cambio morfológico en riñones 8 semanas Desarrollo de lesiones renales; lesiones severas relacionadas con detrimentos del FRP

9 15/16 NX Dos dietas experimentales designadas para variar solo en niveles proteicos; 31% y 16% ME 11/12 NX Tres dietas comerciales variando en muchos componentes con niveles de proteína de 44%, 14% y 7% de energía metabolizable (ME). ½ NX Perros viejos ½ NX Perros viejos Dos dietas experimentales designadas para variar solo en niveles proteicos; 31% y 16% Tres dietas experimentales: 30%, 34%, 20% ME, contenido graso del 30% NX= nephrectomy ( un solo riñón) 24 meses No hay diferencia entre los grupos en cuanto al deterioro de las funciones renales o en la gravedad de lesiones renales. 100 semanas No hay diferencias entre grupos en el deterioro de la funcion renal o en la gravedad de las lesiones renales. 48 meses Inexistencia de deterioro funcional con el tiempo en ambas dietas; no existe diferencia en la gravedad de las lesiones renales entre dietas. 48 meses Inexistencia de deterioro funcional con el tiempo en ambas dietas; no existe diferencia en la gravedad de las lesiones renales entre dietas